Влияние многократных анестезий на когнитивные функции у детей

Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) возникает после перенесенного оперативного вмешательства и проявляется снижением когнитивных функций по результатам нейропсихологического тестирования по сравнению с предоперационным уровнем [1]. Некоторые авторы выделяют задержку нейрокогнитивного восстановления, наблюдающуюся до 1 мес после хирургического вмешательства, и ПОКД, которая длится от нескольких недель до нескольких месяцев после операции [2].

Недавно выполнен метаанализ 65 доклинических исследований (клинических исследований не было) влияния анестезии во время беременности на когнитивный статус плода (обучение и память, апоптоз, формирование синапсов, плотность нейронов и пролиферация). Авторами показано, что анестезия во время беременности приводит к нарушению обучения и памяти (стандартизованная разница средних –1,16, 95% ДИ –1,46; –0,85) и повреждению нейронов во всех экспериментальных моделях, независимо от анестетиков и сроков беременности. Однако результаты данного исследования имеют некоторые ограничения: грызуны являются наиболее часто используемыми видами животных, но развитие их мозга значительно отличается от человеческого; продолжительность и частота воздействия, а также дозы анестетика в доклинических исследованиях часто намного выше, чем в обычной клинической практике, а уровень контроля гемостаза — ниже. Тем не менее данные этой работы подтверждают необходимость клинических исследований [3].

Проведено несколько крупных клинических исследований ПОКД у детей. Так, по данным многоцентрового исследования GAS, общая анестезия продолжительностью менее 1 ч в раннем детстве не влияет на развитие нервной системы к 5 годам по сравнению с регионарной анестезией [4]. По данным исследования PANDA, включавшего сравнение 105 пар детей, в которых один ребенок подвергался воздействию общей анестезии в возрасте до 36 мес, а другой являлся контролем, не отмечено влияние общей анестезии на когнитивный исход в возрасте 9—15 лет [5]. Однако по результатам некоторых ретроспективных исследований, у детей, перенесших более одной операции в возрасте до 3—4 лет, нарушение когнитивных функций наблюдается в старшем возрасте [6—10].

Отечественные ученые также уделяют внимание вопросу когнитивного дефицита у детей после раннего воздействия анестетиков [11] и после операций в более старшем возрасте [12]. По данным М.В. Пантелеевой и соавт., оперативное вмешательство в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и фентанила продолжительностью от 30 до 90 мин приводит к снижению краткосрочной и долгосрочной памяти в первые сутки после операции и перед выпиской из стационара, снижению концентрации и устойчивости внимания в первые сутки после операции, перед выпиской и через 1 мес после операции у детей в возрасте от 7 до 16 лет [13]. Частота ПОКД у детей школьного возраста после операций в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и фентанила составляет 3,33% на 7-е сутки послеоперационного периода [14] и без коррекции сохраняется через месяц после оперативного вмешательства в 80% случаев [15]. Вместе с тем у детей в возрасте от 3 до 17 лет, оперированных в условиях моноанестезии севофлураном продолжительностью не более 60 мин, ПОКД не отмечена [16].

Диагностику ПОКД проводят при помощи нейропсихологического тестирования. На консенсусных встречах по проблеме ПОКД (Копенгаген, 2014 г., Гонолулу, 2015 г., Вашингтон, 2015 г.) не предложены конкретные тесты для диагностики ПОКД, и таких рекомендаций нет в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (англ. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth edition, DSM-5) [17, 18]. В исследованиях использованы различные объективные или субъективные тесты, в том числе проводимые наблюдателем или выполняемые самими пациентами с компьютерной поддержкой или без нее [19]. Тесты могут быть представлены в виде тестовых батарей или оценивать отдельные когнитивные функции.

Цель исследования — оценить влияние многократных анестезий на когнитивные функции у детей.

В обсервационное поперечное перекрестное исследование включены дети, находившиеся на обследовании и лечении в ГБУЗ «ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ» в 2019—2020 гг. На первом этапе исследования в основную группу включено 28 (43,8%) детей, у которых было 5 и более операций в анамнезе, а в контрольную группу— 36 (56,2%) детей, соответствовавших по возрасту и не имевших в анамнезе операций.

Критериями исключения являлись наличие родовой травмы и травмы головы в анамнезе, а также пороки развития центральной нервной системы.

Медиана возраста включенных в исследование детей составила 7,0 (6,0; 7,0) года, минимум — 4 года, максимум — 10 лет. Исследованы 27 девочек (42,2%) и 37 мальчиков (57,8%).

Группы сопоставимы по полу (критерий χ² с поправкой Йейтса на непрерывность=0,448, p=0,503).

Распределение пациентов основной группы по диагнозам представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов основной группы в зависимости от выявленной патологии

Группы сравнимы по возрасту (критерий Манна—Уитни — 498,5, p=0,86; разность медиан Ходжеса—Лемана — 0 (95% ДИ для разности медиан (–1,0; 1,0). Медиана возраста в основной группе составила 6,0 (5,0; 8,0) года (n=28), в контрольной группе — 7,0 (6,0; 7,0) года (n=36).

На втором этапе исследования для проведения корреляционного анализа включен 31 ребенок из числа перенесших многократные хирургические вмешательства и диагностические процедуры в условиях общей анестезии (от 5 до 125 вмешательств), медиана возраста — 6,5 (6,0; 8,0) лет.

При бужированиях пищевода выполняли общую комбинированную сбалансированную анестезию без премедикации. Для введения в наркоз использовали севофлуран в концентрации 8 Vol.%. Необходимая степень обезболивания достигалась с помощью фентанила (раствор 50 мкг/мл) 2,5 мкг на 1 кг массы тела внутривенно. Поддержание анестезии осуществляли при концентрации анестетика 0,8—1 МАК (возрастного), либо пропофолом 1% в дозе 2—4 мг на 1 кг массы тела.

Колоэзофагопластику выполняли в условиях общей комбинированной сбалансированной анестезии, включавшей эндотрахеальный наркоз и эпидуральную анальгезию. Введение в наркоз проводили по полузакрытому контуру севофлураном (от 8 Vol. % до 2—3 Vol. %), с фракцией кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO₂), составляющей 70%. Поддержание анестезии осуществляли при концентрации анестетика 0,8—1 МАК (возрастного) либо пропофолом 1% в дозе 3 мг на 1 кг массы тела. Интраоперационную анальгезию обеспечивали фентанилом по потребности, в дозе 2—5 мкг на 1 кг массы тела в час и нейроаксиальной блокадой. В эпидуральное пространство устанавливали катетер для эпидуральной анальгезии на уровне Th_X—XII с последующим проведением до Th_VII—IX. В эпидуральное пространство вводили 0,25% раствор ропивакаина и 1% раствор Промедола в дозе 0,2 мг на 1 кг массы тела.

Использовали прогрессивные матрицы Равена [20], тест на определение механической и ассоциативной памяти, шкалу Mini Mental State Examination (MMSE) [21, 22], адаптированную нами для применения у русскоязычных детей, и корректурные пробы Б. Бурдона [23, 24]. Тестирование в обеих группах выполнено одним исследователем. Мы ориентировались на опыт корректурных проб для оценки фармакологического воздействия [25], рассчитывали производительность (продуктивность), концентрацию внимания, точность, устойчивость внимания и общий показатель точности и устойчивости внимания [26]. Время выполнения пробы было ограниченным и составляло 2,5 мин.

Для статистического анализа использованы Microsoft Office Excel 2010 и SPSS Statistics 26.0. Данные, имеющие нормальное распределение, представлены в виде среднего и стандартного отклонения. Для данных, имеющих распределение отличное от нормального, приведены медиана и межквартильный размах. Проверка распределения на нормальность осуществлена с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. Сравнение результатов тестов в основной и контрольной группах выполнено с помощью критерия Стьюдента и критерия Манна—Уитни в зависимости от типа распределения. Выполнен корреляционный анализ, рассчитан коэффициент корреляции Пирсона. Доверительный интервал для коэффициента корреляции рассчитан с использованием z-преобразования Фишера.

Минимальный объем выборки, который необходим для выявления статистически значимых корреляций с использованием коэффициента Пирсона для достижения статистической мощности исследования 0,8 на уровне доверительной вероятности 95% [27], составил 44 человека, таким образом, наше исследование является пилотным и проведено с целью планирования дальнейших исследований.

Исследование одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (выписка из протокола заседания локального этического комитета №186 от 26 июня 2019 г.).

Результат решения матриц Равена был статистически значимо выше у детей контрольной группы — 22,5±4,7 балла по сравнению с 19,9±5,5 балла у детей основной группы (p=0,05).

Коэффициент ассоциативной памяти был статистически значимо выше у детей основной группы, чем контрольной (0,7±0,2 и 0,5±0,2 соответственно; p=0,042). Продуктивность внимания у исследуемых основной группы составила 396,0 (270,0; 510,0), контрольной — 365,0 (280,0; 510,0), что статистически незначимо (p=0,58). Концентрация внимания у детей основной и контрольной групп статистически значимо не различалась (127,5 (66,0; 242,5) и 101,0 (60,0; 191,0) соответственно, p=0,57). Не выявлены статистически значимые различия при оценке точности внимания, которая у исследуемых основной группы составляла 0,93 (0,82; 0,95), контрольной — 0,93 (0,85; 0,98), (p=0,153).

Устойчивость внимания у детей основной и контрольной групп статистически значимо не различалась — 2,7 (2,0; 3,8) и 2,4 (1,9; 3,4) соответственно (p=0,363). Общий показатель продуктивности и устойчивости внимания статистически значимо не различался между группами и составил 1,2 (0,9; 1,8 у детей основной группы и 1,1 (0,9; 1,5) у детей контрольной группы, p=0,523.

Коэффициент механической памяти у исследуемых основной и контрольной групп статистически значимо не различался (0,3 (0,2; 0,4) в основной группе и 0,2 (0,1; 0,4) в контрольной группе, p=0,06).

Оценка по шкале MMSE была статистически значимо ниже у детей основной группы: 29,0 (24,3; 32,8) баллов по сравнению с 32,0 (29,6; 33,0) баллами у детей контрольной группы (p=0,04).

Статистически значимая корреляция обнаружена между следующими переменными: количеством общих анестезий и продуктивностью внимания (обратная слабая корреляция, рис. 1), количеством общих анестезий и устойчивостью внимания (обратная слабая корреляция, рис. 2), количеством общих анестезий и общим показателем продуктивности и устойчивости внимания (обратная слабая корреляция, рис. 3). Данные анализа представлены в табл. 2.

Рис.1. Диаграмма рассеяния для количества общих анестезий в анамнезе и показателя продуктивности внимания.

Рис. 2. Диаграмма рассеяния для количества общих анестезий в анамнезе и показателя устойчивости внимания.

Рис. 3. Диаграмма рассеяния для количества общих анестезий в анамнезе и общего показателя продуктивности и устойчивости внимания.

Таблица 2. Зависимость данных, полученных при тестировании пациентов, и количеством общих анестезий в анамнезе (результаты корреляционного анализа)

Примечание. * — p<0,05; в скобках представлен 95% доверительный интервал.

Во многих проведенных до настоящего времени исследованиях не оценено влияние большого количества анестезий (более 5) на такие когнитивные функции детей, как память и внимание, которые, по данным литературы [28], могут быть уязвимы при воздействии анестезии. Вероятно, большое количество хирургических вмешательств в анамнезе в отсутствие тяжелых пороков развития и травм встречается редко. В нашей клинике когорту таких пациентов в основном составляют дети с изолированными пороками развития пищевода и ожогами пищевода. При такой патологии зачастую требуются повторные оперативные вмешательства, многократное бужирование в условиях общей анестезии.

Мы выявили, что многократное воздействие анестезии может быть связано с худшими результатами нейропсихологического тестирования (матрицы Равена, шкала MMSE), а также меньшей продуктивностью и устойчивостью внимания.

Наши результаты согласуются с результатами, полученными R. Wilder и соавт. [7], R. Flick и соавт. [9] и D. Hu и соавт. [10]: при увеличении количества вмешательств и совокупной продолжительности воздействия анестезии возрастает риск развития когнитивных нарушений. D. Hu и соавт. отмечают нарушения внимания, связанные со множественным воздействием [10], что также согласуется с данными нашего исследования. Ограничениями нашего исследования по сравнению с исследованиями указанных авторов являлись отсутствие возможности расчета общей продолжительности анестезии и коррекции взаимосвязей на факторы риска из-за небольшой выборки, включенной в исследование, однако включенные в наше исследование дети могут представлять большой клинический интерес в силу перенесенных вмешательств (от 5 до 125), что позволяет отнести их к группе максимального риска.

Особо следует отметить, что авторы этих работ для оценки исходов использовали стандартную оценку нарушений обучения в виде индивидуального тестирования, выполняемого в образовательных учреждениях, а также данные об участии в индивидуальных образовательных программах. С одной стороны, такой подход позволяет охватить большую группу населения, с другой — препятствует экстраполяции методологии исследования на население регионов с другими образовательными стандартами и иной организацией страховой медицины. В нашем случае мы использовали более универсальные тесты, не привязанные к стандартам тестирования в системе образования и позволяющие быстро оценить когнитивный статус непосредственно во время госпитализации.

Используя данные обследования когорты братьев и сестер, полученные C. DiMaggio и соавт., оценили связь между воздействием анестезии у пациентов младше 3 лет и риском нарушений развития и поведения. Авторы выявили повышение риска развития расстройств поведения и развития (аутизма, асоциальных и социальных расстройств поведения, задержки развития, расстройства чтения и речи, дефицита внимания и гиперактивности и других эмоциональных расстройств или расстройств поведения) с увеличением количества анестезий в анамнезе [8]. Этот результат согласуется с полученными нами данными. Более того, не все дети с нарушением внимания, которое мы наблюдали после многократных вмешательств, обращаются к профильным специалистам, что может говорить о заниженной частоте диагностированных когнитивных нарушений и о необходимости тщательного наблюдения такой категории пациентов.

D.O. Warner и соавт. путем проспективного нейропсихологического тестирования проверяли гипотезу о том, что воздействие нескольких процедур в условиях общей анестезии может быть связано с неблагоприятными исходами для нервной системы [6]. Авторы оценивали детей в возрасте 8—12 и 15—19 лет, возраст детей, включенных в наше исследование, составил от 4 до 10 лет.

Результаты комплексного IQ-тестирования в исследовании, выполненном D. Warner и соавт. [6], значимо не различались в зависимости от воздействия, однако скорость реакции была снижена, а мелкая моторика нарушена у детей, подвергшихся многократному (но не однократному) воздействию общей анестезии. Родители детей, подвергшихся многократному воздействию общей анестезии, также сообщали о нарушении исполнительных функций, поведения и чтения.

Мы же, напротив, получили различия в результатах комплексных тестов (матрицы Равена и шкала MMSE), что может быть связано со спецификой выбранных методик тестирования.

Ограничения исследования. Ограничением нашего исследования являлось использование тестов для определения отдельных когнитивных функций. Комплексное клиническое нейропсихологическое обследование представляется слишком продолжительным для детей в возрасте до 10 лет [29].

Кроме того, ограничением нашего исследования является объем выборки. Однако с учетом критериев включения в исследование мы рассмотрели всех детей, наблюдавшихся в нашей клинике за определенный период времени.

1. Многократные хирургические вмешательства в условиях общей анестезии связаны с худшими результатами нейропсихологического тестирования (матрицы Равена, шкала MMSE).

2. Продуктивность и устойчивость внимания обратно коррелируют с количеством анестезий в анамнезе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Золотарева Л.С., Степаненко С.М., Адлер А.В.

Сбор и обработка материала — Золотарева Л.С.

Статистический анализ данных — Золотарева Л.С.

Написание текста — Золотарева Л.С.

Редактирование — Степаненко С.М., Адлер А.В., Папонов О.Н., Запуниди А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.