Cовременная антитромбоцитарная терапия

Центральное патологическое звено атеротромбоза — так называемая нестабильная бляшка (рис. 1),

Нарушению целостности нестабильной бляшки способствуют повышение внутрисосудистого давления и тонуса коронарных артерий, тахикардия и повреждение питающих ее сосудов. Разрыв обычно происходит на границе бляшки и «здорового» участка сосуда. Содержимое бляшки контактирует с кровью, что приводит к активации тромбоцитов и генерации тромба.

Формирование тромбоцитарной бляшки на месте повреждения сосудов происходит в три стадии:

1) начальная фаза, включающая адгезию тромбоцитов;

2) фаза активации и агрегации;

3) фаза стимуляции рецепторов тромбоцитов и стабилизации сгустка.

Клиническим проявлением формирования «белого», богатого тромбоцитами тромба, который частично или полностью перекрывает просвет коронарного сосуда, служат нестабильная стенокардия (НС) и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST). При инфаркте миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST тромб, преимущественно «красный» (богатый фибрином, плотный), стабильно окклюзирует просвет сосуда [2].

Основные антитромбоцитарные препараты действуют на различные механизмы активации тромбоцитов (рис. 2).

Механизмы действия препаратов, способных влиять на процесс атеротромбоза, реализуются через воздействие на ферменты или рецепторы, которые необходимы для синтеза, активации и функциональной активности важных медиаторов. Распространенные и исследованные пероральные антитромбоцитарные препараты воздействуют на ключевые пути активации тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) необратимо подавляет циклооксигеназу 1-го типа путем ацетилирования серина в положении 529, таким образом ингибируя продукцию тромбоксана А2 — активатора агрегации тромбоцитов и простагландина I2. Простагландин I2 — потенциальный ингибитор агрегации тромбоцитов и сильный вазодилататор.

Клинические испытания [3—5] показали эффективность АСК во вторичной профилактике ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти.

В 6 крупных рандомизированных исследованиях по оценке эффективности АСК для длительной терапии после острого ИМ продемонстрировано снижение смертности на фоне приема АСК. Метаанализ этих и многих других исследований, проведенный The Antitrombotic Trialist’ Collaboration [3], продемонстрировал снижение на 25% числа случаев нарушений мозгового кровообращения, ИМ и сердечно-сосудистой смерти в группе лечения.

В исследование The Women’s Health Study [6] включены 39 876 женщин-добровольцев старше 49 лет, которые принимали 100 мг АСК ежедневно. За 10-летний период наблюдения не выявлено значительного влияния АСК на снижение риска развития ИМ или сердечно-сосудистой смерти, кроме подгруппы женщин старше 65 лет.

Систематический обзор Antithrombotic Trialist’ Collaboration 6 клинических исследований по применению АСК в качестве первичной профилактики включал 95 000 пациентов. Показано, что в группе АСК снижение риска развития тяжелых смертельных осложнений с 0,57 до 0,51% в течение года происходило из-за уменьшения частоты развития нефатального ИМ. В ходе анализа также выявлено незначительное увеличение частоты развития геморрагических инсультов и снижение частоты развития ишемических инсультов. Отмечено увеличение на 0,03% в течение года частоты развития желудочно-кишечных и внечерепных кровотечений [7].

Таким образом, в настоящее время доказана эффективность АСК во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО), однако ее применение не рекомендовано для первичной профилактики ввиду высокого риска развития кровотечений. Кроме того, в настоящее время АСК практически исключена из Европейских рекомендаций по фибрилляции предсердий и согласно отечественным рекомендациям 2011 г. может быть назначена только женщинам моложе 65 лет в отсутствие других факторов риска развития инсульта и тромбоэмболий.

Антагонисты рецепторов P2Y12 включают тиклопидин, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор, а также кангрелор и элиногрел. Тиклопидин, клопидогрел и прасугрел представляют 3 поколения тиенопиридинов, которые селективно и необратимо подавляют рецепторы P2Y12. Новые препараты обратимо подавляют рецепторы P2Y12 и включают пероральную форму (тикагрелор), внутривенную форму (кангрелор) и обе эти формы (элиногрел).

Клопидогрел — представитель второго поколения тиенопиридинов, который метаболизируется системой CYP в печени. Клопидогрел был первым препаратом, изученным на большой группе пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе, первичным ИМ и атеросклерозом периферических артерий с клиническими проявлениями в исследовании CAPRIE (клопидогрел против аспирина у пациентов с риском развития повторных ишемических осложнений). Это исследование продемонстрировало преимущества клопидогрела перед аспирином в отношении снижения риска развития повторных ишемических осложнений (p=0,043) [8]. Кроме того, показано клиническое превосходство клопидогрела в двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрел) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST в исследовании CURE (20% снижение риска коронарных осложнений в группе клопидогрела при НС; p<0,001). Исследование COMMIT [9] включало 45 852 пациента и показало снижение суммарного риска смерти, повторного ИМ и инсульта на 9% в группе клопидогрела при ИМ (p=0,002). В исследовании CLARITY [10] (клопидогрел как дополнение к реперфузионной терапии), включавшем 3491 пациента, показано преимущество клопидогрела в отношении снижения риска развития ССО (p<0,001).

Особое значение антиагреганты приобретают при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ), которые являются одним из наиболее распространенных методов лечения ишемической болезни сердца [11, 12]. Выполнение ЧКВ сопровождается риском ятрогенных повреждений сосудистой стенки [13], что приводит к активации эндотелия, потере им тромборезистентных свойств и гиперреактивности тромбоцитов [14]. Именно спецификой интервенционных технологий обосновывается клиническая необходимость (профилактика тромботических осложнений) более агрессивной антитромботической терапии, причем как в ранние, так и в отдаленные сроки после вмешательства [15].

Исследование PCI-CURE [16] продемонстрировало, что у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, направленных на ЧКВ, назначение клопидогрела перед процедурой в дополнение к АСК с последующим длительным ее приемом снижает риск развития ССО на 31% по сравнению с плацебо (р=0,002). Потенциальный эффект этой комбинации в дальнейшем подтвержден в исследовании CREDO, которое показало относительное снижение суммарного риска смерти, развития ИМ и инсульта на 26,9% через 1 год наблюдения [17].

Однако у пациентов с верифицированным атеросклерозом сосудов исследование CHARISMA (клопидогрел при высоком атеротромботическом риске и стабилизации ишемии), включавшее 15 603 пациента, показало, что комбинация аспирина и клопидогрела была ненамного эффективнее, чем аспирин в уменьшении числа ИМ, инсультов или смерти от ССО (р=0,22), но вызывала большее количество кровотечений. При анализе в главной подгруппе исследования CHARISMA с документированным перенесенным ИМ, инсультом или клинически проявляющимся атеросклерозом периферических артерий выявлено преимущество двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии (снижение риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти на 8,8% в группе клопидогрела; р=0,01). Большее преимущество выявлено у пациентов, перенесших ИМ, у которых снижение риска развития повторных ССО составило 23% (р=0,031). Несмотря на то что комбинированная терапия аспирин + клопидогрел имела преимущества во вторичной профилактике ишемических осложнений, у многих пациентов повторно регистрировались случаи ССО, которые частично обусловлены существенной индивидуальной вариацией ответа тромбоцитов на клопидогрел. Высказано предположение о неэффективности рекомендованных доз клопидогрела, что повлекло за собой проведение ряда исследований с увеличением дозы до 600 и 900 мг.

In vivo показано, что повышение нагрузочной дозы клопидогрела до 600 мг приводит к увеличению концентрации его активного метаболита и усилению антиагрегантного эффекта. Дальнейшее увеличение дозы до 900 мг дополнительного эффекта не давало [18]. По результатам опубликованного в 2010 г. исследования CURRENT [19], в которое были включены около 25 тыс. пациентов, удвоение нагрузочной дозы клопидогрела улучшало исход только для пациентов, получавших инвазивное лечение (уменьшение числа ССО на 13%). Не было значительных различий по частоте развития основного комбинированного исхода (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) на протяжении 30 дней между пациентами с ОКС, получающими двойную или стандартную дозу клопидогрела. Однако у пациентов, подвергшихся ЧКВ, двойная доза клопидогрела была ассоциирована со значительным (на 42%) снижением частоты тромбоза стентов по сравнению с пациентами, использующими стандартные дозы. Описанные положительные эффекты тем не менее нивелировались относительным увеличением на 25% частоты геморрагических осложнений. Таким образом, нагрузочная доза клопидогрела 600 мг может быть показана только при проведении ЧКВ, и ее назначение сопровождается повышенным риском кровотечения.

Одним из способов борьбы с резистентностью к клопидогрелу была попытка внедрения в практику исследования генов, отвечающих за всасывание, метаболизм и рецепторную чувствительность тромбоцитов. Согласно последним рекомендациям, повседневное применение генетического тестирования не показано, однако может использоваться в некоторых случаях. В соответствии с рекомендациями Консорциума по фармакогеномике клопидогрела (2011), фармакогенетическое тестирование по определению аллелей гена CYP2C19 может быть проведено в следующих ситуациях:

— чрескожные вмешательства на незащищенном стволе левой коронарной артерии;

— наличие бифуркационного стеноза ствола левой коронарной артерии;

— стеноз единственной проходимой коронарной артерии;

— наличие в анамнезе тромбоза стента/стентов;

— наличие у пациента сопутствующих заболеваний, повышающих риск тромбоза стентов: сахарного диабета и хронической почечной недостаточности.

Тиенопиридин третьего поколения прасугрел, а также прямые обратимые антагонисты рецепторов P2Y12 — тикагрелор, кангрелор и элиногрел превосходят клопидогрел по антитромбоцитарной активности, характеризуются более ранним началом эффекта и (за исключением прасугрела) быстрым его прекращением после отмены, предположительным отсутствием генетической резистентности [20—22]. В последние годы с участием десятков тысяч пациентов проведен ряд крупных исследований, в которых проводилось сравнение этих препаратов с клопидогрелом. Прасугрел (исследование TRITON TIMI 38) и тикагрелор (исследование PLATO) продемонстрировали преимущество над клопидогрелом в уменьшении числа ССО и тромбозов стентов за период наблюдения, однако этот эффект сопровождался увеличением числа кровотечений [23]. Более благоприятное соотношение пользы и риска в этом плане продемонстрировал тикагрелор. Кангрелор, несмотря на выгодные фармакологические свойства, в двух исследованиях III фазы (CHAMPION-PCI и CHAMPION-PLATFORM) оказался хуже клопидогрела, и исследования были досрочно прекращены. Элиногрел — единственный из существующих антитромбоцитарных препаратов, который может вводиться как внутривенно, так и перорально. Это позволяет быстро добиться выраженного подавления агрегации тромбоцитов в начале лечения (внутривенное введение) с последующим переходом к приему внутрь после стабилизации состояния пациента. В настоящее время препарат изучается в клинических исследованиях II фазы [24].

Препараты этого класса блокируют конечный этап процесса агрегации тромбоцитов — связывание активированных тромбоцитов между собой фибриногеном, который прикрепляется к тромбоцитарным рецепторам гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa [25]. С появлением большого числа мощных антитромбоцитарных препаратов, действующих на более ранних этапах агрегации тромбоцитов, интерес к блокаторам рецепторов ГП IIb/IIIa в последние годы несколько снизился.

В Российской Федерации зарегистрированы три представителя этой группы — абциксимаб, эптифибатид и отечественный препарат монафрам, которые вводятся внутривенно, причем в связи с коротким периодом полувыведения терапевтическая концентрация достигается путем постоянной инфузии.

По результатам объединенного анализа плацебо-контролируемых исследований (2002 г.), блокаторы рецепторов ГП IIb/IIIa продемонстрировали относительное снижение на 8% риска при НС и ИМбпST. Целесообразность добавления блокаторов ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к клопидогрелу при НС/ИМбпST оказалась менее очевидной. По результатам нескольких крупных многоцентровых исследований, в которые были включены в общей сложности более 30 тыс. пациентов [26], изучаемая комбинация имела преимущество над клопидогрелом лишь у пациентов с НС/ИМбпST, которым выполнялась коронарная реваскуляризация (снижение относительного риска на 10—20%, наиболее значимое — при наличии повышения уровня кардиоспецифичных тропонинов).

У пациентов с НС/ИМбпST из группы риска (шкалы TIMI, GRACE или PURSUIT) используется трехкомпонентная терапия: аспирин, клопидогрел, блокатор ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. При выборе между блокатором ГП IIb/IIIa и клопидогрелом последнему отдают предпочтение в случае высокого риска кровотечения [27].

Дипиридамол — производное пиримидопиримидина с антитромботическими и вазодилатирующими свойствами. Доказано, что антитромботические эффекты дипиридамола обусловлены несколькими механизмами, включающими подавление циклического гуанозинмонофосфата (цАМФ), фосфодиэстеразы (ФДА) 5-го типа. Однако этот препарат не применяется в практической кардиологии и отсутствует в рекомендациях по ОКС.

В настоящее время разрабатываются новые антитромбоцитарные препараты. Селективное подавление главного протеазоактивирующего рецептора 1-го типа для тромбина, ведущего активатора тромбоцитов, представляет многообещающую новую стратегию для уменьшения ишемических осложнений без увеличения риска кровотечений. Два антагониста рецепторов PAR-1 тестируются в ходе клинических испытаний: ворапаксар (SCH 530348) и атопаксар (E5555).

Полученные результаты привели к пересмотру Европейских рекомендаций 2012 г. по антитромбоцитарной терапии. Так, в рекомендациях по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST указано на предпочтение назначения комбинации аспирина с прасугрелом или аспирина с тикагрелором перед комбинацией аспирина с клопидогрелом. Клопидогрел следует использовать только в тех случаях, когда больные по тем или иным причинам не могут принимать более мощные ингибиторы тромбоцитарных рецепторов P2Y12 — тикагрелор и прасугрел. В случае непереносимости аспирина клопидогрел может быть его альтернативой для длительного приема.

Однако применение прасугрела имеет ряд существенных ограничений: его не рекомендуют использовать у больных старше 75 лет, а также при массе тела менее 60 кг и наличии в анамнезе указаний на перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения. В настоящее время этот препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

Что касается тикагрелора, то выявленные в исследовании PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patients Outcomes) статистически значимые различия по частоте возникновения нежелательных явлений — одышки (13,8% против 7,8%), эпизодов асистолии 3 с и более (5,8% против 3,6%) и повышения уровня креатинина и мочевой кислоты требуют дальнейших, более длительных исследований.

Кроме того, стоимость новых антитромбоцитарных препаратов (тикагрелор и прасугрел) остается высокой, что служит существенным препятствием для широкого их применения и одновременно оставляет возможность для применения клопидогрела.

Таким образом, разработанные в последние годы современные антитромбоцитарные препараты превосходят своих предшественников по эффективности. В то же время основной проблемой усиления антитромбоцитарной терапии является повышение риска геморрагических осложнений, а также наличие резистентности у отдельных пациентов. Будущие исследования в данной области будут направлены на разработку более эффективных антитромбоцитарных препаратов, с наименьшим риском кровотечений и лишенных феномена резистентности.