Адъювантная терапия хронических дерматозов, протекающих на фоне патологии желудочно-кишечного тракта

Актуальность проблемы дерматозов, протекающих на фоне патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), определяется, с одной стороны, распространенностью таких дерматозов, с другой стороны, возникновением желудочно-кишечной патологии в результате лечения их тяжелых хронических форм, т. е. наличием ятрогенного компонента.

Все дерматозы, в патогенезе и формировании клинической картины которых существенную роль играет патология ЖКТ, можно разделить на три большие группы [1]:

1) дерматозы, при которых патология ЖКТ является неотъемлемым компонентом клинической картины, например, герпетиформный дерматит Дюринга, болезнь Крона;

2) дерматозы, при которых патология ЖКТ существенно ухудшает течение кожного процесса, например, атопический (АтД) и себорейный дерматиты (СД), красный плоский лишай [2];

3) дерматозы, при которых основное лечение неизбежно сказывается на состоянии ЖКТ, но при этом отменить лечение или даже уменьшить дозы препаратов невозможно, например, при тяжелых аутоиммунных заболеваниях — при истинной пузырчатке, красной волчанке и др.

Терапия кожного заболевания, относящегося к каждой из выше описанных групп, имеет свои задачи и особенности. Так, при дерматозах первой группы невозможно рассчитывать на регресс клинических проявлений без лечения патологии ЖКТ; например, при герпетиформном дерматите Дюринга функциональный характер ЖКТ-патологии можно определить как ферментативно-дисбиотический; это своеобразные дерматологические проявления целиакии — относительной ферментативной недостаточности, приводящей к нарушению обмена и усвоения глютена и в конечном итоге — к глютеновой энтеропатии [3]. Кожная симптоматика герпетиформного дерматита является отражением интоксикации, возникающей в результате всасывания токсических продуктов неполноценного обмена глютенов. Один из таких продуктов обмена — проламин (33-mer пептид) повреждает щеточную кайму мембран эпителия тонкой кишки и запускает патогенез целиакии у генетически предрасположенных людей. Две аминокислоты — глютамин и пролин делают белки проламины стойкими к перевариванию кишечными протеазами. В дальнейшем при участии этих пептидов уже в эпителии кишечника возникает антиген, который CD4+ Т-клетки распознают как чужеродный и вызывают повреждение ворсинок кишечника [3].

При дерматозах второй группы состояние ЖКТ в значительной степени определяет тяжесть течения. В нашем обзоре в качестве примера приведен АтД — одно из самых распространенных заболеваний кожи, преимущественно в детском возрасте. Однако надо помнить, что АтД практически никогда не является изолированной патологией, а представляет собой синдром в составе атопической болезни. Основу патогенеза этой болезни составляет повышенная проницаемость почти всех эпителиальных структур, обусловленная патологией гена филаггрина. В результате через эпителиальные структуры кожи, бронхов и ЖКТ во внутреннюю среду организма проникают вещества с большей молекулярной массой, чем «позволяет» иммунная система, — свыше 800 кДа. Это вызывает патологическую сенсибилизацию и формирование всех тех «порочных кругов», которые описаны в патогенезе АтД, как с участием неинфекционных, так и инфекционных агентов [4]. Возрастные фазы течения АтД характеризуют собой постепенный переход от преимущественно кожных проявлений к преимущественно респираторным. Атопические поражения ЖКТ на этом фоне проявляются в форме атопического гастрита или энтероколита с длительным течением, которые, однако, определяют тяжесть клинической симптоматики, в особенности у детей раннего возраста. Этот постулат подтверждается тем значением, которое придают врачи сбалансированной диете или, лучше сказать, рациону питания при АтД. У больных АтД выявлены изменения микробиоты кишечника со сдвигом в сторону увеличения количества условно-патогенной микрофлоры (Klebsiella, Proteus, Citrobacter и др.) при нормальных или сниженных показателях анаэробных бактерий, бифидобактерий и лактобактерий [5]. Считается, что повышенные концентрации общего IgE в сыворотке у больных АтД в 60% случаев обусловлены антигенной стимуляцией через ЖКТ [5].

СД не имеет столь жесткой ассоциации с состоянием ЖКТ, как при герпетиформном дерматите Дюринга или АтД. Но и при этой нозологии сопутствующие заболевания ЖКТ существенным образом влияют на формирование клинической картины. В первую очередь это касается локализации процесса: при наличии хронического гастрита проявления СД локализуются преимущественно на шее и лице, иногда периорально; на фоне колита высыпания перемещаются преимущественно на волосистую часть головы, заднюю область шеи и надплечий. В этом случае большинство практических врачей указывают на существенное влияние ЖКТ-патологии на характер высыпаний. Считается, что атрофические гастрит и колит приводят преимущественно к возникновению сухой себореи, а гипертрофические с выраженным экссудативным компонентом — к жирной. Рациону питания придается не меньшее значение, чем при АтД. Например, введение в рацион различных острых приправ стимулирует салообразование и за счет этого усиливает клинические проявления СД, протекающего на фоне жирной себореи. Ведь полиненасыщенные жирные кислоты являются строительным материалом тела у грибов Malassezia, проявляющих у больных СД патогенные свойства [6].

Третья группа упомянутых нами дерматозов всегда вызывала пристальное внимание у исследователей вследствие того, что в нее включены дерматозы, при которых патология ЖКТ является ятрогенией. В этой работе нами в качестве примера приведена акантолитическая пузырчатка — тяжелое аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител против десмосом между клетками шиповатого слоя эпидермиса [7]. Основу лечения этого заболевания составляют системные кортикостероиды (преднизолон), применяемые в высоких дозах длительно, а в поддерживающих — пожизненно. Однако кортикостероиды при своем мощном иммуносупрессивном действии лишены избирательности: они подавляют все звенья иммунитета, в том числе врожденного — основного звена противоинфекционной защиты [8]. На фоне катаболического действия преднизолона у пациентов возникают хронический эрозивный гастрит, язва двенадцатиперстной кишки и грозное осложнение стероидных язв — кровотечение. Описаны также явления дисбиоза кишечника на фоне атрофического колита.

Все вышесказанное диктует необходимость применения при описанных дерматозах средств дополнительной корригирующей терапии. И это не следует считать полипрагмазией.

Общая схема терапии упомянутых выше дерматозов состоит из трех компонентов: средства основной терапии, корригирующие и адъювантные препараты.

Так, основным средством лечения герпетиформного дерматита Дюринга считается комбинация небольших доз кортикостероидов с диаминодифенилсульфоном [9]. В качестве дополнительной патогенетической терапии применяют энтеросорбенты и в отдельных случаях лечебное голодание.

При АтД в зависимости от тяжести процесса основу лечения составляют иммунодепрессанты (циклоспорин А), антигистаминные препараты, стабилизаторы мембран тучных клеток, а в качестве дополнительной терапии — энтеросорбенты и пребиотики. Последние являются индукторами восстановления нормальной микрофлоры кишечника [10]. При рецидивирующей крапивнице, возникающей на фоне функциональных нарушений печени, предпочтительно назначать препараты, обладающие комбинированными свойствами, вида «пробиотик—синбиотик» или «пробиотик — витаминно-минеральный комплекс». Такие комбинации способствуют более эффективному восстановлению функции печени, особенно после лечения АтД или крапивницы циклоспорином, А [11, 12].

Пробиотики обеспечивают стойкий иммунотропный эффект, входящие в их состав бактерии вызывают избирательную толерантность к ряду антигенов и через механизм иммунной «солидарности» слизистых оболочек способны уменьшать проявления атопии в респираторном тракте [13, 14].

Сходные исследования имеются также в отношении воспалительных заболеваний мочеполовой системы: назначение пробиотиков обеспечивало более стойкий терапевтический эффект при хроническом пиелонефрите [15].

При себорейном дерматите средством терапевтического выбора является комбинация блокаторов дегрануляции тучных клеток с энтеросорбентами, большую роль играют наружные кортикостероиды.

При истинной пузырчатке назначение нефторированных системных кортикостероидов обязательно дополняют обволакивающими средствами (фосфалюгель), блокаторами протонной помпы (омепразол), препаратами калия.

Все приведенные выше клинические примеры объединяет одно — необходимость назначения средств адъювантной терапии, способствующих восстановлению и удержанию нормальных показателей микрофлоры кишечника. Особенно часто средства адъювантной терапии — пробиотики назначают после курсов антибактериальной терапии, проводимых по показаниям при каждом из описанных выше дерматозов в случае осложнения вторичной инфекцией.

С позиций физиологического действия пробиотики представляются привлекательными объектами при поиске эффективных средств укрепления противоинфекционной защиты. Потенциальная способность вызывать кишечные и внекишечные инфекции, а также распространять гены устойчивости к антимикробным средствам диктуют необходимость тщательного мониторинга безопасности пробиотических штаммов. WHO, FAO, EFSA и некоторые другие международные организации сформулировали принципы оценки безопасности и эффективности пробиотиков, соблюдение которых способствует появлению на рынке надежных средств коррекции иммунных нарушений [16, 17].

Все пробиотики до настоящего времени можно было разделить на две большие группы:

1) препараты с содержанием бифидобактерий и лактобактерий менее 10⁹ КОЕ/г;

2) препараты с содержанием бифидобактерий и лактобактерий более 10⁹ КОЕ/г. Препараты с относительно невысоким содержанием бактериального компонента считаются БАДами (биологическая активная добавка), а с содержанием бактерий более 1 млрд микробных тел — лекарственными препаратами.

В составе комплексной терапии дерматозов нами рассматривается Бион-3. Уникальность этого средства состоит в комбинации свойств пробиотика со свойствами комплексного минерально-витаминного препарата.

Все средства, нормализующие кишечную флору, можно разделить на четыре группы:

1) пробиотики (живые микроорганизмы): жидкие (на молочной сыворотке), сухие (лиофилизированные);

2) пребиотики — субстраты для поддержания жизнедеятельности нормальных микроорганизмов;

3) синбиотики — пробиотик, содержащий пребиотический субстрат;

4) симбиотики — сочетание различных пробиотических культур.

По этой классификации Бион-3 можно отнести к симбиотикам, так как в нем «уживаются» три вида бактерий — Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3. Однако препарат обладает и симбиотическими свойствами за счет своего минерально-витаминного компонента; последний можно рассматривать как пребиотический субстрат.

Кроме бактерий, препарат содержит 12 витаминов, 12 микронутриентов и пребиотик инулин, способствующий размножению симбиотических бактерий ЖКТ, т. е. Бион 3 можно отнести и к симбиотикам.

Результаты изучения иммуномодулирующих свойств пробиотиков вообще и Биона 3 в частности были опубликованы О.В. Калюжиным и соавт. [18]. Авторы изучали влияние препарата на частоту инфекционных послеоперационных осложнений и его способность корригировать расстройства иммунной системы и кишечной микробиоты у больных колоректальным раком. Дооперационное применение Биона 3 существенно снижало степень падения количественных показателей клеточного иммунитета в раннем послеоперационном периоде. В позднем послеоперационном периоде у больных, принимавших Бион 3, наблюдалось полное восстановление этих показателей CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ клеток в периферической крови. Авторы указывают, что и показатель неспецифического врожденного иммунитета — фагоцитарная активность нейтрофилов на фоне применения Биона 3 был выше, чем в контрольной группе.

Несмотря на относительно небольшую изначальную концентрацию микробных тел в препарате (10⁷ КОЕ/г), выявлена его способность увеличивать содержание бифидобактерий и лактобактерий и снижать число условно-патогенных микроорганизмов в фекалиях. Также обнаружена выраженная тенденция к предотвращению развития послеоперационных инфекционных осложнений при приеме Биона 3 [18].

Весьма существенным подтверждением теории «солидарности» слизистых оболочек и снижения антигенной нагрузки на респираторный тракт являются данные проведенного немецкими авторами в 2005 г. двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, посвященного изучению влияния комплекса симбионтов Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 на течение острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ). Исследование было проведено в течение по крайней мере 3 мес в двух зимне-весенних периодах [17]. В основном исследовании принимали участие 479 здоровых взрослых людей (в возрасте 18—67 лет), которые ежедневно принимали комплексные витаминно-минеральные препараты, но в одной группе в препарат были добавлены пробиотические бактерии, в другой (контрольная) — этих бактерий не было. В ходе исследования оценивались клеточные показатели иммунного статуса до и после 14 дней приема. Во время эпизодов простуды участники исследования записывали симптомы ежедневно. Проводилось также исследование проб фекалий до лечения и через 14 дней приема препарата с определением фекальных лактобацилл и бифидобактерий методом ПЦР.

Общая продолжительность приема Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 в витаминно-минеральном комплексе составила 3 мес.

В результате исследования было выявлено уменьшение продолжительности лихорадочного периода, снижение выраженности симптомов ОРВИ, уменьшение общей продолжительности заболевания почти на 2 дня. Наблюдалось повышение цитотоксических Т-супрессоров (СД8+) и Т-хелперов (СД4+). После приема пробиотика значительно возрастало количество фекальных лактобацилл и бифидобактерий [17].

Не менее интересные данные получены отечественными учеными в исследованиях динамики перекисного окисления липидов у больных в процессе традиционной терапии эндометрита [19]. Традиционный курс лечения способствовал снижению интенсивности процессов перекисного окисления, снижению СОЭ и лейкоцитоза в периферической крови, свидетельствующих о воспалительном процессе, однако уровень этих показателей редко возвращался к норме. Бион 3 способствует восстановлению показателей антиоксидантной системы, что в комбинации с нормализацией иммунологических показателей приводит к более быстрому восстановлению адаптивных механизмов; последнее позволяет свести к минимуму риск рецидивирования процесса [19].

Руководства Всемирной аллергологической организации (The World Allergy Organization — WAO) рекомендуют назначать пробиотические, симбиотические и препараты комбинированного пробиотическо-симбиотического действия в следующих случаях [20]:

1) беременным при высоком риске рождения ребенка с предрасположенностью к аллергиям;

2) кормящим матерям, имеющим детей с аналогичной предрасположенностью;

3) детям, имеющим аллергическое заболевание или отягченный аллергологический анамнез.

Схема приема Биона 3 удобна для пациентов, что способствует комплаенсу лечения. Препарат принимают по 1 таблетке 1 раз в день во время еды [21].

Показаниями к применению Бион 3 являются любые состояния, связанные с дисбалансом микробиоты кишечника, а также иммунные нарушения, протекающие по истощающему типу («consumption») либо по типу аутоагрессии. Во время курса антибиотикотерапии Бион 3 принимают через 2 ч после перорального приема антибиотика [21].

В качестве дополнительного источника витаминов и минералов предпочтительны варианты Биона 3 Активейт и Кид [21].