Бьет наотмашь

О роли парвовирусной инфекции B19 в различной соматической патологии

Парвовирусная B19 инфекция («болезнь пощечины») привлекает внимание исследователей уже почти полстолетия. За такой значительный промежуток времени ее возбудителю, парвовирусу B19, отводили роль основного причинного агента арегенераторного криза у пациентов с наследственной гемолитической анемией, неиммунной водянки плода, инфекционной эритемы и артропатии у взрослых. На современном этапе все больше обсуждается либо триггерное действие возбудителя, либо его участие в патогенезе различного рода патологических процессов: онкологических, гематологических, аутоиммунных и других.

Характерная клиническая картина парвовирусной B19 инфекции регистрируется у относительно небольшого числа иммунокомпетентных пациентов – у 23%. Вместе с тем появляются результаты исследований, указывающих на атипичное течение данного инфекционного заболевания у иммунокомпрометированных лиц, а также у пациентов с сопутствующей соматической патологией [1–3].

Идеальная среда для вируса

Помимо эритроидных предшественников, вирус может инфицировать другие типы клеток в различных тканях. Вирусный геном постепенно обнаруживается почти во всех тканях и органах, в основном в эндотелиальных или стромальных клетках, но иногда также и в клетках паренхимы [2]. В неэритроидных тканях инфекция обычно малоактивна, вирусная ДНК может «молчать», а когда происходит транскрипция, то активность низкая. В этих случаях транскрипция в основном ограничивается ранними мРНК, включая те, что для белка NS, а транскрипция поздних мРНК для белков VP документирована в сердце, печени, синовиальной оболочке и коже. В этих клетках ограниченная экспрессия вирусных белков может способствовать патологическим эффектам в основном за счет косвенных механизмов, таких как модификация профиля клеточной экспрессии и индукция воспалительных или аутоиммунных процессов [2].

Спутник аутоиммунных заболеваний или причина?

Выявление парвовируса B19 описано при системных аутоиммунных заболеваниях – это дерматомиозит, синдром Шегрена, системный склероз, пурпура Шенлейна – Геноха, гранулематоз с полиангиитом, болезнь Кавасаки, узелковый полиартериит, гигантоклеточный артериит, болезни Стилла и реактивного артрита у взрослых [4–12]. При тромботической микроангиопатии парвовирусная B19 инфекция также выявлена, но ее значение остается не вполне понятным [13].

Вместе с тем есть ряд статей, рассматривающих парвовирус B19 как непосредственную причину развития ревматоидного артрита и системной красной волчанки (СКВ) [14–18].

На что это похоже?

Парвовирусная B19 инфекция может имитировать клинические и лабораторные признаки СКВ, характерные как для начала процесса, так и для обострения ранее установленного заболевания, что приводит к затруднениям при дифференциальной диагностике этих состояний [19]. Однако парвовирусная B19 инфекция, как правило, не соответствует как минимум 4 критериям СКВ, редко объединяет вовлеченность сердца, почек и гемолитическую анемию и обычно ассоциируется с короткоживущими низкими титрами аутоантител [19].

В клинике парвовирусной B19 инфекции описано транзиторное повышение уровня ревматоидного фактора, а также отмечена продукция других антител к целому ряду аутоантигенов, таких как нуклеарные, митохондриальные, нейтрофильные цитоплазматические, антиген париетальных клеток, фосфолипиды [20–23]. При специфическом взаимодействии этих аутоантител и антигенов наибольшая реактивность зафиксирована в отношении кератина и коллагена II типа [24].

Кроме того, прослеживается корреляция между клиническими симптомами и аутогенной специфичностью: иммуноглобулины у пациентов с артритами взаимодействовали преимущественно с коллагеном II типа, в то время как у пациентов с высыпаниями – с кератином. В результате полученных данных выдвинута теория, что персистенция парвовируса B19, вероятно, индуцирует аутоиммунный процесс посредством механизма молекулярной мимикрии [7].

В опытах на мышах, иммунизированных белками парвовируса B19, аутоантитела к кератину, коллагену II типа, кардиолипину, ssДНК (антитела к одноцепочечной ДНК) обнаружены у большинства особей, у которых формировался выраженный противовирусный ответ [21].

Антифосфолипидные антитела, часто выявляемые при парвовирусной B19 инфекции как у взрослых, так и у детей, сходны с аналогичными антителами, обнаруженными у пациентов с СКВ [7, 19, 22, 25–27]. Описаны два механизма их синтеза под воздействием парвовируса B19: первый включает активацию фосфолипазы А2 в вирусном протеине VP1, второй основан на наличии молекулярной мимикрии [24]. Однако в отличие от истинного антифосфолипидного синдрома появление этих антител при парвовирусной B19 инфекции не сопровождается тромботическими осложнениями, и они исчезают после завершения инфекционного процесса [7, 27].

Парвовирусная B19 инфекция может имитировать различные аутоиммунные заболевания, и даже при исчезновении возбудителя из крови симптомы ревматического заболевания могут сохраняться до 6 месяцев [16]. Однако сохранение виремии коррелирует с длительностью симптоматики и требует проведения более агрессивной терапии основного заболевания. Кроме того, обнаружение вирусной ДНК с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) при отрицательном результате исследования иммуноглобулинов (Ig) класса M с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) увеличивает риск более тяжелых проявлений парвовирусной B19 инфекции [16].

В проведенном в Чили исследовании у 50% пациентов детского возраста с системным и полиартритическим вариантами ювенильного идиопатического артрита выявлены маркеры парвовирусной B19 инфекции (Ig класса M и вирусная ДНК) [28]. В то же время не получены убедительные данные о том, что парвовирус B19 играет определенную роль в патогенезе ювенильного идиопатического артрита у детей [29, 30].

Неясный патогенез

В формировании аутореактивности при парвовирусной B19 инфекции рассматривается роль и клеточного иммунитета. Выдвинута гипотеза, что активированные Т-хелперы, специфичные к NS1 белку, передают вторичный сигнал аутоантиген-специфичным В-лимфоцитам, стимулируя выработку аутоантител [31, 32]. В недавних исследованиях показано, что B19-специфические CD4+ T-клетки с цитолитическим потенциалом продуцируют одновременно гранзим В и перфорин, которые считаются важными медиаторами развития аутоиммунных состояний. Это позволило предположить, что подобные клетки могут стимулировать развитие СКВ и ревматоидного артрита [33]. Однако полученные данные все еще являются недостаточными, и для подтверждения патогенетической роли парвовируса B19 в формировании аутоиммунных заболеваний требуются дальнейшие исследования.

Трудности диагностики

Диагноз «парвовирусная B19 инфекция» устанавливается на основании выявления в сыворотке крови специфических антител класса IgM методом ИФА или обнаружения вирусной ДНК методом ПЦР [15, 34–36].

Парвовирусная B19 инфекция имитирует различные аутоиммунные заболевания

У иммунокомпетентных лиц IgM к парвовирусу B19 выявляются уже в первый день высыпаний и сохраняются в среднем 6–7 недель, хотя в ряде случаев они обнаруживались в течение нескольких месяцев после инфицирования [34, 37]. Доказано, что вирусная нагрузка больше у пациентов пожилого возраста и имеющих сопутствующую патологию по сравнению с ранее здоровыми людьми. Отмечена тенденция к тому, что ранее здоровые пациенты имели более низкую вирусную нагрузку (p=0,080), а пациенты с иммунологической коморбидностью – более высокую (p=0,090) [1]. Вирусная нагрузка является наибольшей в течение первой недели после инфицирования, однако низкий уровень виремии может сохраняться в течение нескольких недель [34, 37–39].

ДНК парвовируса B19 может быть обнаружена в сыворотке крови, костном мозге, синовиальной жидкости, коже, ткани внутренних органов, околоплодных водах (при внутриутробном инфицировании плода) [7, 40, 41].

Серологическая диагностика может давать ложноотрицательные результаты у лиц с нарушением иммунного ответа, если выработка специфических антител отсутствует или запаздывает. У таких пациентов формирование антител класса IgM наблюдалось через несколько недель или даже месяцев на фоне проведения иммуноглобулинотерапии высокими дозами внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) [33]. В этих случаях выявление вирусной ДНК методом ПЦР является более надежным подтверждением инфекции, оно также может быть полезно для определения вирусной нагрузки в течение и после окончания терапии [42]. Учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов как серологического, так и вирусологического исследования, особенно у иммунокомпрометированных лиц или при позднем проведении обследования, с диагностической целью рекомендуется использовать не один метод, а их комбинацию [15, 16, 35].

В самое сердце

В настоящее время парвовирус B19 рассматривается как важный этиологический агент, вызывающий вирусное поражение миокарда и приводящий к развитию острого миокардита и дилатационной кардиомиопатии, в том числе послеродовой [43–46]. В различных исследованиях ДНК парвовируса B19 обнаружена в эндомиокардиальных биоптатах у 12% пациентов с сердечной недостаточностью [47], у 5–31% пациентов с миокардитами, перикардитами [46], у 27–47% пациентов с дилатационной кардиомиопатией [43, 44]. У детей парвовирусные миокардиты нередко являлись причиной летальных исходов или развития сердечной недостаточности, при которой требовалось проведение трансплантации [48]. Вместе с тем вирусная ДНК выявлена в 7–9% образцов донорских сердец и у людей без признаков миокардита [43], что оставляет открытым вопрос о патогенетических механизмах парвовирусного поражения миокарда.

В одном из исследований (2012) обнаружена сходная частота выявления парвовирусной ДНК у пациентов с дилатационной кардиомиопатией и у лиц контрольной группы, однако вирусная нагрузка у пациентов с поражением миокарда существенно превышала таковую у лиц контрольной группы [45]. Дальнейшие исследования позволили подтвердить этиологическую роль парвовируса B19 в развитии миокардита либо при наличии других кардиотропных вирусов, либо при высоком уровне вирусной нагрузки и активной вирусной репликации, длительно поддерживающих воспаление миокарда [45].

Действует на нервы

Парвовирус B19 рассматривается также как этиологический агент таких неврологических заболеваний как энцефалит, менингит, периферическая полинейропатия, поперечный миелит, синдром Гийена – Барре, туннельный синдром, синдром Рея, энцефаломиелит, невральная амиотрофия [6, 8, 11]. На сегодняшний день в мире описано несколько десятков пациентов, у которых парвовирусная B19 инфекция сопровождалась различными неврологическими проявлениями: у 61,2% пациентов фиксировались симптомы поражения центральной нервной системы, у 31,8% – периферической нервной системы, у 7% – невральная амиотрофия. Наиболее частым диагнозом был энцефалит, который регистрировали у 38,8% [49]. Описаны случаи летального исхода в результате энцефалита, вызванного парвовирусом B19, и эпизоды длительного течения осложнений, что потребовало своевременной верификации возбудителя и проведения терапии с применением ВВИГ [48, 49]. Единичные случаи выявления парвовируса B19 при очень редкой патологии, например, идиопатической вегетативной нейропатии у детей, не позволили до настоящего времени прояснить роль этого возбудителя в патогенезе таких заболеваний [49]. Существенного различия в частоте обнаружения парвовирусной B19 инфекции у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных пациентов с поражением нервной системы не было.

ДНК парвовируса B19 выделяли при биопсии вещества головного мозга у пациента с менингоэнцефалитом, в ядрах многоядерных гигантских клеток, в образцах дорсолатеральной префронтальной коры и мозжечка [50], однако механизм повреждения тканей головного мозга не вполне изучен. Персистенция парвовируса B19 в клетках тканей головного мозга может быть обусловлена хромосомальными дефектами или повреждениями, возникшими в результате воздействия самого возбудителя, а также наличием анти-N-метил-D-аспартат-рецептора в клетках вещества головного мозга, для которого парвовирус B19 выступает триггером, что способствует развитию энцефалита [49, 50]. Васкулярные повреждения, тромботическая микроангиопатия, обусловленные воздействием парвовируса B19, также могут быть частью патогенетического процесса повреждения центральной нервной системы [13, 50].

Удар по печени

Полученные к настоящему времени данные позволяют рассматривать парвовирус B19 как возможный причинный агент гепатита, в том числе фульминантного. В литературе приведены случаи острых и хронических заболеваний печени, на фоне которых выявлены маркеры парвовирусной B19 инфекции. Описана персистенция парвовируса B19 в клетках печени [51].

Клинические проявления парвовирусной B19 инфекции у пациентов с заболеваниями печени разнятся. У ряда пациентов наблюдается повышение уровня ферментов печени (при отрицательных маркерах вирусных гепатитов), а также повышение других показателей (лактатдегидрогеназы, γ-глутамилтранспептидазы, C-реактивного белка) [41].

Ко-инфекция парвовируса B19 и другого гепатотропного инфекционного агента приводит к появлению осложнений (гранулематозная болезнь печени) [52]. Результаты наблюдения в Северной Индии за детьми от 2 до 12 лет с фульминантным гепатитом показали более тяжелое течение заболевания в случае сочетанного вирусного поражения печени. Так, если у 6 детей с острым гепатитом парвовирусной B19 этиологии во всех случаях наблюдалось выздоровление, то у 10 (76,9%) из 13 детей, имевших ко-инфекцию парвовирусом B19 и вирусами гепатита А, В, С, Е, наступил летальный исход [52]. В то же время выявляемая при скрининговом обследовании ко-инфекция вирусами гепатита и парвовирусом B19 по данным разных авторов имела различное влияние на тяжесть поражения печени. Так, у вьетнамских пациентов с хроническим вирусным гепатитом В ко-инфекция парвовирусом B19 выявлялась в 21,4% случаев, преимущественно у лиц с гепатоцеллюлярной карциномой и переходом в цирроз печени [52].

Показания к интенсивной терапии

В ряде случаев течение парвовирусной B19 инфекции может быть тяжелым и привести к необходимости оказания медицинской помощи пациенту в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. К этим состояниям относятся гематологические осложнения, от преходящего апластического криза до хронической аплазии эритроцитов и более редких клинических проявлений, включающих некроз костного мозга или аутоиммунные гематологические нарушения, острый миокардит и т. д. [2].

Лечение: реальность и перспективы

Пробел в разработке противовирусных стратегий и, в частности, в доступности противовирусных препаратов, направленных против парвовируса B19, по сравнению с другими вирусами очевиден. Вакцина против данного инфекционного агента – достижимая, технически осуществимая цель, состоящая из VLP, теперь демонстрирует многообещающие характеристики с точки зрения иммуногенности и отсутствия реактогенности [2]. Однако из-за отсутствия соответствующих моделей на животных вакцина все еще находится в самом начале клинической оценки, и ее реализация не входит в число приоритетов ВОЗ. Введение ВВИГ в настоящее время считается единственным доступным вариантом нейтрализации инфекционного вируса, основным показанием к применению является нарушение ответа иммунной системы [2]. Признаны положительные эффекты лечения с помощью ВВИГ, даже если могут потребоваться высокие дозы и повторные циклы, и считается, что ВВИГ недостаточны для устранения инфекции, если у пациента не разовьется и не станет эффективным собственный противовирусный иммунный ответ.

Вакцина все еще в начале разработки, и ее реализация вне приоритетов ВОЗ

Помимо иммуноглобулинов, некоторые соединения обладают ингибирующей активностью против парвовируса B19. Гидроксимочевина – это антипролиферативный препарат, используемый для лечения серповидноклеточной анемии, который также обладает ингибирующей активностью в отношении парвовируса B19. Аналоги нуклеотидов Цидофовир и его липидный конъюгат Бринцидофовир представляют собой противовирусные препараты широкого спектра действия, в основном активные против вирусов дцДНК, которые также проявляют противовирусную активность против парвовируса B19. Недавно синтезированные производные кумарина открывают возможности для разработки молекул с противовирусной активностью. Идентификация некоторых молекул флавоноидов, обладающих прямой ингибирующей активностью против вирусного неструктурного (NS) белка, указывает на возможную линию развития прямых противовирусных агентов. Эта область исследований развивается в последние годы, и уже есть сообщения о некоторых достижениях и об интересных перспективах [2].