На долгую память
Иммунитет к заболеванию COVID-19 может держаться полгода и дольше, возможно, благодаря сохраняющимся в желудочно-кишечном тракте фрагментам вируса
В крови выздоровевших людей спустя полгода все еще обнаруживаются антитела, белки иммуноглобулины, выработанные иммунной системой в ответ на заражение. Более того, эти белки усовершенствовали свою способность обезвреживать коронавирус, сообщают исследователи – авторы статьи, размещенной на сервере препринтов bioRxiv.org. По их мнению, «оттачиванию» иммунного ответа способствуют остатки вируса, сохраняющиеся в желудочно-кишечном тракте после исчезновения симптомов заболевания. Наряду с апгрейдом антител в организме образуются иммунные клетки-долгожители, способные вырабатывать антитела. Это В-клетки памяти иммунной системы, циркулирующие в кровотоке и готовые запустить быстрый ответ, если человек снова подвергнется вирусной инфекции. Ученые анализировали антитела 87 человек через месяц после появления симптомов заболевания и спустя полгода. Содержание B-клеток оставалось стабильным у 21 участника исследования, и антитела, вырабатываемые B-клетками, отличались повышенным уровнем соматической гипермутации, то есть в их геноме произошли изменения, увеличившие их разнообразие. Авторы считают, что B-клетки начали производить со временем антитела против многих антигенов SARS-CoV-2 благодаря находящимся в кишечнике белкам вируса, когда в других местах организма вируса уже не осталось. Остатки вируса могут служить своего рода факторами эволюции антител. В новом исследовании признаки присутствия коронавируса в желудочно-кишечном тракте обнаружены у 14 выздоровевших пациентов.
Стоп старение!
FDA одобрило первое в мире лекарство от прогерии – быстрого старения детей
Прогерия Хатчинсона–Гилфорда – самая известная и самая тяжелая из болезней преждевременного старения. Причиной патологии считают белок ламин А, в норме необходимый для организации пространства внутри клеточного ядра: он выстилает оболочку ядра изнутри и закрепляет около нее нити ДНК. Чтобы ламин А точно оказался около ядерной оболочки, его распознает фермент фарнезилтрансфераза и навешивает на него гидрофобный «хвост». Этим «хвостом» ламин А якорится в мембране, занимая положенное ему место в ядре. Позже другие ферменты этот «хвост» отрезают. У больных прогерией в гене ламина А есть мутация, из-за которой белок получается короче, чем обычно. Поэтому сначала все идет по плану: его узнает фарнезилтрансфераза, навешивает на него «хвост», и мутантный белок встраивается в мембрану ядра. Но после этого другие ферменты не могут избавить его от «хвоста», поскольку мутантный ламин А лишен участка, за который они могли бы «ухватиться». Поэтому он остается встроенным в мембрану ядра, за счет чего все ядро теряет эластичность, организация ДНК внутри нарушается. В результате люди с такой мутацией редко переживают 15-летие и гибнут от типичных возрастных болезней – например, сердечной недостаточности или инсульта.
Выявить болезнь на ранних стадиях невозможно, починить ген ламина А во всех клетках больного прогерией – тоже. Поэтому единственный способ продлить их жизнь – попробовать компенсировать дефект ламина А. Именно так действует лонафарниб – давно известный противоопухолевый препарат.
Лонафарниб служит блокатором фарнезилтрансферазы. Он мешает ей навешивать на ламин А гидрофобный хвост, поэтому мутантный белок хотя и не начинает работать в полную силу, все же не деформирует мембрану клеточного ядра. Это оказывается достаточным, чтобы снизить смертность у пациентов с прогерией. По данным компании-производителя лонафарниба, в течение двух лет приема препарата риск умереть у пациентов снижается на 77%. Среди тех, кто принимал лонафарниб более 11 лет в ходе длительных испытаний, средняя продолжительность жизни выросла на 2,5 года по сравнению с группой плацебо.
Генное везение
Российские ученые нашли связь между определенными человеческими лейкоцитарными антигенами и возрастом умерших от COVID-19
На сервере препринтов medRxiv.org размещена статья ученых факультета биологии и биотехнологии Высшей школы экономики, в которой представлены результаты поиска ассоциации между генотипами человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) I класса и тяжелым течением COVID-19 с учетом возраста умерших пациентов. Молекулы HLA I класса играют решающую роль в развитии специфического иммунного ответа на вирусные инфекции. Они способствуют выходу вирусных пептидов – коротких цепочек аминокислот – на поверхность зараженных клеток, где те распознаются компонентами иммунной системы – T-лимфоцитами. Сразу после вторжения в клетку вирус SARS-CoV-2 запускает производство своих собственных белков, часть которых попадает в протеасомы инфицированной клетки – белковые объединения, разрушающие путем протеолиза ненужные или дефектные белки. Последние распадаются до пептидов длиной от 8 до 12 аминокислот, и эти пептиды вирусного происхождения связываются с рецепторами HLA I класса. Образовавшийся в результате комплекс переносится на поверхность зараженной клетки, где взаимодействует с рецептором T-лимфоцитов под названием CD8+. Это служит сигналом для активации T-лимфоцитов и начала их деления. За 5–7 дней популяция вирус-специфических T-лимфоцитов CD8+, которые являются цитотоксическими, успевает разрушить инфицированные клетки, используя для этого свои белки перфорины и ферменты-протеазы. Группа исследователей под руководством члена-корреспондента РАН Александра Тоневицкого получила данные, которые позволяют предположить важную роль представляемых HLA пептидов в развитии специфической иммунной реакции при заболевании, вызванном новым коронавирусом.
Авторы обнаружили тесную связь одного из трех известных вариантов генотипа HLA (HLA-A*01:01) с тяжелым течением заболевания и смертностью от COVID-19
Авторы изучили данные когорты из 111 пациентов, скончавшихся от COVID-19 в одной из столичных больниц. Клинические характеристики этих пациентов показали, что наиболее значимые факторы риска смертельного исхода – это генотип HLA, возраст и сопутствующие заболевания. В исследованной популяции взрослых не старше 60 лет – это 26 человек – большинство (61,5%) умерших составляли мужчины. Среди 85 умерших людей старше 60 лет мужчин и женщин было почти поровну. Оценивая генетические риски неблагоприятного исхода в соответствии с разными линиями человеческих лейкоцитарных антигенов, авторы обнаружили тесную связь одного из трех известных вариантов генотипа HLA (HLA-A*01:01) с тяжелым течением заболевания и смертностью от COVID-19.
Во все глаза
Перезапуск молекулярного хронометра вернул зрение пожилым мышам
Исследователи из Гарвардской медицинской школы в Бостоне восстановили зрение у пожилых мышей и мышей с повреждением нервов сетчатки. Работа опубликована в Nature. Один из множества механизмов старения связан с добавлением, удалением или изменением метильных химических групп на ДНК. Эти изменения называются эпигенетическими и накапливаются с возрастом, что может быть использовано для калибровки биологических часов, отмеряющих биологический возраст. Этот возраст учитывает износ организма и может отличаться от хронологического. Иными словами, эпигенетические изменения – показатель старения организма. «Мы задались вопросом: если эпигенетические изменения являются движущей силой старения, можно ли перезапустить эпигеном и обратить вспять эти часы?» – цитирует одного из соавторов публикации Дэвида Синклера, знаменитого гарвадского исследователя процесса старения, Nature News.
Предпосылками для нынешней работы стало исследование Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте из Института биологических исследований Солка, проведенное на ускоренно стареющих с помощью генной инженерии мышах. Им вносили четыре гена, известные как факторы Яманаки, перепрограммирующие взрослые клетки в плюрипотентные, подобные эмбриональным. Ученые воздействовали на регуляцию этих генов, «включая» и «выключая» их и тем самым замедляя или ускоряя старение. При замедлении старения проанализированные эпигенетические метки были характерными для молодых животных. Способность к регенерации компонентов центральной нервной системы у млекопитающих утрачивается на ранних стадиях развития, а потому восстановление эпигенетического статуса, свойственного молодому животному, в нервах сетчатки глаза показательно.
А им-то за что?
Вслед за людьми наиболее подвержены заражению новым коронавирусом хорьки, кошки и циветты
Анализ моделей связывания вируса с клетками 10 разных видов животных, проведенный Центром геномной регуляции в Барселоне, показал, что после человека больше всех подвержены инфекции SARS-CoV-2 хорьки, в меньшей степени – кошки и циветты, а после них собаки. Результаты исследования опубликованы в PLOS Computational Biology. В статье отмечается, что утки, крысы, мыши и свиньи, а также куры имеют низкую восприимчивость к новому коронавирусу или не имеют ее вовсе. «Зная, какое животное подвержено SARS-CoV-2, мы сможем предотвратить возникновение животного резервуара, из которого коронавирус будет попадать повторно в человеческую популяцию», – пояснил ведущий автор публикации Луис Серрано. Несмотря на потенциальную подверженность инфекции кошек, они не сосуществуют с людьми в тех же условиях, что другие животные, и потому до сих пор не известны случаи заражения людей от их питомцев. Л. Серрано с соавторами применил компьютерное моделирование, чтобы получить представление о том, как коронавирус использует шиповый белок, позволяющий ему проникать в клетки разных животных. Основная точка входа SARS-CoV-2 на поверхности заражаемых клеток – рецептор ангиотензинпревращающего фермента ACE-2, с которым он соединяется шиповым белком по принципу «ключ к замку». Варианты рецептора ACE-2 у людей, а также хорьков, кошек, собак и циветт имеют самое высокое сродство к вирусному шиповому белку, тогда как у мышей, крыс, кур и уток энергия связи белка с рецептором невелика. Кроме того, авторы установили, что у вариантов рецептора ACE-2 человека разные стабильность и способность связываться с шиповым белком. Возможно, это и является причиной того, что у некоторых людей вызванное вирусом заболевание COVID-19 протекает тяжелее, чем у других.
