Фармакогеномные исследования и ранний выбор оптимального патогенетического лечения рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) является полигенным заболеванием. Полигенное наследование оказывает влияние не только на риск развития заболевания, но и на его клинический фенотип и эффективность лечения. Полигенное наследование возникает в результате совместного вклада множества независимо действующих или взаимодействующих полиморфных генов. В случае независимого вклада отдельных генов их эффект может суммироваться (аддитивность). Эффект некоторых генов может проявляться только при совместном наследовании и взаимоусилении действия (эпистаз). По данным разных исследований, у 30—50% больных РС сохраняется активность заболевания на фоне инъекционных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) первой линии, что позволяет оценить результаты лечения как неоптимальные. Клинико-МРТ и лабораторные исследования не позволяют рано выявить неоптимально отвечающих больных, что ухудшает результаты терапии. В данное исследование были включены 538 неродственных больных РС русского происхождения, 158 мужчин и 350 женщин, получающих терапию ПИТРС первой линии: 253 получали препараты высокодозного β-интерферона (βИФН), 285 — глатирамера ацетат (ГА). Все пациенты давали информированное согласие на использование их ДНК для исследования. На основании динамических клинических показателей больные РС, получающие βИФН или ГА, были разделены на две группы: с оптимальным ответом на терапию (ОО) — у них на фоне лечения продолжительностью не менее 2 лет не было обострений и нарастания неврологического дефицита по шкале инвалидизации EDSS; и с неоптимальным ответом — все остальные пациенты, получавшие данный вид лечения длительностью не менее 6 мес. Генотипирование проводили методами на основе полимеразной цепной реакции по 9 локусам: ген HLA-DRB1; ген костимулирующей молекулы CTLA4 (49A>G), гены 4 цитокинов: TNF(SNPA-308G), IFNB1 (SNP C153T); TGFB1 (SNP C-509T); IFNG (SNP A+874T); а также 3 гена рецепторов цитокинов и хемокинов: IFNAR1 (SNPC16725G); IL7RA; (CT, Thr244Ile) и СCR5 (delССR5). Результаты исследования выявили ассоциацию позитивного ответа на курс βИФН с носительством двух три-аллельных комбинаций (CCR5*d+IFNAR1*G+IFNΒ1*T/T) или (CCR5*d+IFNAR1* G+IFNG*T), повышение вероятности ОО — в 14,3 и 2,8 раза. Позитивный ответ на ГА был связан с би-аллельной комбинаций (DRB1*4+IL7RA*T) и четырех-аллельной комбинацией (CCR5*d+DRB1*15+TGFB1*T+IFNAR1*G), повышение вероятности ОО — в 3,7 и 26 раз. Доказаны эпистатические взаимодействия между аллелями. Еще более информативным оказался анализ кумулятивного вклада. Ранняя идентификация пациентов с ОО с использованием фармакогеномного анализа позволит сохранить место часто вводимых инъекционных препаратов на фоне активного внедрения новых таблетированных форм или редких инфузий и оптимизировать расходы на оказание высокоэффективной и безопасной длительной патогенетической терапии РС. Исследование поддержано грантом РФФИ № 13−04−40281-Н.