Автор:
Елена Николаевна Бобрикова,
врач аллерголог-иммунолог, заведующая КДО МГНПЦ аллергологии и иммунологии, Москва
Перекрестные аллергические реакции
Сегодня рассмотрим интересные моменты, касающиеся развития перекрестных аллергических реакций между аллергенами пыльцы и пищевыми продуктами растительного происхождения.
Синдром оральной аллергии
СОА – это совокупность клинических проявлений IgE-опосредованных аллергических реакций на слизистой оболочке рта и глотки у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией при употреблении в пищу различных фруктов, овощей, орехов и специй. СОА обусловлен перекрестной реактивностью между пыльцевыми и пищевыми растительными аллергенами, которая возникает из-за наличия в тех и других гомологичных белков. По данным разных авторов, от 40 до 70% всех больных поллинозом страдают от проявлений СОА.
Занимательная география
Причинные продукты СОА весьма различаются в зависимости от географического положения региона.
В Московском регионе, как и в Северной Европе, наиболее часто встречается сенсибилизация к пыльце березы, и СОА чаще всего возникает при употреблении в пищу яблок, груш, персиков, абрикосов, вишни и орехов. Встречаются перекрестные реакции между латексом и бананом, авокадо, персиком, киви, абрикосом, грейпфрутом, маракуйей, ананасом.
В южных районах России на первое место по сенсибилизирующей значимости выходит пыльца злаков и сорных трав, таким образом, «нон грата» для пациентов здесь арбуз, дыня, кабачок, огурец, бананы, красный перец, морковь, сельдерей, петрушка и, что еще трагичнее, вермуты и абсент – настоящая беда для их ценителей…
Оральный синдром значительно ухудшает качество жизни больных поллинозом. Если весенне-летние симптомы при адекватной терапии можно пережить, то круглогодично возникающие реакции на растительную пищу весьма докучают нашим пациентам.
Ведущие симптомы СОА
• Зуд, покалывание, жжение слизистых оболочек губ, рта и горла.
• Зуд глаз и носа, насморк и чихание.
• Отек губ, языка, мягкого неба и глотки, иногда сопровождаемый зудом в ушах и ощущением комка, сдавления в горле.
• Эритематозные элементы в периоральной области, на шее.
Симптомы возникают в момент употребления аллергенного продукта (свежих фруктов или овощей) или спустя 5–15 минут и обычно постепенно самостоятельно проходят в течение нескольких минут.
Крайне редко (но надо иметь это в виду) орофарингеальные симптомы прогрессируют до системных проявлений в виде отека горла, распространенной крапивницы, кашля, бронхообструктивного синдрома, анафилаксии.
Как вызвать пациента с вероятным СОА на «откровенный разговор»?
Часто эти симптомы имеют легкие проявления и могут купироваться самостоятельно. Иногда пациент может вообще не испытывать никаких симптомов, если фрукты или овощи пройдут кулинарную обработку, например, попадут в варенье или компот. Наша практика показывает, что почти у всех пациентов, страдающих СОА, в анамнезе есть аллергический ринит или конъюнктивит, поэтому они связывают орофарингеальные симптомы с пыльцевой аллергией или аллергическим ринитом и могут не заострять на этом внимание и забыть сообщить о них врачу.
Диагноз почти полностью основан на анамнезе болезни. При сборе анамнеза выявляют симптомы поллиноза и сезонность обострений, а также выясняют, не испытывает ли пациент вышеперечисленные симптомы при употреблении потенциально виновных в развитии клиники СОА пищевых продуктов, и если да, то когда (верный ответ – всегда). Правильно собранный аллергологический анамнез помогает в постановке диагноза. Также не забудьте выяснить, не было ли у пациента генерализованных проявлений пищевой аллергии: гастроинтестинальных, кожных, респираторных и анафилактических аллергических реакций на растительную пищу.
Что происходит в организме?
Разберем механизм возникновения СОА на примере родной березы [1]. Наиболее часто СОА сочетается с сенсибилизацией к ее пыльце. Это объясняется тем, что в группу пыльцевых аллергенов березы входит два так называемых паналлергена – Bet v1 и Bet v2.
Аллерген Bet = береза, Pru = персик
Аллерген-специфические IgE к мажорному аллергенному белку Bet v1 выявляются более чем у 95% пациентов, чувствительных к пыльце березы. Главный аллерген пыльцы березы Bet v1 принадлежит к белковому семейству PR-10, представители которого могут быть найдены во многих растительных продуктах, но в наибольшем количестве определяются в плодовых «косточковых» культурах. Названия аллергенов образованы от латинских наименований; Bet – это Betula verrucosa, береза повислая, или бородавчатая. А Pru – это персик, Prunus persica. Ну и так далее, вспоминаем латынь.
Гомологичные Bet v1 аллергены содержатся в пыльце растений порядка Букоцветные (Fagales), к которым относятся семейства Березовых, Буковых, Ореховых, например, Cor a1 – аллерген пыльцы орешника, Aln g1 – ольхи, Car b1 – граба, Cas s1 – каштана, Que a1 – белого дуба, в плодах растений семейства Розовых (Rosaceae) – это аллергены яблока (Mal d1), черешни (Pru av1), абрикоса (Pru ar1), груши (Pyr c1), персика (Pru p1), семейства Зонтичных (Apiaceae) – аллергены сельдерея (Api g1.01), моркови (Dau c1), семейства Бобовых (Fabaceae) – аллергены сои (Gly m4), арахиса (Ara h8), зеленых бобов (Vig r1), также гомологичные аллергены выявлены в клубнике (Fra a1), картофеле (Sol t1), киви (Act d8).
Другой паналлерген пыльцы березы Bet v2 (профилин) – структурный белок с высокой степенью гомологии к аллергенам пыльцы полыни (Art v4), пыльцы пальчатника или бермудской травы (Cyn d12), пыльцы оливы (Ole e2), тимофеевки (Phi p12), подсолнечника (Hel a2), натурального латекса (Hev b8), а также яблока (Mal d4), персика (Pru p4), груши (Pyr c4), черешни (Pru av4), банана (Mus xp1), мускусной дыни (Cuc m2), сладкого апельсина (Cit s2), личи (Lit c1), ананаса (Ana c1), сои (Gly m3), сельдерея (Api g4), томата (Lyc e1), моркови (Dau c4), сладкого перца (Cap a2), лесного ореха (Cor a2).
У березы также есть и минорные аллергены Bet v5 и Bet v6, которые могут участвовать в перекрестных реакциях, но в меньшей степени.
Возможности современной диагностики позволяют не только определять тип сенсибилизации, но и идентифицировать «виновный» белок аллергена-триггера для назначения адекватной диетотерапии и определения прогноза эффективности аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ).
CR-диагностика
В практике врача аллерголога-иммунолога успешно применяется компонентная диагностика (Component resolved diagnostic), или молекулярная аллергодиагностика (МА), – подход, используемый для картирования аллергенной сенсибилизации пациента на молекулярном уровне, с применением очищенных натуральных или рекомбинантных аллергенных молекул вместо экстрактов аллергенов. На сегодняшний день доступны более 600 аллергенных молекул для выявления sIgE in vitro.
Мажорные аллергены обладают наибольшей иммуногенностью. Минорные аллергены – меньшей. Если молекулы связываются со специфическими IgE-антителами более чем у 50% пациентов с аллергией к одному и тому же источнику, их называют мажорными, если менее чем у 10% пациентов – минорными [1]
В основе МА лежит рутинный способ определения уровня специфических IgE-антител. Но не к цельным аллергенам (экстрактам), а к их множественным белковым составляющим. Компоненты аллергенов могут быть классифицированы как семейства белков исходя из их функций и структуры.
МА позволяет повысить точность диагноза и прогноза при аллергии и играет важную роль в следующих ключевых аспектах диагностики [2]:
• получение общей информации о сенсибилизирующем профиле;
• дифференцирование доминирующей сенсибилизации к мажорным компонентам и клинически незначимых реакций на минорные компоненты, дающих ложноположительные результаты при проведении кожного тестирования;
• оценка, в отдельных случаях, риска развития острых системных реакций вместо слабых и местных при пищевой аллергии, что уменьшает необоснованное волнение пациента и необходимость проведения пищевых провокационных тестов;
• выявление пациентов и причинных аллергенов для прогнозирования целесообразности и эффективности проведения АСИТ (в случае некорректно проведенного лечения есть опасения, что АСИТ с аллергенными компонентами, к которым пациент не чувствителен, может вызвать развитие новой сенсибилизации (неосенсибилизации) и привести к ухудшению симптомов);
• мониторинг изменения сенсибилизации и развития толерантности после проведения АСИТ.
CR-тесты определяют наличие IgE-антител к конкретным аллергенам, что позволяет подтвердить наличие перекрестной реактивности между пыльцевыми и пищевыми аллергенами, а также может указать на рисунок развития системных реакций на пищевые продукты. Данные CR-теста позволяют выбрать тактику лечения и подобрать адекватную элиминационную диету. Например, при клинических проявлениях поллиноза с сенсибилизацией к аллергенам пыльцы березы и сопутствующей аллергии к плодам персика, наличие антител к аллергену персика rPru p1 (PR-10 протеин, гомологичный Bet v1 аллергену) говорит о перекрестной реактивности, а наличие антител к nPru p3 (вызывают первичную сенсибилизацию) свидетельствует о пищевой аллергии I класса. Если в первом случае можно ограничиться рекомендацией не употреблять персики в сыром виде, а только термически обработанные (варенье, компот), то во втором – строго исключить их из пищи [1].
Перекрестная аллергия
Для практического врача важен безошибочный выбор причинно-значимого лечебного аллергена на основе доказанной истинной или перекрестной сенсибилизации. Молекулярная диагностика прочно занимает третью позицию в последовательности комплексного аллергологического обследования у пациентов с полисенсибилизацией после: 1 – аллерготестирования, 2 – определения специфических IgE [3].
Индивидуальная карта с последующим обоснованным и безопасным назначением АСИТ – единственный метод, способный повлиять на причину заболевания. Он идеально вписывается в концепцию персонализированной медицины.
В настоящее время в распоряжении специалистов имеется международный согласительный документ по молекулярной диагностике WAO/ARIA/GALEN, в котором дано определение метода и изложены основные аспекты его возможного использования. Опубликован: Российский аллергологический журнал, 2013, приложение, 20 с.
Клинический случай 1
|
|
Кто Пациент А. |
Возраст 48 лет |
Обратился с жалобами на эпизодически возникающие в конце июля-августа чихание, слезотечение, зуд в носу. Проявления особенно усиливались во время командировок в южные регионы России |
При более детальном опросе выявлен поздний дебют проявлений. Перечисленные симптомы беспокоили пациента в течение нескольких лет. У аллерголога не наблюдался, принимал самостоятельно антигистаминные препараты, интраназальные топические глюкокортикостероиды с положительным эффектом. Последний сезон больного беспокоили присоединившиеся приступы ночного удушья. Круглогодичные симптомы отрицает. Однако при употреблении в пищу орехов на фоне обострения ринита в последний сезон зафиксированы выраженное першение в горле и отечность мягкого неба. Примечательно, что термически обработанные (жареные) орехи подобных симптомов не вызывали. Осенью 2015 года при скарификационном кожном обследовании выявлена сенсибилизация к пыльце полыни, амброзии и березе в отсутствие сезонных жалоб на ринит и конъюнктивит во время пыления деревьев.
Для уточнения истинного спектра сенсибилизации и решения вопроса о назначении АСИТ было проведено дополнительное обследование с определением специфических IgE к аллергокомпонентам березы, амброзии и полыни на аппарате Phadia 250. Результаты обследования представлены в таблице 1.
Таблица 1. Специфические IgE к аллергенам
|
Исследование |
Результат |
Единицы измерения |
|
Береза, рекомбинантный компонент t215 (rBet v1 PR-10) |
1,57 |
kU/L |
|
Береза, рекомбинантный компонент t221 (rBet v2 rBet v4) |
2,66 |
kU/L |
|
Амброзия, нативный компонент w230 (nAmb a1) |
0,00 |
kU/L |
|
Полынь, нативный компонент w231 (nArt v1) |
25,00 |
kU/L |
|
Полынь, нативный компонент w233 (nArt v3) |
4,00 |
kU/L |
Интерпретация результатов:
• менее 0,35 – антитела отсутствуют (класс 0);
• 0,35–0,7 – низкий уровень антител (класс I);
• 0,7–3,5 – умеренный уровень антител (класс II);
• 3,5–17,5 – повышенный уровень антител (класс III);
• 17,5–50 – высокий уровень антител (класс IV);
• 50–100 – очень высокий уровень антител (класс V);
• более 100 – экстремально высокий уровень антител (класс VI).
Окончательный диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, впервые выявленная. Поллиноз. Пыльцевая аллергия к пыльце полыни. Латентная сенсибилизация к пыльце березы. Перекрестная пищевая аллергия к орехам с клинической картиной орального синдрома.
На основании результатов обследования подтверждена истинная сенсибилизация к полыни, что согласуется с клиническими симптомами заболевания. Выявлена латентная сенсибилизация к березе, не требующая лечения из-за отсутствия клинических проявлений. Симптомы пищевой аллергии, видимо, связаны с перекрестной реакцией на пыльцу березы. Этот факт косвенно подтверждается отсутствием реакций на термически обработанный продукт, поскольку истинные аллергены более устойчивы к температурной обработке. У больного целесообразно исключить феномен узнавания, то есть связывания IgE-антител и запуска иммунного ответа к похожим аллергенным молекулам (гомологам). Например, IgE-антитела связываются и реагируют как с Bet v1 пыльцы березы, так и с Cor a1 лесного ореха из-за структурного сходства.
Отрицательный результат на выявление главного компонента амброзии, возможно, также обусловлен потенциальной реализацией положительной кожной реакции на компоненты аллергена и не требует лечения смесью аллергена. Применение монокомпонентного лечения снижает риск различных реакций. Если исследовать ответ на все молекулы, можно получить достаточно репрезентативный IgE-профиль. В данном случае из экономических соображений оценивался главный компонент амброзии, то есть одна молекула. Поэтому характеристика IgE-профиля была менее точной.
Таким образом, описательная точность IgE-профиля определяется тестами, назначенными врачом. Спектр был ограничен ввиду низкой распространенности амброзии в центральном регионе.
Клинический случай 2
|
|
Кто Пациент С. |
Возраст 19 лет |
После одного курса АСИТ сублингвальными рекомбинантными аллергенами злаковых трав, с ранее подтвержденной кожной чувствительностью к пыльце березы, и смеси злаковых трав симптомы ринита и конъюнктивита сохранялись с конца мая по конец июня. Ранее при назначении первого курса АСИТ сенсибилизация к березе была расценена как латентная |
Пациент остался недоволен лечебным эффектом. По его оценке, временные границы старта симптомов сдвинулись на более ранние сроки. Юноше было предложено пройти эпитопную диагностику для более детального уточнения спектра сенсибилизации и целесообразности продолжения последующих курсов АСИТ. Кроме того, при сомнительных данных анамнеза следовало уточнить характер сенсибилизации к березе. Результаты обследования представлены в таблице 2.
Таблица 2. Специфические IgE к аллергенам
|
Исследование |
Результат |
Единицы измерения |
|
Пыльца деревьев |
||
|
Береза, рекомбинантный компонент t215 (rBet v1 PR-10) |
0,00 |
kU/L |
|
Береза, рекомбинантный компонент t221 (rBet v2 rBet v4) |
0,65 |
kU/L |
|
Пыльца трав и злаковых |
||
|
Тимофеевка луговая, рекомбинантный компонент g213 (rPh1 p1, rPh1 p5b) |
31,00 |
kU/L |
|
Тимофеевка луговая, рекомбинантный компонент g214 (rPh1 p7, rPh1 p12) |
1,70 |
kU/L |
Была подтверждена истинная сенсибилизация к компонентам rPhl p1 и rPhl p5, на минорные участки rPhl p7 и 12 получен умеренно высокий уровень показателей. Кроме того, был выявлен низкий уровень специфических IgE к rBet v2 и rBet v4 и отрицательный к Bet v1, что исключало истинную сенсибилизацию к березе и целесообразность проведения АСИТ к данному виду сенсибилизации.
Клинические проявления в сезон цветения деревьев могут быть связаны с перекрестными свойствами профилинов Bet v2, Phl p12, а также кальций-связывающих белков Bet v4 и Phl p7, а не с истинной сенсибилизацией к ним. Кожная чувствительность может быть обусловлена именно компонентами экстракта.
Пациенту предложили продолжить лечение рекомбинантным аллергеном злаковых трав. Подготовлены рекомендации, касающиеся элиминационных мероприятий.
Disclaimer
Первичный аллерген – это оригинальная сенсибилизирующая молекула (то есть главный «спусковой механизм» в отличие от вторичной сенсибилизации из-за перекрестной реактивности). Как правило, мажорные аллергены также являются истинными и первичными
Конечно, преждевременно рассматривать МА как метод, всецело заменяющий традиционное аллергологическое обследование. Скорее, МА можно считать высокоинформативным дополнением к индивидуальному подходу в аллергологической практике с целью более точной диагностики, способствующей более точечным терапевтическим и элиминационным назначениям. Например, применение МА в диагностических аллергологических алгоритмах у кандидатов на проведение АСИТ способно решить ряд вопросов, связанных с выбором метода, типа аллергена, риском нежелательных явлений, а также помочь разработать индивидуальную элиминационную схему, что позволит оптимизировать и концептуально поменять подходы к АСИТ.
Перспективы
Возможности молекулярной аллергодиагностики не ограничиваются оптимизацией процессов АСИТ. Это активно развивающееся научное направление затрагивает такие аспекты аллергологии, как пищевая и лекарственная аллергия. Открываются новые структурные и функциональные особенности различных белков-компонентов, что может сыграть важную роль при оценке риска развития аллергической реакции на разные аллергены. В будущем использование надежных биомаркеров в диагностике аллергических заболеваний может стать определяющим при рассмотрении иммунотерапии в контексте таргетной персонализированной терапии.
Высокая скорость обновлений и получение актуальных данных по указанному научному направлению требуют от специалистов постоянного совершенствования знаний и владения информацией. Рекомендуем следить за публикациями на эту тему на ресурсах INUNIMAI–International Network of Universities for Molecular Allergology and Immunology/Международная сеть университетов по молекулярной аллергологии и иммунологии.
