Все о пользе и вреде взаимодействия лекарственных препаратов
Под взаимодействием лекарственных средств (ЛС) понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных препаратов при одновременном или последовательном их назначении, особенно характерном для полиморбидных пациентов.
Рациональное, нерациональное, опасное
В основе рациональных комбинаций лежит взаимодействие, при котором происходит увеличение эффективности терапии при одновременном увеличении безопасности. Например, сочетание ампициллина с оксациллином повышает эффективность антибактериальной терапии путем расширения спектра действия, а присоединение к фуросемиду амилорида (калийсберегающего диуретика) предотвращает развитие гипокалиемии. Нерациональное взаимодействие ЛС приводит к снижению эффективности лечения, например, практически все НПВС угнетают действие ингибиторов АПФ при АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Выделяют также и потенциально опасные комбинации ЛС, которые приводят к нежелательным реакциям. Такие сочетания препаратов до сих пор являются серьезной клинической проблемой, и, по данным различных источников, они составляют порядка 17–23% от общего числа назначаемых врачами комбинаций. Американским обществом по оказанию пост-неотложной и долгосрочной медицинской помощи (AMDA), были выделены топ-10 потенциально опасных комбинаций:
• ингибиторы АПФ (иАПФ) + препараты калия;
• иАПФ + спиронолактон;
• дигоксин + амиодарон;
• дигоксин + верапамил;
• теофиллин + фторхинолоны;
• варфарин + макролиды;
• варфарин + нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
• варфарин + фторхинолоны;
• варфарин + фенитоин;
• варфарин + сульфаниламидные препараты (в частности триметоприм).
Существуют два основных вида лекарственного взаимодействия: фармакокинетическое и фармакодинамическое.
Фармакокинетическое взаимодействие
Фармакокинетическое – это влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение продуктов метаболизма) другого, в результате чего меняется концентрация препарата в плазме крови, и, следовательно, его взаимодействие с молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами и т. д.). На этапе всасывания это может проявиться в виде образования хелатных комплексов, изменениями pH желудочного или кишечного содержимого, кишечной микрофлоры, моторики ЖКТ, влиянием на гликопротеин Р, повреждениями слизистой кишечника с нарушением ее функции.
Такие изменения ведут к ослаблению или усилению всасывания ЛС из ЖКТ. Как правило, взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приеме, или если интервал между приемами составляет менее 2 ч, если же этот интервал составляет более 4 ч, то взаимодействие на уровне всасывания практически невозможно. Особенно значимо это для ЛС с коротким периодом полувыведения (менее 12 ч) и для препаратов, фармакологический эффект которых развивается только при быстром достижении максимальной терапевтической концентрации.
Примеры разных механизмов фармакокинетических лекарственных взаимодействий представлены в таблице 1.
Таблица 1
|
Механизм |
Комбинации ЛС |
Эффект |
|---|---|---|
|
Взаимодействия на уровне всасывания ЛС |
||
|
Образование невсасывающихся комплексных и хелатных соединений |
Фторхинолоны + антациды |
Антибиотик всасывается хуже, терапия менее эффективна |
|
Тетрациклин + антациды / препараты висмута / молочные продукты |
||
|
Тетрациклин + препараты железа |
Хуже всасывается и антибиотик, и железо |
|
|
Изменение pH желудочного содержимого |
Кетоконазол + блокатор H2-рецепторов или ингибитор протонной помпы |
Кетоконазол практически не всасывается |
|
Антикоагулянты (АК) + антациды |
Всасывание АК понижается |
|
|
Дигоксин + антациды |
Всасывание дигоксина понижается |
|
|
Ацетилсалициловая кислота (АСК) + антациды |
Всасывание АСК понижается |
|
|
Барбитураты + антациды |
Всасывание барбитуратов понижается |
|
|
Глибутид + антациды |
Всасывание глибутида повышается, возрастает риск развития гипогликемии |
|
|
Изменение состояния нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта |
Дигоксин + эритромицин (Eubacterium lentum – представитель нормальной микрофлоры кишечника, метаболизирует до неактивных продуктов около 10% принятого внутрь дигоксина, под воздействием антибиотиков этот процесс нарушается) |
Концентрация дигоксина в плазме крови повышается, что может привести к развитию побочных эффектов вплоть до гликозидной интоксикации |
|
Антибиотики широкого спектра и КОК. Антибиотики подавляют нормальную микрофлору, и нарушается энтерогепатическая рециркуляция этинилэстрадиола |
Эффективность контрацепции снижается |
|
|
Повреждение слизистой оболочки кишечника |
Цитостатики + ЛС |
Всасывание ЛС замедляется/снижается |
|
Изменение моторики желудочно-кишечного тракта |
При применении медленно всасывающихся ЛС (дигоксин, циметидин) и средств, усиливающих перистальтику ЖКТ (прокинетики, метоклопрамид, домперидон), уменьшается время прохождения ЛС по ЖКТ. Если комбинировать прокинетики и быстро всасывающиеся препараты (например, ненаркотические анальгетики), анальгетики быстрее попадают в тонкий кишечник, где активно всасываются |
Замедляется всасывание и снижается биодоступность ЛС Ненаркотические анальгетики всасываются быстрее, то есть обезболивающий эффект наступает тоже быстрее |
|
Лекарственные препараты, снижающие моторику ЖКТ (антихолинергические ЛС, наркотические анальгетики, блокаторы Н1-рецепторов гистамина, фенотиазиновые антипсихотические препараты) + другие ЛС |
Ускоряет всасывание и увеличивает биодоступность ЛС (сердечные гликозиды, препараты железа), повышая риск развития побочных эффектов |
|
|
Влияние на активность гликопротеина Р |
Ингибиторы гликопротеина P – хинидин и верапамил + дигоксин |
Повышается всасывание и концентрация дигоксина в крови, что увеличивает риск развития побочных эффектов дигоксина, вплоть до дигиталисной интоксикации |
|
Индукторы гликопротеина Р – препараты зверобоя + ЛС |
Снижается биодоступность и концентрация ЛС в плазме крови, обусловливая их низкую эффективность |
|
|
Взаимодействие ЛС на уровне распределения |
||
|
Конкурентное связывание с белками плазмы (СБП). Связь с белками разрывается в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким к ним сродством. Такое ЛС вытесняет из связи с белком своего конкурента, что обусловливает увеличение его свободной/активной фракции, а значит и усиление эффекта |
Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение, если ЛС имеет небольшой объем распределения (ОР) – менее 35 л и связывается с белками плазмы более чем на 90%. Фенитоин – (СБП 90%, ОР 35 л), толбутамид (СБП 96%, ОР 10 л) и варфарин (СБП 99%, ОР 9 л) + препараты АСК/сульфаниламиды/фенилбутазон |
Повышение концентрации и усиление фармакологического эффекта фенитоина/варфарина/толбутамида |
|
Взаимодействие лекарственных средств при биотрансформации |
||
|
Индукторы ферментов цитохрома (рифампицин, барбитураты) |
Рифампицин, барбитураты (фенобарбитал): + непрямые антикоагулянты: варфарин, аценокумарол, фениндион; + глюкокортикоиды, циклоспорин, кетоконазол, дигитоксин, хинидин, верапамил |
Снижение фармакологической эффективности, требуется коррекция дозы. При отмене индуктора ферментов биотрансформации ЛС следует уменьшить дозировку сочетаемого ЛС, так как происходит увеличение его концентрации в крови |
|
Ингибиторы ферментов цитохрома. Макролиды отличаются по способности ингибировать CYP3A4. 1-я группа – сильные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин и тролеандомицин); 2-я группа – умеренные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин); 3-я группа – макролиды, не ингибирующие CYP3A4 (азитромицин) |
Циметидин, флуоксетин, омепразол, фторхинолоны (ципрофлоксацин), макролиды, сульфаниламиды, флуконазол; верапамил, нифедипин, исрадипин, хинидин; фумарокумарины сока лайма и грейпфрута + ЛС |
Снижение активности ферментов биотрансформации ЛС под действием соответствующих ингибиторов ведет к повышению концентрации в крови ЛС (субстратов ферментов) и удлинению их периода полувыведения, что служит причиной развития побочных эффектов |
|
Ципрофлоксацин + теофиллин |
Увеличение концентрации теофиллина в крови и резкое усиление кардиотоксичности |
|
|
Сульфаниламиды + варфарин |
Усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска геморрагических осложнений |
|
|
Макролиды 1-й и 2-й группы + блокаторы Н1-рецепторов гистамина (астемизол, терфенадин и др.) |
В 10% случаев приводит к кардиотоксичности, проявляющейся удлинением интервала QT по данным ЭКГ, что увеличивает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии типа «пируэт» (двухнаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии) |
|
|
Взаимодействие лекарственных средств при выведении |
||
|
Изменение клубочковой фильтрации |
Фуросемид + аминогликозиды |
Снижение СКФ при приеме фуросемида приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, повышению их концентрации в крови и увеличению нефротоксичности |
|
Аминогликозиды + дигоксин |
Аминогликозиды могут уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме дигоксина |
|
|
Изменение канальцевой секреции |
НПВС, АСК + метотрексат |
Угнетается активная секреция метотрексата, повышается его концентрацию в плазме крови и увеличивается риск развития побочных эффектов |
|
Верапамил, амиодарон, хинидин + дигоксин |
Угнетается канальцевая секреция дигоксина, повышается его концентрация в плазме, возрастает риск дигитализации |
|
|
Изменение канальцевой реабсорбции. Отфильтрованные и секретированные ЛС реабсорбируются в дистальной части почечного канальца и в собирательных трубочках. На абсорбцию влияет pH мочи под действием других препаратов |
При понижении pH мочи, например аскорбиновой кислотой |
Угнетается канальцевая реабсорбция: амфетамина, имипрамина, кодеина, морфина, прокаина, хинина, хлорохина, цефалоридина |
|
При повышение pH мочи, например, применяя натрия бикарбонат |
Угнетается канальцевая реабсорбция: аминокислот, барбитуратов, налидиксовой кислоты, нитрофурантоина, салицилатов, сульфаниламидов, фенилбутазона |
|
Фармакодинамическое взаимодействие – это искажение фармакологических эффектов одного ЛС под действием другого, не сопровождающееся изменением его концентрации в крови и связи с молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами др.). Такое взаимодействие ЛС клинически проявляется их антагонизмом или синергизмом. Антагонизм –процесс, угнетающий или устраняющий часть или все фармакологические эффекты одного или нескольких препаратов. Синергизм, напротив, обеспечивает по совокупности более сильный фармакологический эффект.
Примеры синергитического лекарственного взаимодействия:
• Пропранолол+верапамил – снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект) и ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), угнетают атриовентрикулярную проводимость и др. Совместное применение этих ЛС усиливает данные фармакологические эффекты – комбинация пропранолола и верапамила потенциально опасна.
• Комбинация теофиллина с агонистами β2-адренорецепторов (например, сальбутамолом) оказывает гораздо более значительное бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но, к сожалению, существенно увеличивается риск развития нарушений ритма сердца
• Инсулин+препараты сульфанилмочевины – усиливает сахароснижающий эффект, риск гипогликемии
Примеры антагонистического лекарственного взаимодействия:
• НПВС ослабляет гипотензивный эффект большинства антигипертензивных ЛС (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов)
Факторы риска взаимодействия ЛС
К ним относят: возраст – чаще развивается у детей первого года жизни и стариков, сопутствующие заболевания, полипрагмазия, широта терапевтического спектра ЛС.
Чтобы минимизировать риск развития отрицательных лекарственных взаимодействий, необходимо не только понимать механизмы и время их развития, но и знать фармакодинамические свойства и побочные действия назначаемых препаратов. Необходимо доступно объяснить пациенту о потенциальных рисках и настоятельно просить его внимательно отслеживать возможные нежелательные реакции. Если мы четко предполагаем развитие нежелательной реакции, стоит мониторировать концентрацию препаратов в крови. Все назначаемые ЛС должны фиксироваться в карте пациента, равно как и нежелательные реакции на них.
Назначая ту или иную терапию, нужно всегда учитывать особенности лекарственных взаимодействий, сопутствующие заболевания и характер питания пациента, т. к. некоторые продукты могут существенно влиять на кинетику препаратов. Но важно не только назначить правильные сочетания лекарств, но и объяснить пациенту, как их антагонизм или синергия влияют на результаты лечения. При этом объяснить так, чтобы пациент стал нашим надежным союзников в борьбе с болезнью. То же касается информации о побочных эффектах, которые могут создать ситуацию, когда пациент не сможет принимать препарат, или, что еще хуже, возникнет угроза для его здоровья (в первую очередь это касается препаратов, принимаемых самостоятельно, не по назначению врача, например, обезболивающие или жаропонижающие). В этих случаях необходимо внимательнейшим образом читать инструкцию к препарату и обращать особое внимание на раздел лекарственного взаимодействия.
Что необходимо объяснить пациенту
1. Лекарственные взаимодействия можно рассматривать в трех аспектах:
• Непосредственно лекарственное взаимодействие, когда два или более препарата вступают в реакцию друг с другом и вызывают неожиданный побочный эффект. Например, если на ночь принять снотворное, а утром антигистаминное, это даст сильную седацию, и садиться за руль в таком случае будет опасно, т. к. все реакции замедлятся.
• Взаимодействие лекарств с пищей и напитками –например, сочетание алкоголя с некоторыми лекарствами вызывает усталость или замедляет реакцию.
• Взаимодействие лекарств и состояний – наблюдается, когда препараты становятся потенциально опасными на фоне имеющегося заболевания. Например, при высоком артериальном давлении может возникнуть нежелательная реакция при использовании сосудосуживающих капель в нос, которые многие применяют при простуде.
2. Когда тот или иной специалист назначает новый препарат, он должен понимать, какие лекарства пациент уже использует. Это касается не только лекарственных препаратов, но и витаминов, пищевых добавок, диеты. Если пациент не сообщает это сам, обязательно нужно об этом спросить.
3. Необходимо также выяснить, принимает ли пациент что-либо самостоятельно – это могут быть лекарства от головной или зубной боли, жаропонижающие препараты, ферменты и т. д.
Только так можно максимально нивелировать риск нежелательного лекарственного взаимодействия.
Примеры возможных лекарственных взаимодействий
|
|
|
|
Антагонисты рецепторов H2 (циметидин) |
Выяснить, не принимает ли пациент: • теофиллин; • варфарин; • фенитоин; • антиаритмические препараты: амиодарон, хинидин; • антибиотики–макролиды |
|
Антациды |
Выяснить, имеются ли у пациента: • аллергия на молоко и молочные продукты, содержащие более 5 г лактозы в максимальной суточной дозе; • болезни почек |
|
Противорвотные (препараты для профилактики или лечения тошноты, рвоты или головокружения, связанных с укачиванием) |
Выяснить: • принимает ли пациент нейролептики и транквилизаторы; • имеются ли у пациента: эпилепсия, бронхиальная астма, гиперплазия предстательной железы, глаукома, гипертиреоз; • необходимо предостеречь пациента от употребления алкогольных напитков в случае использования противорвотных препаратов |
|
Антигистаминные |
Выяснить: • принимает ли пациент седативные или транквилизаторы; • антидепрессанты и антигипертензивные препараты; • имеется ли у пациента глаукома или трудности с мочеиспусканием по причине гиперплазии предстательной железы; заболевания респираторной системы – эмфизема, бронхиальная астма, хронический бронхит; • необходимо предостеречь пациента от применения совместно с антигистаминными препаратами седативных средств, транквилизаторов, алкогольных напитков, так как это значительно усиливает сонливость |
|
Препараты от кашля (препараты, которые временно уменьшают кашель, вызванный раздражением горла и бронхов, которое может возникнуть при простуде) |
Выяснить: • принимает ли пациент седативные и транквилизаторы; • имеется ли у пациента глаукома или трудности с мочеиспусканием по причине гиперплазии предстательной железы |
|
Бронхолитики |
Выяснить: • имеются ли сердечно-сосудистые заболевания – нарушения ритма и проводимости, пороки сердца, ИБС, артериальная гипертензия, ХСН; сахарный диабет, заболевания щитовидной железы (гипертиреоз, тиреотоксикоз); гиперплазия предстательной железы; глаукома; эпилепсия |
|
Слабительные |
Выяснить: • есть ли болезни почек (для слабительных, содержащих фосфаты, калий, магний); • бывают ли боль в желудке, тошнота, рвота |
|
Назальные противоотечные средства (сосудосуживающие капли) |
Выяснить: • имеются ли у пациента сердечно-сосудистые заболевания, повышенное АД, сахарный диабет, заболевания ЩЖ, гиперплазия предстательной железы |
|
Препараты, уменьшающие симптомы абстиненции, связанные с отказом от курения, включая тягу к никотину |
Выяснить: • имеется ли у пациента неконтролируемая артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания – особенно недавно перенесенные острые состояния, сахарный диабет, воспалительные заболевания ЖКТ; • принимает ли пациент лекарства для лечения депрессии или бронхиальной астмы; • продолжает ли пациент курить или употреблять никотиносодержащие продукты |
|
Снотворные средства |
Выяснить: • принимает ли пациент седативные препараты или транквилизаторы; • имеются ли у пациента проблемы с дыханием, эмфизема или хронический бронхит; глаукома; гиперплазия предстательной железы; • предупредить о запрете использования снотворных вместе с алкоголем |
|
Обезболивающие препараты |
В отношении обезболивающих препаратов, которые чаще всего используются людьми самостоятельно, следует обратить внимание пациента на необходимость внимательного изучения инструкции к препарату, и в случае возникновения вопросов обратиться к врачу или фармацевту. Следует также предупредить пациентов об ограничении употребления алкоголя при использовании обезболивающих препаратов |
Что необходимо помнить врачу и о чем предупредить пациента в целях профилактики нежелательных лекарственных взаимодействийСегодня в арсенале врача огромное число препаратов самой разной направленности, поэтому проблема лекарственного взаимодействия чрезвычайно актуальна. Знать все невозможно, и чтобы не совершить ошибку, используйте готовые решения – интернет-ресурсы, которые позволяют быстро проверить лекарственную совместимость, особенно у полиморбидных пациентов.
Список ресурсов, где можно быстро проверить лекарственное взаимодействие
На русском языке
На английском языке
•https://www.hep-druginteractions.org
•https://www.online.epocrates.com
•https://www.reference.medscape.com
Материал подготовлен редакцией
