ЭБВ сидели на трубе

Инфекционный мононуклеоз: особенности клиники, диагностики, лечения

Клинико-эпидемиологические особенности

Впервые инфекционный мононуклеоз (ИМ) как самостоятельное заболевание был описан в начале XX века русским педиатром Н.Ф. Филатовым. В случае Эпштейн – Барр вирусной инфекции (ЭБВ-инфекции) человек является единственным резервуаром вируса. Источник – больной или бессимптомный вирусовыделитель. Инкубационный период колеблется в среднем от 28 до 49 дней. Передача реализуется обычно воздушно-капельным путем (с капельками слюны), нередко во время поцелуев и близкого контакта. Также в более редких случаях возможна реализация передачи инфекции контактным, половым, алиментарным и трансфузионным (трансплантационным) путями. Заболевание отличает довольно низкая контагиозность. Дети до 6 месяцев невосприимчивы в связи с наличием иммунитета, полученного от матери; до 1 года – болеют очень редко. У детей до 3 лет первичное инфицирование чаще протекает с картиной неспецифической ОРВИ/ОРЗ или бессимптомно, поэтому основная масса заболевших – это дети от 3 до 14 лет, подростки и взрослые до 30 лет. Заболевание выявляется повсеместно, с максимумом случаев в холодное время года. Возможны семейные и локальные групповые вспышки инфекционного мононуклеоза.

Важная особенность инфекционного мононуклеоза – появление в сыворотке гетерофильных антител

Типичными проявлениями ИМ являются лихорадка, лимфаденопатия (чаще цервикальная, но встречается аксиллярная и паховая, реже генерализованная), тонзиллит и/или фарингит (симптоматическая триада), также регистрируются интоксикационный синдром, гепатоспленомегалия, возможны разнообразные кожные высыпания и развитие синдрома желтухи [1]. Выделяют два возможных варианта дебюта симптоматики. Первый заключается в возникающей внезапно боли в горле, также пациенты жалуются на увеличение размера лимфатических узлов шеи, повышение температуры. При втором варианте дебюта характерно медленное, постепенное нарастание симптоматики в виде слабости, недомогания, лихорадки от субфебрильных до фебрильных цифр в течение нескольких дней – недели [2]. В случае присоединения бактериальной инфекции, наблюдается появление налетов в лакунах миндалин, но, как правило, можно отметить некоторое несоответствие интенсивности боли в горле и выраженности налетов. Обычно длительность клинической симптоматики составляет порядка 2–3 недель, но слабость и цервикальная лимфаденопатия персистируют дольше (месяц и более) (рисунок 1). Среди других более редких симптомов можно отметить абдоминальную боль/дискомфорт (чаще из-за внутрибрюшной лимфаденопатии или гепатомегалии), гепатоспленомегалию, тошноту, рвоту, петехиальные кровоизлияния на слизистой мягкого неба, отечность язычка, периорбитальный отек или общую пастозность лица, гнусавостью голоса. Гепатит при острой ЭБВ-инфекции встречается у 75% пациентов, но обычно он протекает субклинически и выявляется по повышению уровня печеночных трансаминаз. В редких случаях возможно течение инфекции как острого гепатита с синдромом желтухи. Возможно также появление сыпи, чаще экзантема регистрируется в 2 вариантах: неяркая пятнисто-папулезная сыпь, появляющаяся в первые дни болезни и сохраняющаяся примерно 24–48 часов (5–15% пациентов), или грубая пятнисто-папулезная (кореподобная) сыпь иногда и с геморрагическим компонентом, нередко сопровождающаяся зудом, чаще возникающая у принимавших ампициллин (ампициллиновая сыпь, рис. 1), причем появление ампициллиновой сыпи может быть отсрочено во времени от момента приема антибиотика (вплоть до 7–10 суток) [3]. Интересно, что после клинического выздоровления пациенты в будущем могут принимать препараты, содержащие ампициллин, без подобной симптоматики, то есть данное явление не является истинной аллергической реакцией.

Рис. 1. Лимфаденопатия при инфекционном мононуклеозе

Осложнения в острой фазе первичной ЭБВ-инфекции встречаются достаточно редко. Можно выделить такие, как обструкция верхних дыхательных путей, паратонзиллярный абсцесс, гемолитическая анемия и тромбоцитопения, разрыв селезенки (внутрибрюшное кровотечение), отдельные и более редкие наблюдения: миокардит, коагулопатия, как следствие нарушения синтетической функции печени, интерстициальный нефрит, менингоэнцефалит, параличи ЧМН, мононейропатии, ретробульбарный неврит [2, 4].

Диагностика и особенности иммунного ответа

Для диагностики инфекционного мононуклеоза используется ряд клинических, серологических и молекулярно-генетических методов. Для общего анализа крови характерны лимфомоноцитоз, абсолютное количество лимфоцитов обычно более 4,0×10⁹/л, и тромбоцитопения, редко ниже 100×10⁹/л. Также характерно появление атипичных мононуклеаров (вироцитов) в периферической крови. В сформулированных еще в 70-е годы XX века Хоагландских критериях (Hoagland criteria) утверждается, что уровень лимфоцитов периферической крови ≥ 50% и атипичных лимфоцитов ≥ 10% является дифференциальным признаком инфекционного мононуклеоза [4]. Примерно у 75% пациентов отмечается повышение печеночных трансаминаз по данным биохимического анализа крови, и их концентрация выше нормы в 3–5 раз (и более – до 10 раз).

Важной особенностью ИМ является появление в сыворотке гетерофильных антител, которые обладают способностью агглютинировать эритроциты лошади, козы или барана (реакция Хофф – Бауэра, Пауля – Буннеля) [6–8]. Данная особенность положена в основу следующих диагностических тестов: «моноспот тест» – monospot test; латексный агглютинационный тест (латексные частицы покрыты гетерофильными антигенами); ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ). Описанные серологические тесты достаточно просты в исполнении, но не являются строго специфичными. Возможны ложноположительные результаты при таких инфекциях, как вирусные гепатиты, краснуха, малярия, ВИЧ-инфекция, некоторые злокачественные и аутоиммунные заболевания [9, 10].

Гепатит при острой ЭБВ-инфекции встречается у 75% пациентов, но обычно протекает субклинически

На начальном этапе заболевания ДНК вируса в крови обнаруживается не всегда, но обычно присутствует в большом количестве в полости рта. Из крови ДНК ЭБВ обычно исчезает быстрее, чем со слизистой ротоглотки. Локальное выделение вируса может сохраняться месяцами и в последующем периодически вновь появляться. У большинства пациентов первыми обнаруживаются IgM антитела к капсидному антигену (VCA) с постепенным снижением в течение 2–6 месяцев от начала заболевания. VCA IgG определяются самое раннее через 2 недели от дебюта инфекции и сохраняются пожизненно. EBNA-1 IgG (антитела к ядерному антигену) синтезируются через 3–6 месяцев после первичной инфекции и также персистируют всю жизнь [8]. Антитела к раннему антигену ЭБВ – EA IgG обычно не рекомендуются для диагностики первичной инфекции (ИМ), так как они обнаруживаются в острую фазу у 60–80% пациентов, но вместе с тем могут определяться и у 20% клинически здоровых лиц [11].

Для простоты восприятия в таблице 1 представлены стадии/фазы ЭБВ-инфекции и соответствующие им профили антител по данным ИФА.

Таблица 1. Серологические маркеры ЭБВ-инфекции

Фаза/стадия инфекции	Время от дебюта симптоматики	VCA IgM	VCA IgG	EBNA-1 IgG
Острая первичная инфекция	0–3 недели	+	+/-	-
Подострая инфекция	4 недели – 3 месяца	+	+	-
Реконвалесценция	4–6 месяцев	+/-	+	+/-
Паст-инфекция	˃ 6 месяцев	-	+	+
Реактивация	˃ 6 месяцев	+	+	+

Также существуют тест-системы для обнаружения IgG методом иммунного блоттинга (например, линейный блот Mikrogen, Neuried, Germany, рис. 3). В основе – 6 антигенов ЭБВ, к которым определяют наличие антител у пациента, 2 из этих антигенов – компоненты структурного белка VCA: p23 (BLRF2) и p18 (BFRF3). Антитела к p23 компоненту обнаруживаются раньше, в сравнении с p18. Также достаточно рано появляются антитела к ЕА BZLF1, тогда как к ЕА p138 и ЕА p54 – более вариабельны по времени обнаружения. EBNA-1 IgG регистрируются у пациентов в самую последнюю очередь, так как EBNA-1 является белком латентной фазы вирусного цикла, и сохраняются пожизненно [12].

Рис. 2. Динамика специфических антител и вирусной нагрузки при инфекционном мононуклеозе

Рис. 3. Результаты линейных иммуноблотов, демонстрирующих динамику обнаружения антител к 6 антигенам ЭБВ во времени (-1 – за день до начала клинической симптоматики и до 172 дней от дебюта). Интенсивность окраски полос равная или превышающая cutoff control указывает на наличие соответствующих антител в сыворотке [2]

В литературе можно встретить указания на применение тестов на авидность IgG в случае неясной ситуации по данным более распространенных серологических методик [2, 13]. Но данный метод не является широко распространенным в рутинной клинической практике.

На сегодняшний день как такового лечения инфекционного мононуклеоза нет, все сводится к симптоматической терапии и соблюдению щадящего режима

В отдельных случаях для диагностики ЭБВ-инфекции могут использоваться различные варианты ПЦР, а материалом служат кровь, сыворотка, плазма, слюна, мазки и смывы, образцы тканей и прочее. Также для обнаружения ЭБВ в образцах тканей, особенно в латентной фазе вирусного цикла, применяют флюоресцентную гибридизацию in situ – метод, направленный на выявление кодируемых вирусом РНК (EBV-encoded RNA in situ hybridization) [10].

В общем виде для клинической практики алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза можно представить в виде схемы (рис. 4).

Рис. 4. Ориентировочный алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза [5, 14]

Пациентов с инфекционным мононуклеозом обязательно обследуют на ВИЧ-инфекцию и рекомендуют повторное обследование в периоде реконвалесценции, поскольку одним из вариантов течения острой ВИЧ-инфекции является мононуклеозоподобный синдром, при этом в части случаев антитела к ВИЧ могут обнаруживаться отсрочено.

Аспекты лечения

На настоящий момент этиотропная терапия инфекционного мононуклеоза не разработана. Лечение сводится к симптоматической терапии (анальгетики, антипиретики, при необходимости – регидратация и пр.), соблюдению щадящего режима. По аналогии с другими герпесвирусами предполагалась эффективность таких противовирусных препаратов, как ацикловир, валацикловир, валомацикловир, ганцикловир. Однако, по данным проведенных исследований, их эффективность оказалась сомнительной и уровень доказательности был низким [5, 15], а валацикловир сокращал сроки выделения вируса, не влияя при этом на выраженность и длительность симптоматики [4].

При присоединении бактериальной инфекции пациентам может понадобиться антибактериальная терапия, важно помнить, что препараты ампициллинового ряда при этом противопоказаны. Антибактериальные препараты, такие как метронидазол, за счет воздействия на анаэробную микрофлору полости рта, могут способствовать более быстрому разрешению локального воспалительного процесса [14, 16].

Глюкокортикостероиды способны уменьшать выраженность воспалительного процесса в ротоглотке при инфекционном мононуклеозе, но только в первые 12 часов болезни, в дальнейшем – эффект не столь явно выражен. Стероиды не влияют на общую тяжесть болезни и продолжительность симптоматики [4, 17].

На сегодняшний день эффективной вакцины, несмотря на попытки разработки, не существует [5].

Хроническая активная ЭБВ-инфекция

Хроническая активная ЭБВ-инфекция (CAEBV) относится к лимфопролиферативным заболеваниям. По мере прогрессирования заболевания происходит инфильтрация ЭБВ-инфицированными клетками различных органов и тканей, а также гиперпродукция ряда провоспалительных цитокинов. Хроническая активная ЭБВ-инфекция приводит к 2 основным состояниям с высокой летальностью: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или лимфома из Т или ЕК-клеток, резистентная к химиотерапии. Длительность болезни варьирует от нескольких месяцев до нескольких десятилетий. Диагностические критерии для CAEBV: персистирующие (более 3 месяцев [5]) и рецидивирующие мононуклеозоподобные симптомы; нетипичный паттерн а-ЭБВ антител с повышением уровней anti-VCA и anti-EA антител; обнаружение большого количества фрагментов генома ЭБВ в пораженных тканях, включая периферическую кровь; наличие хронического заболевания, которое не может быть отнесено к другому известному состоянию/болезни [18]. В части случаев достаточно сложно дифференцировать ИМ от CAEBV, так как лабораторно много общего у этих состояний, отмечают, что у части пациентов с CAEBV отсутствуют антитела к EBNA. Лечение CAEBV окончательно не разработано, режимов эффективной химиотерапии не предложено, в ряде случаев помогает аллогенная трансплантация стволовых гематопоэтических клеток. Также перспективным представляется применение ингибиторов JAK/STAT молекулярного пути, например, руксолитиниба (ruxolitinib). Также изучаются индукторы апоптоза ЭБВ-инфицированных клеточных линий – бортезомиб (bortezomib) [19].

На сегодняшний день достаточно хорошо изучен и описан инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна–Барр. Врачи самых разных специальностей могут столкнуться с этим заболеванием и коллектив авторов данного обзора надеется, что изложенное выше поможет ориентироваться в проблеме.