Хроники одного заболевания

Бронхиальная астма. Исторический экспресс

Вероятнее всего, бронхиальная астма (БА) сопровождала всю историю человечества («астма» от др.-греч. ἆσθμα – «тяжелое дыхание, одышка», лат. asthma bronchiale). Первое описание болезни датируется 1550 годом до н. э. в древнеегипетском «Папирусе Эберса» – старейшей из известных рукописей, посвященных медицине и врачеванию. Там же даны рекомендации по лечению: «Если наступило удушье, то положи целебные травы на раскаленные камни и вдыхай дым».

Термин «астма» в значении «тяжелое дыхание, удушье» встречается в древнегреческой литературе, начиная с поэм Гомера (VIII век до н. э.).

В медицинском трактате «Корпус Гиппократа» так описаны симптомы заболевания: «Удушье, сопровождающееся кашлем и выделением слизи». Однако в Corpus Hippocraticum (собрание сочинений древнегреческих врачей, датированное 460 г. до н. э.) термин употреблялся и как общее название заболеваний, сопровождающихся затруднением дыхания, включая затруднения, сопровождающиеся сильным сердцебиением (сердечная астма), и заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты [2]. В его трудах «О внутренних страданиях» говорится, что приступы астмы носят спастический характер, а одной из причин является сырость и холод [2].

Дальше – больше

В дальнейшем в греческой медицине были выделены три формы удушья: легкая хроническая форма (диспноэ), тяжелая, сопровождающаяся приступами (астма), и тяжелая с приступами и усилением удушья в лежачем положении (ортопноэ).

В этой форме описания вошли и в римскую медицину. Авл Корнелий Цельс (1-я половина I века н. э.) в своем труде «О медицине» описывал эти формы, ссылаясь на греков и используя греческие термины [3].

В сочинении «О причинах и симптомах хронических болезней» Аретей Каппадокийский (I век н. э.) посвятил астме отдельную главу и описал подробную и точную клиническую картину. Он выделил две формы болезни, сопровождающейся затруднением дыхания, отметив, что одна из них, характеризующаяся ортопноэ, связана с болезнью сердца; другая же, провоцируемая холодным влажным воздухом и сопровождающаяся спастическим затруднением дыхания и хрипами, является заболеванием легких[9]. То есть Аретей разделил астму на две формы: сердечную и бронхиальную. Кроме того, на основании наблюдений Аретей пришел к выводу, что во взрослом возрасте мужчины заболевают астмой реже и переносят ее легче, чем женщины. Он еще две тысячи лет назад опроверг миф о том, что астма возникает исключительно в детском возрасте. Но истинных причин заболевания он не знал и предположил, что его вызывает холодный и влажный воздух.

Клавдий Гален (129–200 гг. н. э.), написавший работу «О затруднениях дыхания» (лат. De difficultate respirationis), придерживался гиппократова подхода к причинам возникновения астмы, объясняя ее появление накоплением в бронхах вязкой мокроты и вслед за Аретеем приняв разделение астмы на две формы.

Ибн Сина (X–XI вв.) в «Каноне врачебной науки» дал описание астмы, близкое к гиппократовому. Он рассматривал астму как хроническую болезнь, сопровождающуюся внезапными приступами удушья, сходными своим спастическим характером с приступами эпилепсии. Авиценна (980–1037) не только систематизировал, но и дополнил учение древнегреческих мыслителей. Ссылаясь на роль нервов в происхождении астмы, он указывал на значение катаров, опухоли, холода, напряжения в происхождении заболевания. Отличая чахотку от астмы, автор пишет: «Протоки в легких становятся узкими, и у больных возникает стеснение дыхания и приступообразный кашель… В действительности они идут по пути страдающих астмой» [3]. «Канон» Ибн Сины в переводе Герарда Кремонского на латынь получил распространение в средневековой Европе и стал одним из основных текстов, использовавшихся для обучения медиков в Италии на протяжении Средневековья и Возрождения.

Итальянский врач Джероламо Кардано (1501–1576), диагностировав у английского епископа бронхиальную астму, предписал ему в качестве лечения диету, физические упражнения и замену пуховой перины, на которой спал епископ, подстилкой из обычной ткани. Больной выздоровел. Это была блестящая догадка врача того времени в области лечения астмы [3].

Нарушая каноны

Первым отошел от традиции Гиппократа основатель пневмохимии, бельгийский ученый Ян Баптист ван Гельмонт (Jan Baptist van Helmont, 1577–1644), выделивший две формы затрудненного дыхания: «мокрую», сопровождающуюся отхаркиванием флегмы, и «сухую». «Астма протекает в трубках, пронизывающие наши легкие» – этими словами бельгийский химик и врач Ян Баптист ван Гельмонт перечеркнул существующие знания о заболевании того времени. До этого астму не относили к легочным болезням, поэтому предположение Яна Гельмонта было довольно смелым. Также Гельмонт один из первых описал симптомы, проявляющиеся при приступах, – удушье, кашель, свистящие хрипы и тяжесть в груди. А к причинам приступов Гельмонт относил домашнюю пыль, вдыхание едкого дыма и употребление жаренной на масле рыбы. Он также впервые провел параллель между одновременной склонностью к приступам астмы и дерматитам, то есть в современной терминологии – различным клиническим проявлениям аллергической реакции. Для науки XVII века это была смелая теория [2–4].

На протяжении всей истории изучения предметом многочисленных дискуссий и споров были теории возникновения бронхиальной астмы: неврогенная, эндокринная, вирусная, анафилактическая, бактериальная, аллергическая и профессиональная [2–6].

Уже в XIX веке английский врач Генри Хайд Солтер (Henry Hyde Salter, 1823–1871) соглашаясь с тем, что приступы вызывают внешние факторы – воздух, растения, еда, животные, настаивал, что причина вовсе не в них. «Мы дышим одинаковым воздухом, едим одинаковую пищу, заводим одинаковых собак… дело тут не в раздражителях, а в раздражительности бронхов». Солтер долго занимался изучением болезни и выпустил свой главный Magnum opus «Об астме: ее патологии и лечении», признанный одним из лучших и наиболее полных трудов об астме в XIX веке.

Пониманию сути болезни в значительной мере способствовал прогресс способов диагностики. Предложенный в 1761 году Л. Ауэнбруггером метод перкуссии и введение его в практику, а также изобретение Р. Лаэннеком стетоскопа и разработка им метода аускультации позволили распознавать различные бронхолегочные процессы [6, 7].

Бронхиальной астме до середины XVIII века уделялось довольно мало внимания, по-видимому, врачи того времени не выделяли приступы удушья у больных в какую-то одну болезнь. Большой вклад в новое время в изучение астмы внесли немецкие ученые Г. Куршман (1846–1910), который связывал приступы удушья со странными спиралями, обнаруженными в мокроте, которые закупоривали мелкие бронхи [8, 9], и Е.В. Лейден (XIX век). Именно они систематизировали и описали клинические проявления астмы, выделив ряд случаев внезапного удушья в отдельную болезнь.

В 1853 году при микроскопическом исследовании мокроты больных французский ученый Ж.М. Шарко, а позднее и немецкий терапевт Е.В. Лейден впервые описали гладкие бесцветные кристаллы. Была выдвинута теория, что описанные ими кристаллы (Шарко – Лейдена) производят механическое раздражение слизистой дыхательных путей, вызывая приступ удушья и спастический кашель.

Русские ученые М.Я. Мудров (1776–1831) и Г.И. Сокольский (1807–1886) пытались обосновать причины возникновения астмы с разных позиций [10, 11]. Бронхиальную астму в XIX веке называли идиопатической, а также судорожной одышкой. В 1863 году Андрей Родосский в диссертации «О судорожной одышке бронхий» писал, что «строго отделяя простую одышку как спутник болезней легких, сердца и др. от астмы и идиопатической, я допускаю самостоятельное существование только астмы». Он считал, что все остальные формы одышки – только симптомы тех или иных болезней. В частности, он описал развитие бронхиальной астмы у кавалеристов, вызванной эпидермисом лошади.

В 1887 году С.П. Боткин подразделил бронхиальную астму на катаральную и рефлекторную. Он предложил одну из форм бронхиальной астмы называть рефлекторной, считая, что именно патологические рефлексы со стороны нервной системы – виновники развития заболевания. Основания для такого взгляда имелись. Центральная нервная система и ее периферические отделы (например, вегетативная нервная система, тесно связанная с деятельностью внутренних органов) воспринимают раздражения, исходящие из внутренней и внешней среды организма. Ее ответы на такие раздражения в одних случаях являются защитой от вредных влияний, в других (при сильных раздражителях, перевозбуждении или ослаблении нервной системы) – превращаются в тот пусковой механизм, который приводит к развитию астмы [10, 11].

Новая теория

В начале XX века возникла аллергическая теория бронхиальной астмы. Принадлежала она русским ученым А.А. Манойлову и В.В. Голубеву. В 20-х годах XX века ученые предложили одну из форм бронхиальной астмы называть атопической. «Атопия» в переводе с греческого означает «неуместность, странность, особенность». В медицинском понятии – это странная, необычная болезнь. Уточнив особенность атопической бронхиальной астмы, врачи стали придавать важное значение наследственности в происхождении этого вида астмы. В настоящее время атопическую аллергию одни ученые называют конституциональной аллергией, другие – наследственной, третьи – просто аллергией [12, 13].

А.Д. Адо и П.К. Булатов в 1969 году впервые предложили классификацию бронхиальной астмы по причинам ее возникновения [15, 16]. Современное развитие науки и техники позволяет ученым получать все новые факты, подтверждающиеся неоднократными лабораторными исследованиями. В конце 60-х и начале 70-х годов XX века аллергическая теория стала наиболее актуальной. В первую очередь, основой патогенеза астмы считалась инфекционная аллергия. При этом важным компонентом лечения была антибактериальная терапия, в том числе антибиотиками, приносившими больным весьма существенный вред [17]. Позже стали полагать, что аллергическая перестройка организма может наступать не только вследствие инфекционного процесса, но и под влиянием других факторов неинфекционного характера. За основу этой теории была и положена классификация Адо – Булатова [16].

В дальнейшем в работах Г.Б. Федосеева фундаментальным механизмом астмы рассматривались врожденная или приобретенная гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов. Считалось, что при некоторых формах астмы аллергический механизм имеет скорее частное значение. Инфекция же, в основном респираторная вирусная, выступала в роли неспецифического фактора, повышающего чувствительность бронхиальных рецепторов и способствующего обострению болезни [17]. В 1984 году Г.Б. Федосеев предложил следующее определение БА – «это хроническое рецидивирующее заболевание с преимущественным поражением дыхательных путей, которое характеризуется измененной реактивностью бронхов, обусловленной специфическими иммунологическими или неспецифическими неиммунологическими механизмами, и обязательным клиническим признаком которого является приступ удушья».

Е.В. Гембицкий указывал на то, что гиперреактивность бронхов присуща не только бронхиальной астме и может манифестировать при хроническом бронхите, вирусных респираторных заболеваниях. В своем определении бронхиальной астмы Е.В. Гембицкий и др. (1983) высказали предположение, что это хроническое рецидивирующее заболевание, проявляющееся приступами экспираторной одышки или другими диффузными обструктивными нарушениями бронхиальной проходимости, в основе которой лежит аллергическая реакция в клетках и тканях бронхиального дерева [18].

Это мнение поддерживали и F. Hargreave, P.M. O’Birne (1989), считавшие бронхиальную астму заболеванием, характеризующимся вариабельной обструкцией дыхательных путей и развитием специфической и неспецифической гиперчувствительности [19].

В решении данной проблемы на протяжении многих лет отечественные и зарубежные исследователи так и не могли прийти к единому мнению. Отсутствие единого взгляда на затронутые вопросы в изучении БА заведомо создавали проблемы с подходом к лечению и профилактике данного заболевания.

В связи с этим в 1993 году по инициативе Национального института сердца, легких и крови США и Всемирной организации здравоохранения была создана рабочая группа из ведущих мировых экспертов, занимающихся бронхиальной астмой. Итогом деятельности этой группы явилась программа «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA), предназначенная для развития взаимодействия между врачами, лечебными учреждениями и официальными инстанциями с целью распространения информации о подходах к диагностике и лечению БА, а также для того, чтобы обеспечить внедрение результатов научных исследований в стандарты лечения заболевания. Начиная с 2002 года доклад рабочей группы GINA ежегодно пересматривается. Согласно GINA, бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1]. Многие национальные рекомендации, в том числе рекомендации Российского респираторного общества, базируются на принципах GINA до настоящего времени. В 2021 году одобрены Российские клинические рекомендации «Бронхиальная астма у взрослых и детей».

Вопросы терапии

В старину астму лечили «традиционно» – универсальными для многих болезней способами вроде кровопускания, пиявок и прогулок на свежем воздухе. Самыми радикальными способами считались хлоралгидрат и морфий. Кроме того, приступы удушья купировали, вдыхая селитру или покуривая специальные сигареты.

Их эффективность объяснялась наличием в составе алкалоида атропина, который обладал М-холиноблокирующей активностью. Применяли также теофедрин, антасман и астматол (вдыхали дым тлеющего порошка) [5, 9, 13, 19].

В традиционной китайской медицине эфедрин в своей естественной форме, известный как ма хуан (кит. трад., пиньинь: má huáng), использовали в качестве противоастматического лекарственного средства и психостимулятора еще со времен империи Хань (206 год до н. э. – 220 год н. э.).

Впервые эфедрин был выделен из хвойника двухколоскового в 1885 году японским химиком и фармакологом Нагаи Нагаеси, но только в 1929 году он его синтезировал. Первыми синтез эфедрина описали Шпет и Коллер в 1925 году. Промышленное производство эфедрина в Китае началось в 1920-е годы, когда «Мерк и Ко, Инк.» начали продавать лекарство, известное как Эфетонин (Ephetonin).

Эфедрин ранее использовали как лекарственное средство, однако сейчас в России хранение, применение и реализация препаратов эфедрина концентрации более 10% ограничены. Препарат находится в списке IV прекурсоров, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются особые меры контроля.

В первой половине ХХ века часто использовали теофиллин, который в незначительных количествах содержит кофе, чай и какао-бобы. Среди астматиков до сих пор гуляет миф, что частое и обильное употребление кофе снижает частоту приступов и помогает контролировать астму.

Теофиллин (от лат. thea – чайный куст и греч. phyllon – лист) ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы, обладает диуретическим, спазмолитическим, вазодилатирующим, кардиотоническим, бронхолитическим действием. Но при этом хорошо известна весьма вариабельная индивидуальная чувствительность к препарату, его малая широта терапевтического действия и многочисленные побочные эффекты (беспокойство, нарушение сознания, судороги, расстройства зрения, скотома, приступы стенокардии, аритмии, тахикардия, гипотония, ларингит, першение в горле, гриппоподобный синдром, заложенность носа, ксеростомия, анорексия, тошнота, рвота, изжога, обострение холецистита, холестатический гепатит, повышение концентрации печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ), атония кишечника, лейкопения, гипофибриногенемия, панцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции).

К 1905 году в организме человека обнаружили химическое вещество, снимающее приступы бронхиальной астмы, которое назвали адреналин. В 1940 году было опубликовано первое описание эффективности подкожного введения адреналина для снятия приступов бронхиальной астмы [14]. В конце 40-х годов ХХ века разработаны первые ингаляторы, позволяющие осуществлять дозированные ингаляции адреналином [20].

В 1929 году британский бактериолог Александр Флеминг открыл пенициллин. С начала 1950-х годов начался период применения антибиотиков для лечения БА. В связи с этим стало нарастать число лекарственных осложнений, а в последующем и появление лекарственных форм БА. В 1959 году на международном конгрессе в Мадриде было принято решение о запрете применения пенициллина при лечении астмы, поскольку роль бактериальной инфекции в звене патогенезе БА была преувеличена.

В 1950-х годах начали применяться оральные кортикостероиды, в 1960-е годы вошли в широкое применение селективные β₂-адреномиметики короткого действия [21].

Параллельно совершенствовались системы доставки лекарств. В самом начале ХХ века появились стационарные ингаляторы – прообраз современных небулайзеров. Первым индивидуальным ингалятором был вапорайзер.

В 1955 году был изобретен первый дозированный ингалятор.

В 1956 году проведенные исследования показали высокую эффективность ингаляторов, и они появились в продаже уже под марками Medihaler-Iso (изопреналин) и Medihaler-Epi (эпинефрин).

В 1969 году был создан первый в мире селективный β₂-адреномиметик (сальбутамол, GSK), и эта группа препаратов на долгие годы стала основным средством купирования приступов астмы.

В 1972–1973 годах при тяжелых формах БА стали широко применять системные глюкокортикостероиды. Однако препараты в высоких дозах влияли на развитие сердечно-сосудистой (фибрилляция желудочков, ишемия миокарда) и эндокринной патологии и породили стероидозависимых больных БА.

К 1983 году И.Г. Даниляк, А.Г. Чучалиным, Г.Б. Федосеевым разработаны основные методы лечения и купирования приступов при БА. Для снятия обострения вводили внутривенно капельно эуфиллин, для купирования приступов применяли селективные β₂-адреномиметики. Было показано применение в терапии муколитических препаратов, так как обструкция бронхов сопровождалась выделением густой мокроты. При выраженном бронхообструктивном синдроме применяли системные глюкокортикостероиды [19, 22–24].

Тотальный контроль

Однако основной проблемой оставалось не купирование приступов и лечение обострений, а их предупреждение, то есть контроль над астмой.

Несомненным прорывом в этом направлении стало применение ингаляционных кортикостероидов. В 1972 году был впервые разработан и применен ингаляционный глюкокортикостероид (беклометазон, GSK) [20–22] и показана возможность полного контроля над БА при постоянном использовании ингаляционных глюкокортикостероидов. A. Smith, J. Gaddie сообщали о преимуществах применения беклометазона при его длительном использовании, другими учеными было рекомендовано использование аэрозольных кортикостероидов [20].

Еще один важный шаг по ускорению терапевтического экспресса был сделан в начале 1990-х годов, когда в клиническую практику внедрили первый длительно действующий β₂-адреномиметик (салметерол, GSK). И наконец, настоящим прорывом можно считать создание в 1999 году первой фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА (Серетид – салметерол / флутиказона пропионат, GSK). Это позволило на основании исследования GOAL ввести в мировую практику понятие «контроля бронхиальной астмы» (GINA 2004). В то же время практически исчезла из рекомендаций группа препаратов – стабилизаторов мембран тучных клеток (Интал, Тайлед).

Дальнейший шаг, направленный на повышение комплаенса пациентов в достижении контроля БА, был связан с разработкой пролонгированных средств – β2-адреномиметика (вилантерол) и ингаляционного глюкокортикоида (флутиказона фуроат), позволившей создать в 2013 году фиксированную комбинацию ИГКС/ДДБА 24-часового действия (Релвар Эллипта, GSK).

Для лечения больных с тяжелой астмой в 2003 году создали первый в мире таргетный препарат (моноклональное антитело к IgE – омализумаб, Novartis), а в 2015 году – таргетный препарат, направленно воздействующий на интерлейкин-5 (меполизумаб, Нукала, GSK). В настоящее время для лечения больных с тяжелой астмой используют 5 видов моноклональных антител (см. таблицу).

Таблица. Препараты для лечения тяжелой БА

Показатель		Xolair	Cinqair	Nucala	Dupixent	Fasenra
Механизм действия		Anti-IgE	Anti-IL52	Anti-IL5	Anti-IL4/13R	Anti-IL5Ra
Показания		Среднетяжелая и тяжелая атопическая бронхиальная астма	Тяжелая эозинофильная БА	Тяжелая эозинофильная БА	Среднетяжелая и тяжелая бронхиальная астма с эозинофильным фенотипом и ОГКС – зависимая БА	Тяжелая эозинофильная БА
Возраст		6+	18+	18+	12+	18+
Критерии назначения		Уровень общего IgE и массы тела в пределах таблицы дозирования	Число эозинофилов в периферической крови ≥ 400 клеток/мкл	Число эозинофилов в периферической крови ≥ 150 клеток/мкл на момент начала терапии или ≥ 300 клеток/мкл, наблюдавшееся в течение предыдущих 12 месяцев	Число эозинофилов в периферической крови ≥ 150 клеток/мкл	Число эозинофилов в периферической крови ≥ 300 клеток/мкл
Способ применения	Путь введения	Подкожно. Лиофилизат для приготовления раствора (150 мг) и раствор для подкожного введения (75 мг и 150 мг)	Внутривенно. Лиофилизат для приготовления раствора (100 мг)	Подкожно. Лиофилизат для приготовления раствора (100 мг)	Подкожно. Раствор для подкожного введения (300 мг и 200 мг)	Подкожно. Раствор для подкожного введения (30 мг)
	Схема дозирования	Раз в 2 или 4 недели согласно таблице дозирования на основании уровня массы тела и уровня общего IgE	3 мг на кг массы тела каждые 4 недели	100 мг каждые 4 недели	Эозинофильная СТБА и ТБА: начальная доза 400 мг, далее 200 мг каждые 2 недели. ОГКС-зависимая ТБА: начальная доза 600 мг, далее 300 мг каждые 2 недели	Один раз в 4 недели (первые 3 инъекции) и затем один раз в 8 недель

Со временем стало очевидно, что для эффективного контроля заболевания у части пациентов необходимо добавление в стандартную схему лечения ИГКС/ДДБА М-холинолитиков. Венцом движения в этом направлении стало внедрение в клиническую практику в 2020 году тройной фиксированной комбинации 24-часового действия ИГКС/ДДБА/ДДАХ (флутиказона фуроат / вилантерол / умеклидиний – Треледжи Эллипта, GSK).

Во втором десятилетии XXI века стали очевидными две серьезные связанные проблемы: относительно низкий комплаенс пациентов, приводящий к неполному контролю астмы, и относительно высокая летальность, связанная с бесконтрольным использованием короткодействующих β₂-адреномиметиков для купирования приступов.

С одной стороны, это послужило основанием для пересмотра стратегии лечения (GINA 2019), направленной на более раннее назначение фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА, начиная с легкой астмы, и практически полный отказ от короткодействующих β₂-адреномиметиков для купирования приступов и замену их на комбинацию будесонид/формотерол с учетом быстрого начала действия.

С другой стороны, созданные в эти годы новые дозированные аэрозольные и порошковые ингаляторы (Респимат, Эллипта, Рапихалер, Бризхалер и др.) на основе обратной связи по принципу «вижу, слышу, чувствую» обеспечивают не только максимальную доставленную в мелкие дыхательные пути дозу препарата (экспозицию), но и позволяют избегать критических ошибок при их использовании.

Современные компрессорные небулайзеры в большинстве случаев снабжены виртуальным обратным клапаном, минимизирующим потери лекарственного препарата и воздействие на окружающую среду, а также системами изменения дисперсности аэрозоля.

Создание весьма портативных mesh-небулайзеров расширило возможности использования небулайзерной терапии при обострениях и у лиц, испытывающих проблемы при использовании дозированных ингаляторов.