Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Эффективность приема колхицина при остром перикардите: результаты рандомизированного исследования ICAP (Investigation on Colchicine for Acute Pericarditis)

Просмотров: 5304

Загрузок: 81

Как цитировать:

Эффективность приема колхицина при остром перикардите: результаты рандомизированного исследования ICAP (Investigation on Colchicine for Acute Pericarditis). Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(4):17‑20.
. Evidence-based Cardiology. 2013;(4):17‑20. (In Russ.)

Предпосылки к проведению исследования

Колхицин в течение нескольких столетий применялся для лечения и профилактики приступов подагры [1], а позднее прием препарата был рекомендован для лечения и профилактики серозита у больных с семейной средиземноморской лихорадкой и рецидивирующего перикардита [2, 3]. Предварительные данные, полученные в ходе выполнения нерандомизированных исследований, также позволяли предположить обоснованность приема колхицина для лечения и профилактики острого перикардита [4]. Результаты одноцентрового открытого РКИ COPE (Colchicine for Acute Pericarditis) свидетельствовали о том, что добавление колхицина к стандартной терапии с использованием аспирина или кортикостероидов у больных, перенесших перикардит, приводит к снижению частоты рецидива перикардита примерно в 2 раза [5].

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность применения колхицина для лечения больных с впервые развившимся острым перикардитом, а также для профилактики его рецидивирования.

Структура исследования

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое контролируемое клиническое исследование; средняя продолжительность наблюдения в группе колхицина и группе плацебо достигала 22,9±8,7 и 22,3±8,7 мес соответственно.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 18 лет или старше с впервые развившимся острым перикардитом (идиопатическим, вирусным, обусловленным травмой сердца или связанным с заболеваниями соединительной ткани). Острый перикардит диагностировали при наличии хотя бы двух из следующих критериев: типичная боль в грудной клетке (острый и плевральный характер болей, выраженность которых уменьшается в положении сидя и при наклоне вперед); наличие шума трения перикарда; изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), которые позволяют предположить наличие перикардита (распространенный подъем сегмента ST от изоэлектрической линии или снижение сегмента PR выше и ниже изоэлектрической линии соответственно); впервые развившийся или увеличившийся выпот в полость перикарда.

Критерии исключения: наличие опухолевого, туберкулезного или гнойного перикардита, тяжелое заболевание печени или повышение уровня аминотрансфераз в крови в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, повышение концентрации креатинина в крови более 221 мкмоль/л, миопатия с поражением скелетных мышц или превышение верхней границы нормы для концентрации креатинфосфокиназы в крови , заболевания крови, воспалительные заболевания кишечника, гиперчувствительность к колхицину или другие противопоказания к его использованию, а также предполагаемая продолжительность жизни 18 мес и менее. Кроме того, в исследование не включали беременных или кормящих грудью женщин, а также женщин детородного возраста, которые не применяли контрацептивные средства, и больных с признаками миоперикардита, который диагностировали при повышении уровня тропонина в крови.

Вмешательство

Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема колхицина (группа колхицина) и группу приема плацебо (группа плацебо). Рандомизацию выполняли централизованно с помощью специальной компьютерной программы. Использовали перестановочную блоковую рандомизацию с применением блоков, состоящих из 4 больных. Лечение исследуемыми препаратами проводили в отсутствие информации у больных и исследователей о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Колхицин применялся в дозе 0,5—1 мг в сутки в течение 3 мес. Выбор продолжительности приема колхицина основывался на результатах ранее выполненных исследований (одного небольшого нерандомизированного исследования и одного открытого одноцентрового РКИ). Доза 0,5 мг/сут применялась у больных с массой тела 70 кг или менее, а также при развитии побочных эффектов на фоне использования более высокой дозы (т.е. 0,5 мг 2 раза в сутки). Таблетки колхицина содержали 1 мг активного препарата. Степень соблюдения предписанного режима терапии оценивали с помощью подсчета таблеток в выданных упаковках; желаемая степень соблюдения предписанного режима составляла не менее 80%.

У всех больных применялась стандартная терапия для лечения острого перикардита. В большинстве случаев она включала прием 800 мг аспирина или 600 мг ибупрофена каждые 8 ч в течение 7—10 дней с последующим снижением дозы в течение 3—4 нед. Кортикостероидные препараты (преднизолон по 0,2—0,5 мг на 1 кг массы тела в течение 2 нед с постепенным снижением дозы) использовались при наличии у больного противопоказаний к приему аспирина и ибупрофена (т.е. при наличии аллергии, пептической язвы или желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе, а также при сопутствующем приеме антикоагулянтов в случае высокого или неприемлемого риска развития кровотечений), а также при указании в анамнезе на побочные эффекты при использовании таких нестероидных противовоспалительных средств. Все больные для профилактики развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки принимали ингибиторы протонного насоса.

Больных наблюдали в течение не менее 18 мес после включения в исследование. Посещение больными исследовательского центра предполагалось через 1 нед, затем через 1, 3 и 6 мес и после этого каждые 6 мес до завершения исследования. Во время каждого посещения исследовательского центра у больных брали кровь для биохимического анализа (с определением концентрации С-реактивного белка, аминотрансфераз, креатинина и креатинфосфокиназы), а также выполняли развернутый анализ крови, регистрировали ЭКГ и выполняли эхокардиографию.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: частота развития устойчивого к лечению или рецидивирующего перикардита. Дополнительные показатели: частота сохранения симптомов перикардита через 72 ч после начала терапии; частота достижения ремиссии в течение 1 нед; число рецидивов перикардита; продолжительность периода до развития первого рецидива; частота госпитализаций, связанных с перикардитом; частота развития тампонады сердца и констриктивного перикардита. Неблагоприятные клинические исходы оценивали члены комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения.

Рецидивирующий перикардит диагностировали при подтвержденном развитии первого эпизода перикардита, который соответствовал ранее указанным критериям; при продолжительности периода без клинических проявлений перикардита 6 нед или более, а также при получении данных, подтверждающих последующее развитие рецидива перикардита. Устойчивый к лечению перикардит диагностировали у больных со стойким перикардитом или при продолжительности периода без клинических проявлений перикардита менее 6 нед. Рецидив перикардита диагностировали при возобновлении болей и повторном развитии одного из следующих симптомов: шум трения перикарда, изменения на ЭКГ, эхокардиографические признаки выпота в полость перикарда, а также повышение числа лейкоцитов в крови, увеличение скорости оседания эритроцитов или С-реактивного белка. Такие критерии рецидивирующего перикардита основывались на результатах ранее выполненных исследований, обзорах и мнениях экспертов. Считалось, что у больного достигнута ремиссия перикардита, если отсутствовали клинические проявления заболевания в сочетании с исчезновением клинических, электрокардиографических и эхокардиографических признаков заболевания.

Методы статистического анализа

Предполагалось, что частота развития устойчивого к лечению или рецидивирующего перикардита в течение 18 мес наблюдения в группе плацебо будет достигать 30%, а также рассчитывали, что прием колхицина позволит примерно в 2 раза снизить частоту развития такого перикардита. При использовании двустороннего уровня альфа 0,05 для обеспечения 80% статистической мощности исследования с целью выявления снижения абсолютного риска развития указанных неблагоприятных исходов на 15% требовалось включение в исследование 240 больных. Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Данные представляли в виде среднего ± стандартное отклонение. Непрерывные данные и качественные признаки анализировали с помощью критерия Манна—Уитни и критерия χ2 соответственно. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего критерия. Для оценки распределения продолжительности периода до развития неблагоприятных исходов использовали метод Каплана—Мейера, а сравнения между группами выполняли с помощью лог-рангового критерия. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS версия 13.0.

Основные результаты

В целом в период с августа 2005 г. по декабрь 2010 г. в исследование были включены 240 больных, которых распределяли в группу колхицина и группу плацебо (по 120 больных в каждую группу). Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель частоты развития устойчивого к лечению или рецидивирующего перикардита, в группе колхицина и группе плацебо развились у 16,7 и 37,5% больных соответственно (ОР=0,56 при 95% ДИ от 0,30 до 0,72; p<0,001). Число больных, которые должны были принимать колхицин для предупреждения одного неблагоприятного исхода, включенного в основной показатель, достигало 4. Прием колхицина приводил к снижению частоты сохранения симптомов заболевания через 72 ч после начала терапии: в группе колхицина и группе плацебо такая частота достигала 19,2 и 40% соответственно (p=0,001). Число рецидивов на одного больного в группе колхицина и группе плацебо составляло 0,21 и 0,52 случая соответственно (p=0,001), а частота госпитализаций — 5 и 14,2% соответственно (p=0,02). Прием колхицина приводил также к увеличению частоты достижения ремиссии через 1 нед после начала лечения, которая в группе колхицина и группе плацебо достигала 85 и 58,3% соответственно (p<0,001). В целом частота развития побочных эффектов и стойкого прекращения приема исследуемых препаратов были сходными в двух группах. Не отмечено случаев развития тяжелых побочных эффектов.

Выводы

У больных с острым перикардитом прием колхицина в дополнение к стандартной противовоспалительной терапии приводит к статистически значимому снижению частоты развития устойчивого к лечению или рецидивирующего перикардита.

Комментарий

Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ ICAP свидетельствуют о том, что добавление колхицина по сравнению с плацебо к стандартной противовоспалительной терапии приводит к статистически значимому снижению частоты развития устойчивого к лечению или рецидивирующего перикардита, а также к увеличению продолжительности периода до развития рецидива. Большинство больных, включенных в исследование, принимали аспирин, а меньшая часть — ибупрофен, но результаты оказались устойчивыми независимо от применяемой базовой противовоспалительной терапии. Наиболее частым побочным эффектом, ограничивающим применение колхицина, была диарея, о развитии которой сообщали менее 10% больных. В ходе выполнения исследования не регистрировались тяжелые побочные эффекты.

Точный механизм, за счет которого применение колхицина эффективно при лечении больных с перикардитом, до конца не понятен. Считается, что терапевтический эффект может быть связан со способностью колхицина разрушать микротрубочки и концентрироваться в лейкоцитах, особенно гранулоцитах, в которых максимальная концентрация колхицина может в 16 раз превышать его концентрацию в крови даже при использовании таких очень небольших доз, какие применялись в данном исследовании [2, 6]. Рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению болезней перикарда 2004 г. [7], в соответствии с которыми прием колхицина относится к терапии первого ряда при лечении больных с рецидивирующим перикардитом (класс показаний I), были основаны на результатах небольших нерандомизированных исследований и мнении экспертов. В 2005 г. были опубликованы результаты открытого РКИ CORE (Colchicine for Recurrent Pericarditis), которые свидетельствовали о преимуществах применения колхицина при лечении рецидивирующего перикардита [8]. После этого были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого РКИ CORP (Colchicine for Recurrent Pericarditis) [9], а затем и мета-анализа клинических исследований [3], которые подтверждали обоснованность применения колхицина у таких больных.

Однако в ходе выполнения указанных ранее исследований не оценивалась эффективность приема колхицина у больных с впервые развившимся острым перикардитом. У таких больных причина заболевания отличается от таковой у больных с рецидивирующим перикардитом. Имеются данные о том, что развитие рецидивирующего перикардита может быть обусловлено иммунными реакциями, а применение колхицина может способствовать прекращению циклического воспалительного процесса, который участвует патогенезе такого перикардита [10, 11]. Напротив, при остром перикардите часто имеется инфекционная причина заболевания, которая в экономически развитых странах у большинства больных предположительно бывает вирусной [12—15]. В таких случаях влияние колхицина на функцию лейкоцитов теоретически может отрицательно влиять на клиренс инфекционного возбудителя. С учетом таких различий в патогенезе этих форм перикардита следовало специально подтвердить эффективность применения колхицина для лечения больных с острым перикардитом.

В соответствии с Европейскими рекомендациями 2004 г., использование колхицина при лечении острого перикардита относится к рекомендации IIa класса [7]. Результаты одноцентрового открытого РКИ COPE, которые были опубликованы позднее, позволяли предположить наличия преимуществ при использовании колхицина для лечении больных с острым перикардитом [5]. Результаты исследования ICAP подтверждают ранее опубликованные предварительные данные, но имеют большую доказательную сила в связи с тем, что были получены в ходе выполнения многоцентрового двойного слепого РКИ, в которое было включено большее число больных.

В соответствии с имеющимися рекомендациями колхицин рекомендуется принимать по 2 мг в течение первых 1—2 дней с последующим использованием поддерживающей дозы 1 мг/сут [7]. Следует, однако, отметить, что применение меньших доз может повысить степень соблюдения предписанного режима терапии, обеспечивая сходную эффективность. В ходе выполнения исследований COPE, CORE и CORP использовалась поддерживающая доза 0,5 мг 2 раза в сутки, которую уменьшали до 0,5 мг/сут у больных с массой тела менее 70 кг. В исследовании ICAP не применялась насыщающая доза колхицина, а частота развития побочных эффектов была сходной в группе колхицина и группе плацебо, что подтверждает обоснованность подбора дозы в зависимости от массы тела больного без использования любой насыщающей дозы.

Необходимо отметить и ряд недостатков данного исследования. Полученные результаты не могут распространяться на другие клинические условия или больных с другими характеристиками. Так, следует отметить, что в исследование не включались больные с повышенным уровнем в крови аминотрансфераз, креатинина или тропонина, а также больные с заболеваниями печени, миопатией, нарушениями свертывающей системы крови или воспалительными заболеваниями кишечника. Полученные данные не могут применяться к беременным или кормящим грудью женщинам. Кроме того, в исследование не включали больных с бактериальным или опухолевым перикардитом. Следует также обратить внимание на то, что колхицин не одобрен к применению для профилактики рецидивирующего перикардита в Северной Америке и Европе, поэтому в таких случаях его использование будет относиться к применению по показаниям, не указанным в инструкции, утвержденной соответствующими регуляторными органами. Кроме того, небольшой объем выборки мог затруднять выявление редких побочных эффектов. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования с целью установления оптимальной продолжительности лечения колхицином. Поскольку в ходе выполнения исследования ICAP продолжительность терапии 3 мес была выбрана достаточно произвольно лишь на основании результатов ранее выполненных исследований [3—5], то, по мнению авторов, нельзя исключить, что более длительный прием колхицина приведет к дополнительному снижению на 9—10% частоты развития рецидива перикардита.

Однако, как бы там ни было, результаты РКИ ICAP имеют большое значение для доказательной кардиологии и свидетельствуют о том, что прием колхицина по сравнению с плацебо в дополнение к стандартной противовоспалительной терапии приводит к снижению частоты развития рецидивирующего или устойчивого к лечению перикардита у больных с впервые развившимся острым перикардитом.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.