Без B12

Диагностика B₁₂-дефицитной анемии и способы ее коррекции в разных клинических ситуациях

Анемия – наиболее распространенная гематологическая патология, представляющая серьезное бремя для здоровья и социально-экономического благополучия населения во всем мире [1]. Заболевание выступает в роли важного фактора риска с летальным исходом, вызывает снижение качества жизни, способствует развитию психических расстройств, в особенности депрессивных состояний и когнитивных нарушений, и повышенной восприимчивости к инфекциям [2]. Согласно обновленным данным «Global Burden of Disease» (2021 г.) [3], полученным от 204 стран с 1990 по 2019 гг., глобальная частота встречаемости анемии увеличилась с 1,4 (1990 г.) до 1,8 (2019 г.) миллиарда случаев, что отчасти сопряжено со старением населения, улучшением выживаемости пациентов с хроническими заболеваниями и повышением качества диагностики данного состояния на амбулаторном и госпитальном этапах. Основной вклад в высокую распространенность анемии вносят лица женского пола старше 15 лет (496 миллионов), в том числе беременные (32 миллиона), а также дети дошкольного возраста (237 миллионов) [4].

Большинство случаев анемий диагностируют врачи первичного звена (терапевт, врач общей практики), которые чаще всего сталкиваются с необходимостью верификации и постановки диагноза. При этом один из первых признаков, свидетельствующих о наличии у пациента анемии, – изменение уровня гемоглобина и/или количества эритроцитов в клиническом анализе крови. Согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), анемию определяют как состояние снижения концентрации уровня гемоглобина в периферической крови ниже нормального уровня, зависящего от пола и возраста: < 130 г/л у взрослых мужчин (в возрасте 15 лет и старше), < 120 г/л у детей обоих полов в возрасте 12–14 лет и небеременных женщин (в возрасте 15 лет и старше), < 115 г/л у детей обоих полов в возрасте 5–11 лет, < 110 г/л у детей обоих полов в возрасте от 6 месяцев до 4,9 лет и беременных женщин [5]. Однако в связи со скорым завершением 5-летнего проекта ВОЗ, инициированном в 2016 г., по пересмотру глобальных рекомендаций по пороговым значениям гемоглобина, используемых для определения анемии, эти пороговые уровни будут изменены, предположительно, в соответствии не только с гендерными, но и с этническими особенностями и генетическими вариациями [6]. Также в классификацию планируется добавить категории лиц пожилого возраста и различия в пороговых значениях гемоглобина между лицами разного пола для всех возрастных групп [6]. Соответствующий подход очень важен для клинической практики, в особенности для врачей первичного звена, поскольку подавляющее большинство пациентов, обращающихся за помощью в амбулаторно-поликлинические учреждения, составляют лица пожилого возраста [7].

При выявлении анемии по уровню гемоглобина следует помнить, что она является прежде всего выражением или признаком основного заболевания, а не первичной нозологической единицей, поэтому в последующем диагностическом алгоритме необходимо определить ведущие этиологические факторы, от которых зависит эффективность лечебных мероприятий. В решении данной задачи помогают классификации анемий.

Классификация анемий

На биологическом уровне анемия развивается из-за дисбаланса между разрушением/потерей эритроцитов и их синтеза. Это может быть следствием неэффективного или недостаточного эритропоэза (например, из-за генетических нарушений в структуре гемоглобина, хронического воспалительного процесса или недостаточности питания) и/или чрезмерной потери эритроцитов (например, из-за гемолиза, кровопотери или того и другого).

В целом, анемию можно классифицировать на основании регенеративной способности костного мозга (гипо- или гиперрегенеративная), морфологии эритроцитов (по среднему корпускулярному объему: микро-, нормо- и макроцитарная; по цветовому показателю: гипо-, нормо- и гиперхромная), этиологии или механизму причинной связи (например, гемолитическая анемия, анемия воспаления, железодефицитная анемия, B₁₂-дефицитная анемия и др.) и динамики развития анемии (острая, хроническая) [8, 9]. При этом большинство анемий имеют характерный вид эритроцитов, отличающих их друг от друга. С другой стороны, на основании среднего объема эритроцита также можно предположить наиболее вероятный патогенетический вариант анемии и причину ее развития (рисунок 1).

Рис. 1. Классификация анемий по среднему корпускулярному объему эритроцитов (совмещено из источников [2, 10])

ХБП – хроническая болезнь почек; МДС – миелодиспластический синдром; MCV (от англ. mean corpuscular volume) – средний корпускулярный объем эритроцита.

Особое место в структуре анемического синдрома, диагностируемого врачами первичного звена, занимает макроцитарная анемия. По данным недавно опубликованного датского популяционного кросс-секционного исследования (2021 г.), в котором изучались особенности анемии, впервые выявленной на амбулаторном приеме врачами общей практики (62731 пациента в возрасте 40–90 лет), встречаемость макроцитарной анемии была довольно высокой и составляла 7,7% среди лиц мужского пола и 7% среди женского [11]. В другом ретроспективном исследовании, проведенном в Великобритании на основе анализа баз данных учреждений первичной медико-санитарной помощи пациентам в возрасте старше 65 лет (53890 пациентов, из них всего с анемией 29,6%), показано, что частота макроцитарной анемии достигала 10,3%, в то время как на долю микроцитарной приходилось всего 7,3% [12]. Также стоит отметить, что макроцитоз был выявлен у 1542 пациентов, из них 486 человек (32%) имели макроцитарную анемию установленной этиологии. Предполагается, что у остальных 68% пациентов мог быть дефицит витамина B₁₂ и/или фолиевой кислоты, но данные показатели оценили только у половины (!) пациентов с макроцитозом [12].

Таким образом, примерно у каждого десятого пациента в возрасте старше 65 лет, приходящего на прием к врачу общей практики, может быть макроцитарная анемия, что, безусловно, требует от специалистов проведения более углубленного осмотра для выявления этиологического фактора. Вместе с тем, учитывая, что с увеличением численности пациентов пожилого возраста прогнозируется и рост встречаемости случаев макроцитарной анемии, врачу необходимо знать актуальные подходы в диагностике и новые возможности лечения данного типа анемий.

Наиболее частой причиной макроцитарной анемии является мегалобластная анемия (до 40%) [13, 14], развитие которой, в свою очередь, в 40% случаев провоцируется дефицитом витамина B₁₂ [14]. В связи с этим некоторые физиологические особенности витамина B₁₂ и B₁₂-дефицитная анемия будут рассмотрены более подробно.

Витамин B₁₂

Витамин B₁₂, также известный как кобаламин, выступает в качестве кофактора во многих метаболических процессах, таких как синтез или метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), он незаменим для нормального функционирования кроветворной и нервной систем [15]. Среднее содержание витамина B₁₂ в организме здорового взрослого человека составляет примерно 2–3 мг (диапазон от 1 до 6 мг), основным депо является печень, хотя при этом значительная часть B₁₂ также обнаруживается и в почках [16]. В связи с отсутствием способности к эндогенному синтезу витамина B₁₂, люди получают его исключительно из своего рациона [16]. В основном витамин B₁₂ содержится в продуктах животного происхождения, особенно в мясе, морепродуктах, яйцах и молоке [16].

Метаболизм и процесс усвоения витамина B₁₂ довольно сложны. Высвобождение витамина из пищи происходит в желудке с помощью соляной кислоты и пепсина, после чего он связывается с гаптокоррином (около 70–90%), секретируемым слюнными железами и желудком (данный комплекс представляет инертную форму витамина) [16, 17]. Попав в двенадцатиперстную кишку, витамин B₁₂ высвобождается из белкового комплекса за счет протеолитических ферментов поджелудочной железы (например, трипсина, химотрипсина, эластазы) [15]. Затем свободный витамин B₁₂ связывается с внутренним фактором Касла, гликопротеином, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка [16]. Данный комплекс остается в этой форме до тех пор, пока не достигнет терминального отдела подвздошной кишки, где он абсорбируется путем эндоцитоза. После этого комплекс разрушается в лизосомах, и витамин B₁₂, в конечном счете, попадает в кровоток, связываясь со своим переносчиком – транскобаламином (около 10–30%). Этот комплекс «витамин B₁₂+транскобаламин» носит название голотранскобаламин и соответствует биологически активной форме витамина B₁₂ [16, 17].

Помимо решающего значения в эритропоэзе, синтезе ДНК, нейромедиаторов и структур миелиновой оболочки, витамин B₁₂ также участвует и во внутрицитоплазматических биохимических путях, выступая в роли кофактора для 2 ферментов: митохондриальной метилмалонил-кофермента А (КоА) мутазы и цитозольной метионин-синтазы [16]. Первый участвует в метаболизме пропионата, катализируя изомеризацию метилмалонил-КоА в сукцинил-Коа, а второй – в цитозольном трансметилировании гомоцистеина до метионина-5-метилтетрагидрофолата. Описание данных физиологических функций витамина B₁₂ необходимо для понимания последующей диагностики B₁₂-дефицитной анемии, поскольку при дефиците витамина субстраты обеих B₁₂-зависимых реакций будут накапливаться и приводить к повышению уровня гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в плазме крови [15].

B₁₂-дефицитная анемия

Распространенность впервые выявленной B₁₂-дефицитной анемии в популяции в среднем составляет около 10–20 случаев на 100 тысяч населения в год [18]. Заболеваемость B₁₂-дефицитной анемией увеличивается с возрастом: у лиц старше 60 лет составляет 2%, а старше 70 лет – около 6–7% [19]. В связи с этим в некоторых странах проводят скрининг дефицита витамина B₁₂ при диспансеризации лиц пожилого возраста.

Клинические проявления B₁₂-дефицитной анемии довольно многогранны и включают в себя слабость, усталость, одышку при физической нагрузке, ломкость ногтей, покраснение кожи, лихорадку, выпадение и поседение волос, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, ощущение дискомфорта в полости рта, вызванного повышенной чувствительность языка, дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога), неврологические симптомы (онемение конечностей, ощущение покалывания, нарушение мелкой моторики пальцев рук, шаткость при походке, положительный симптом Ромберга, ортостатическое головокружение), а также расстройства, связанные с психологическими и психическими изменениями (раздражительность, снижение памяти и интеллектуальных способностей, депрессия, слабоумие, делирий) [19–21]. При этом стоит отметить, что хотя дефицит витамина B₁₂ преимущественно влияет на гематологические и неврологические параметры, первым клиническим проявлением часто становятся психоневрологические симптомы [20].

B₁₂-дефицитную анемию диагностируют на основании клинической, гематологической картины и наличия лабораторных критериев дефицита витамина B₁₂

Диагностику B₁₂-дефицитной анемии осуществляют на основании клинической, гематологической картины и наличия лабораторных критериев дефицита витамина B₁₂ [19]. Среди последних выделяют 4 основных биологических маркера дефицита B₁₂: общий сывороточный витамин B₁₂, голотранскобаламин («активный B₁₂»), гомоцистеин и метилмалоновая кислота. У каждого из них есть свои ограничения, о которых врач должен помнить (таблица 1).

Таблица 1. Особенности лабораторных маркеров дефицита витамина B₁₂ (суммировано из источников [16, 20, 22])

Маркер и его пороговый уровень	Особенности
Сывороточный витамин B12 < 148 пмоль/л	• Комплексный показатель (B12+белки) • Нет эталонных значений • Возможно выявление ложнонормального уровня при хронических заболеваниях печени, миелопролиферативных заболеваниях, в присутствии антител к внутреннему фактору Касла
Голотранскобаламин < 25 пмоль/л	• Полезен для выявления дефицита транскобаламина • Нет эталонных значений • При дефиците гаптокоррина его концентрация нормальная/высокая, в то время как общий уровень B12 может указывать на серьезный дефицит
Гомоцистеин > 15 мкмоль/л	• Уровень зависит от возраста • Уровень выше у мужчин • Почечная недостаточность, гипотиреоз, дефицит фолиевой кислоты, дефицит витамина B6, саркопения влияют на его уровень • Высокий уровень гомоцистеина позволяет заподозрить дефицит фолиевой кислоты
Метилмалоновая кислота > 350 нмоль/л (при отсутствии нарушения функции почек)	• Дорогостоящий и малодоступный маркер • Уровень зависит от возраста • Почечная недостаточность, гипотиреоз, вероятная контаминация биологического материала повышают ее уровень

Указанные в таблице 1 пороговые значения маркеров дефицита витамина B₁₂, наряду с клинико-гематологическими признаками анемии, являются основными критериями для назначения патогенетической терапии препаратами витамина B₁₂.

Лечение B₁₂-дефицитной анемии

Традиционное лечение B₁₂-дефицитной анемии состоит из внутримышечных инъекций цианокобаламина, применяемых во многих странах мира по схеме 1000 мкг/день в течение 1 недели, затем 1000 мкг/неделю в течение месяца и далее 1000 мкг каждые 1–2 месяца до устранения дефицита, либо, в случае пернициозной анемии или состояния после резекции желудка, пожизненно [23, 24]. Согласно Российским клиническим рекомендациям «Витамин B₁₂ дефицитная анемия» (2021 г.) [19] дозы несколько ниже и зависят от наличия/отсутствия признаков неврологического дефицита. Также необходимо отметить, что лечение B₁₂-дефицитной анемии начинают только после выполнения лабораторного этапа диагностики, так как даже однократный прием витамина B₁₂ может привести к исчезновению патогномоничных признаков заболевания в анализе крови, что существенно затруднит оценку состояния пациента и снизит эффективность проводимых мероприятий [19].

Положение о применении инъекционных форм для коррекции дефицита витамина B₁₂ основано на том, что ведущая причина данного патологического состояния – наличие у пациентов желудочно-кишечных заболеваний, резекции кишечника, желудка, а также отсутствие внутреннего фактора Кастла, поэтому с помощью инъекций можно «обойти данные препятствия». Однако в настоящее время известно, что пероральная форма витамина B₁₂ может всасываться как пассивно (без связывания с внутренним фактором Кастла), так и активно (после связывания с внутренним фактором Кастла) в терминальной части подвздошной кишки [25]. При этом пассивная диффузия даже у пациентов с пернициозной анемией или желудочно-дуоденальной резекцией составляет 1,2% от общей абсорбции, позволяющей сохранить необходимый уровень биодоступности витамина [25]. Еще 60 лет назад идентификация этого альтернативного механизма абсорбции витамина B₁₂, происходящего независимого от внутреннего фактора Кастла, привела к открытию, что пероральное введение высоких доз (1000 мкг и более) позволяет удовлетворить суточную потребность в этом витамине [26]. При этом важно отметить, что ключевым моментом является именно доза перорального витамина B₁₂ (1000 мкг и выше), которая сможет обеспечить адекватное всасывание витамина даже при наличии дефицита внутреннего фактора Кастла, и, следовательно, быть альтернативой внутримышечному введению.

Доказательная база применения пероральных форм витамина B₁₂ стремительно расширяется. Так E. Andres et al. [27, 28] продемонстрировали эффективность перорального приема витамина B₁₂ с точки зрения улучшения как биохимических, так и клинических проявлений дефицита в 2-х отдельных исследованиях. В другой работе после ежедневного перорального приема 2000 мкг цианокобаламина также наблюдалось устойчивое повышение уровней сывороточного витамина B₁₂, а через четыре месяца уровни витамина B₁₂ в сыворотке крови превысили значения, полученные в ответ на парентеральную терапию [29]. Кроме того, в обеих группах число пациентов, продемонстрировавших улучшение неврологических симптомов, таких как двухсторонняя парестезия нижних конечностей и атаксия, значимо не отличалось (22% в группе перорального введения витамина B₁₂ и 27% в группе внутримышечного введения витамина B₁₂) [29]. В аналогично спланированном исследовании, проведенном M.C. Castelli et al. [30], были получены схожие результаты: пероральная форма витамина B₁₂ в дозе 1000 мкг в сутки была столь же эффективна в восстановлении нормального уровня кобаламина в сыворотке, как и внутримышечная форма витамина B₁₂ в дозе 1000 мкг.

В недавно опубликованном Кокрейновском обзоре (2018 г.) [25], оценивающем эффекты перорального приема витамина B₁₂ (1000–2000 мкг) по сравнению с внутримышечным введением витамина B₁₂ (1000 мкг) при дефиците витамина B₁₂, было установлено, что пероральный и внутримышечный пути введения витамина B₁₂ имеют сходные эффекты с точки зрения нормализации уровня витамина B₁₂ и профиля безопасности. При этом авторы отмечают, что применение витамина B₁₂ в таблетках является более выгодным как для пациента, так и для системы здравоохранения.

Одним из наиболее крупных и продолжительных исследований по сравнению перорального и внутримышечного пути введения витамина B₁₂ в первичной медико-санитарной помощи является рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Oral versus intramuscular administration of vitamin B₁₂ for vitamin B₁₂ deficiency in primary care» (OB₁₂) [31], результаты которого опубликованы в 2020 году. В ходе данного исследования, включающего 283 пациента в возрасте старше 65 лет с дефицитом витамина B₁₂ (срок наблюдения – 52 недели), выявлено, что пероральное введение 1000 мкг цианокобаламина не только не уступает по эффективности внутримышечным инъекциям, но и является терапией выбора у большинства пациентов (83,4%) [31]. При этом схема лечения для внутримышечного способа введения была следующей: 1000 мкг через день в течение 1 и 2 недели, 1000 мкг в неделю в течение 3–8 недель и 1000 мкг месяц в течение 9–52 недели [31]. В пероральной группе витамин B₁₂ схема терапии включала назначение витамина B₁₂ в дозе 1000 мкг в сутки в течение 1–8 недели и 1000 мкг в неделю в течение последующих 9–52 недель [31]. В соответствии с полученными результатами авторы предложили дифференцированный подход к ведению больных, прежде всего в плане выбора поддерживающей пероральной дозы витамина B₁₂ на основании исходных и повторных значений уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови: если за первые 8 недель на пероральной терапии в дозе 1000 мкг достигается сывороточный уровень витамина B₁₂ >380 пг/мл (> 281 пмоль/л), следует продолжить прием витамина B₁₂ в дозе 1000 мкг в неделю в течение года; если за этот срок достигается уровень витамина B₁₂ от 281 до 380 пг/мл (207–281 пмоль/л), то между 8-й и 26-й неделями нужно провести анализ сыворотки крови на витамина B₁₂ и в случае снижения уровней перейти на пероральную дозу 2000 мкг в неделю; если в течение первых 8 недель уровень достиг значений 211–280 пг/мл (156–207 пмоль/л), то сразу рекомендован переход на 2000 мкг в неделю без лабораторного контроля [31].

Выбор инъекционных или таблетированных форм зависит от наличия у пациента неврологической симптоматики, соответствующей тяжести анемического синдрома

Критерием выбора инъекционных или таблетированных форм в настоящее время считается наличие у пациента неврологической симптоматики, соответствующей тяжести анемического синдрома. Однако эффект перорального лечения витамином B₁₂ у пациентов с тяжелыми неврологическими нарушениями еще не задокументирован должным образом, поэтому пока эти данные не будут доступны, таким пациентам все еще рекомендована парентеральная терапия витамином B₁₂ [32].

Однако следует отметить, что использование перорального пути введения витамина B₁₂ возможно и по типу «Step down» терапии (сначала инъекции, затем переход на таблетированные формы витамина B₁₂) в случае, если изначально у пациента с дефицитом витамина B₁₂ наблюдаются симптомы тяжелого неврологического дефицита или критически низкий уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови [33]. Это необходимо для быстрого пополнения запасов витамина в организме и предотвращения необратимых последствий дефицита. Вместе с тем, при отсутствии данных клинических ситуаций, у перорального пути введения высокодозированных (1000 мкг) форм витамина B₁₂ есть целый ряд преимуществ:

• отсутствие дискомфорта и болевого синдрома: увеличение приверженности пациентов к лечению;

• нивелирование риска, связанного с внутримышечным введением: пациентам, которым внутримышечные инъекции противопоказаны из-за коагулопатии или использования антикоагулянтных/антитромбоцитарных препаратов, замена на пероральную форму – лучший вариант;

• удобство применения и сокращение плановых посещений клиник: многие пациенты с дефицитом витамина B₁₂ – пожилые люди с множественными сопутствующими заболеваниями, которые часто посещают клиники (амбулаторный прием, периоды госпитализаций), в связи с этим необходимость назначения инъекций витамина B₁₂ – это увеличение стоимости лечения и лишние визиты пациента в медицинское учреждение, которых можно избежать;

• экономия социально-экономических ресурсов здравоохранения.

В связи с очевидной выгодой использования высокодозированных (1000 мг) пероральных форм витамина B₁₂ страны Северной Европы, Нидерланды и Канада уже давно считают пероральную форму витамина B₁₂ более предпочтительным вариантом лечения [32]. Так, в Швеции назначение пероральных форм витамина B₁₂, прописываемого еще с 1980-х годов, составляет более 70% от общего числа назначений витамина B₁₂ [32].

Важным аспектом лечения дефицита витамина B₁₂ является его высокая распространенность в популяции, выходящая за рамки только B₁₂-дефицитной анемии

Следующим важным аспектом лечения дефицита витамина B₁₂ является его высокая распространенность в популяции, выходящая за рамки только B₁₂-дефицитной анемии. По данным эпидемиологических исследований, распространенность дефицита витамина B₁₂ составляет около 6% во всем мире и до 10% – в Европе, причем этот показатель увеличивается в соответствии с возрастом, достигая от 10–19% у лиц старше 60 лет до 30–40% у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, что существенно превышает распространенность B₁₂-дефицитной анемии [22, 34].

Анемия при хронической болезни почек (ХБП)

Анемия при ХБП является одной из ведущих причин развития гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической, а затем систолической дисфункции сердца и сердечно-сосудистых заболеваний, влияющих на прогноз и смертность в данной категории пациентов. Генез анемии при ХБП многофакторный: недостаточность питания, нарушение метаболизма витаминов, железодефицит, снижение эритропоэза и сокращение продолжительности жизни эритроцитов рассматривают в качестве ключевых факторов, способствующих анемии при ХБП [35]. В связи с тем, что у пациентов с ХБП при исследовании биоптата костного мозга обнаруживается мегалобластоз, были высказаны предположения, что неадекватный гемопоэз при уремии возникает в том числе и вследствие дефицита витамина B₁₂, провоцируемого множественным лекарственным взаимодействием, диетическими ограничениями и недоеданием [36]. Кроме того, при терминальной стадии ХБП сама процедура гемодиализа может вызывать потерю витамина B₁₂, а последующий дефицит витамина B₁₂ способен повышать резистентность к эритропоэтин-стимулирующим факторам/препаратам, значимо ухудшая прогноз и эффективность проводимой терапии [37, 38].

В одном из недавних обсервационных кросс-секционных исследований, включающем 80% с ХБП в возрасте от 18 до 80 лет (60% пациентов – 40–60 лет), было показано, что дефицит витамина B12 у данной категории пациентов наблюдался в 59% случаев и был тесно связан с длительностью ХБП [36]. При этом стоит отметить, что пациенты с B₁₂-дефицитной анемией не были включены в исследование. В другой работе, при обследовании 50 пациентов с ХБП и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м² (моложе 60 лет; сахарный диабет – 52%), получены схожие результаты: дефицит витамина B₁₂ наблюдался у 56% больных и был статистически значимо (< 0,01) ассоциирован со средней продолжительностью течения ХБП [39].

Число исследований использования препаратов витамина B₁₂ для коррекции дефицита у пациентов с анемией ХБП в настоящее время ограничены. В большинстве случаев, коррекция дефицита витамина B₁₂ изучалась среди пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности. Так, в исследовании C. Saifan et al. [37], показано, что дефицит витамина B₁₂ по данным сывороточного уровня витамина B₁₂ и метилмалоновой кислоты у диализных пациентов встречался в 92,4% случаев (всего приняло участие 163 человека), и коррекция дефицита внутримышечным введением 1000 мкг витамина B₁₂ еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно в течение 3 месяцев подряд приводила к достоверному снижению потребности во введении эритропоэтина, эти данные статистически значимо отличались от таковых в группе, не получавшей лечение витамином B₁₂ (p=0,014). Кроме того, необходимо отметить, что через определенный период времени после прекращения приема витамина B₁₂ у пациентов с подтвержденным его дефицитом снова возникла потребность в большем количестве эритропоэтина. Авторы пришли к выводу, что поддержание уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови улучшает функциональные возможности диализных пациентов и позволяет сократить использование эритропоэтина, избегая его токсичности и значительных затрат на лечение. В другом многоцентровом рандомизированном контролируемом двойном-слепом клиническом исследовании, включающем 659 пациентов (медиана периода наблюдения – 5 лет) с ХБП и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 30 мл/мин/1,73 м², было выявлено, что ежедневная высокая (2000 мкг) пероральная доза витамина B₁₂ в комбинации с фолиевой кислотой и пиридоксином приводила к достоверному снижению исходно повышенного уровня гомоцистеина на 26,7%, который, как известно, является маркером неблагоприятного исхода как у пациентов с ХБП, так и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [40].

Также важно отметить, что пероральное введение высоких доз витамина B₁₂ имеет перспективы и в лечении острой почечной недостаточности, вызванной ишемией/реперфузионным повреждении почек, так как по данным экспериментальных исследований высокие дозы витамина B₁₂ демонстрировали нефропротективный эффект как in vivo, так и in vitro, однако это вопрос еще требует дальнейшего изучения [41].

Таким образом, в связи с тем, что между анемией при ХБП и дефицитом витамина B₁₂ существует значимая взаимосвязь, врачи первичного звена должны выявлять дефицит витамина B₁₂ у пациентов с ХБП, регулярно проводить диагностику сывороточного уровня витамина B₁₂ (поддерживается текущими Российскими клиническими рекомендациями «Анемия при хронической болезни почек» (2020 г.) [42]) и принимать соответствующие меры предотвращения связанной с этим заболеваемости и смертности от ХБП путем назначения витамина B₁₂, предпочтительнее в виде пероральных форм.

Анемия при злокачественных новообразованиях

Анемия – одно из наиболее частых проявлений злокачественных новообразований [43]. Этиология данного вида заболевания довольна сложна и включает как прямые, так и опосредованные эффекты опухолевого процесса, приводящие к кровопотере, инфильтрации опухолевыми клетками костного мозга с дальнейшим подавлением эритропоэза, нарушению метаболизма витаминов, микроэлементов и многое другое.

Встречаемость дефицита B₁₂ среди пациентов с новообразованиями довольно высока

Встречаемость дефицита витамина B₁₂ среди пациентов с новообразованиями довольно высокая. По данным G. Kenar et al. [43], при обследовании 310 пациентов с впервые выявленной онкологической патологией (44,7% – метастатическое заболевания без верификации первичной опухоли, 35,8% – онкология желудочно-кишечного тракта, 21,3% – рак груди и 12,9% – рак легких) установлено, что дефицит витамина B₁₂ встречался в 39,3% случаев. В связи с этим в существующих Российских клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях» (2020 г.) [44] подчеркивается необходимость рутинного измерения уровня сывороточного витамина B₁₂ в крови этих больных.

Наиболее изученным аспектом применения препаратов витамина B₁₂ в лечении онкологических больных, является коррекция дефицита витамина B₁₂ у пациентов с анемией и раком желудка, перенесших тотальную гастрэктомию. Так, в одном из открытых проспективных исследований с участием 60 пациентов с гастроэктомией, анемией и дефицитом витамина B₁₂, было установлено, что ежедневный прием высокодозированной (1500 мкг) пероральной формы витамина B₁₂ в течение 3-х месяцев приводил к оптимальному увеличению уровня витамина B₁₂ в крови после 30 дней лечения и его стабильности на протяжении всего периода наблюдения, а также к устранению сопутствующего неврологического дефицита [45]. При этом отмечалась хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов.

По данным мета-анализа 18 рандомизированных клинических исследований (74498 пациентов, из них 4103 случая рака, 731 случай летального исхода от онкологического заболевания) установлен интересный факт: добавление витаминов группы В (в группах вмешательства доза витамина B₁₂ варьировала от 20 до 2000 мкг в день) тесно ассоциировалось со статистически значимым снижением риска развития меланомы (ОР 0,47; 95% ДИ: 0,23–0,94; p= 0,032) [46].

Терапия пациентов с анемией и ХСН

Анемия – частый спутник ХСН, ассоциированный с худшим прогнозом. Несмотря на появление все большего числа доказательств сложных механизмов развития анемии при ХСН, доступные в настоящее время алгоритмы лечения по-прежнему включают только препараты железа и эритропоэтина [47]. В Российских клинических рекомендациях «Хроническая сердечная недостаточность» (2020 г.) лечение анемии подразумевает применение преимущественно внутривенных форм железа [48]. При этом дефицит витамина B₁₂ часто упускается из виду у пациентов с анемией и ХСН, поскольку макроцитоз маскируется сопутствующим дефицитом железа. Число исследований, изучающих распространенность дефицита витамина B₁₂ и методов его коррекции у пациентов с анемией и ХСН, ограничено, хотя это кажется весьма странным, учитывая более высокую восприимчивость к дефициту витамина B₁₂ данной категории лиц из-за возраста и плохого нутритивного статуса.

В исследовании, проведенном В.Н. Лариной и соавт. [49], выявлено, что среди 282 амбулаторных пациентов с ХСН II–IV функционального класса по New York Heart Association (NYHA) в возрасте от 39 до 85 лет анемия встречалась в 18,8% случаев (53 человека), из них дефицит витамина B₁₂ отмечен у 6,5% пациентов. В другом клиническом исследовании, в котором приняли участие 112 стабильных пациентов с ХСН с фракцией выброса левого желудочка <40%, в большинстве случаев с III функциональным классом по NYHA и анемией (гемоглобин ниже 115 г/л), показано, что ни у одного пациента не было в крови макроцитоза, в то время как дефицит витамина B₁₂ присутствовал у 30% больных [47]. После лабораторной диагностики дефицита пациентам назначали сочетанную терапию внутривенным препаратом железа и внутримышечным витамином B₁₂ (1000 мкг в день в течении 1 недели, затем 1000 мкг в неделю до момента устранения дефицита). Авторы также оценили качество жизни больных ХСН с помощью специального опросника по дисфункции левого желудочка-36 (Left Vetricular Dysfunction – 36, LVD-36). Период наблюдения составил в среднем 6–8 месяцев. В результате установлено, что лечение витамином B₁₂ в дополнение к терапии железом улучшает качество жизни и переносимость физических нагрузок у этих пациентов [47].

P. S.

Рост количества полиморбидных пациентов в практике врача первичного звена тесно сопряжен с тем, что на приеме специалист все чаще сталкивается с анемией, имеющей многофакторную генез своего развития, при которой, к сожалению, гематологические проявления вследствие одной причины могут быть маскированы другой. В связи с этим знание диагностики и стратегий лечения дефицита витамина B₁₂, в том числе возможности использования высокодозированных пероральных форм витамина B₁₂, в разных клинических ситуациях является необходимым для успешного выявления таких групп пациентов и проведения последующих эффективных лечебных мероприятий.