Митохондриальная артериопатия - причина спонтанной диссекции церебральных артерий

Диссекция церебральных артерий является самой частой причиной ишемического инсульта в молодом возрасте. К ее развитию чаще всего предрасполагает слабость сосудистой стенки, обусловленная изменением ее интимы (фиброз, неравномерное утолщение, очаговое обызвествление интимы с истончением, расслоением, нарушением извитости внутренней эластической мембраны) и средней оболочки (неравномерная толщина, очаги фиброза, уменьшение количества эластических волокон, неправильная ориентировка миоцитов), которые могут быть обозначены как диспластические изменения [1-5]. Причина диспластических изменений неизвестна. Предположение о наследственно обусловленном поражении коллагеновых волокон не нашло подтверждения при генетическом исследовании [6]. Кроме того, поражение только коллагеновых волокон не может объяснить изменения клеток различного типа (фибробластов, эндотелия, миоцитов) и межклеточного матрикса, обнаруженные у больных с диссекцией при электронной микроскопии сосудов кожи.

Впервые в мире авторами было высказано предположение о том, что в основе диспластических изменений артериальной стенки при диссекции лежит митохондриальная цитопатия. С целью проверки данной гипотезы была проведена биопсия мышц в 2 случаях диссекции внутренней сонной артерии (ВСА) и 1 случае диссекции задней мозговой артерии (ЗМА). Проводилась световая микроскопия с окраской гематоксилин-эозином и модифицированным трехцветным методом Гомори, а также гистохимическое исследование на сукцинатдегидрогеназу (СДГ), НАД-Н-тетразолий-редуктазу (НАД-Н-ТР) и цитохромоксидазу (ЦО).

Приводим краткие описания наблюдений и результатов биопсии мышц.

Наблюдение 1. Больной В., 38 лет, находился в Научном центре неврологии с 28.01.2009 по 11.02.2009. Диагноз: диссекция экстра- и интракраниального отделов левой ВСА. Ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии.

Анамнез заболевания: 10.01.09 во время нахождения на горнолыжном курорте и ношения рюкзака весом 25 кг появилась тупая боль по задней поверхности шеи и в затылке. Вечером 11.01.09 с интервалом в 40 мин развились 2 кратковременных эпизода преходящих нарушений мозгового кровообращения, проявившихся легким правосторонним гемипарезом, перекосом лица и речевыми нарушениями. Через 3-4 ч вновь развились речевые нарушения, легкий парез правой руки, сохранявшиеся в течение 5 дней. Боли в шее и затылке регрессировали. Был госпитализирован.

12.01.09, через 6 ч после развития очаговых неврологических симптомов была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, которая выявила острый инфаркт в базальных ганглиях и небольшие очаги ишемии в островке и постцентральной извилине слева. МР-ангиография (МРА) обнаружила окклюзию экстра- и интракраниального отделов левой ВСА (рис. 1, а).

5.02.09 проведена биопсия четырехглавой мышцы. При гистологическом исследовании мышечного биоптата обнаружена разнокалиберность мышечных волокон, атрофия отдельных мелких групп волокон (2-3 волокна) и очаговое оживление стромы (рис. 2, а).

При исследовании клеток крови и мочевого осадка методом полимеразной цепной реакции мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) A3243G, характерной для митохондриальной энцефаломиопатии с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes - MELAS) не обнаружено. Результаты следующих лабораторных и инструментальных исследований были в пределах нормы: общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, агрегация тромбоцитов, антитела к кардиолипину, лактат крови (1,39 ммоль/л), ЭКГ, эхокардиография.

Наблюдение 2. Больной А., 32 лет, находился в Научном центре неврологии с 22.01.09 по 11.02.09. Диагноз: диссекция левой ВСА. Периферический парез левого подъязычного нерва.

Анамнез заболевания: 30.12.08, находясь в состоянии алкогольного опьянения, больной получил удар в область угла нижней челюсти и шеи слева. 3.01.09 появилась боль в верхнебоковом отделе шеи слева, на следующий день к ней присоединились тупая боль в затылке, тяжесть в голове, которая постепенно нарастала. Вечером 7.01.08 возникло затруднение при глотании, 9.01.09 - боль за левым глазом, нечеткость речи, в этот же день заметил похудание левой половины языка и его отклонение влево при высовывании. Госпитализирован.

В неврологическом статусе - периферический парез левого подъязычного нерва. МРТ головного мозга (14.01.09) не выявила патологии. МРА (30.01.09) обнаружила неравномерное сужение просвета левой ВСА, начинающееся на 3,9 см выше бифуркации общей сонной артерии и продолжающееся до входа в пирамидку височной кости (рис. 3, а).

4.02.09. выполнена биопсия левой дельтовидной мышцы. При гистологическом исследовании выявлена лишь умеренная разнокалиберность мышечных волокон - картина, близкая к норме (рис. 4, а).

При исследовании клеток крови и мочевого осадка методом полимеразной цепной реакции мутации мтДНК A3243G, характерной для MELAS, не обнаружено. Следующие лабораторные показатели были в пределах нормы: общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, агрегация тромбоцитов, антитела к кардиолипину, лактат крови (1,17 ммоль/л), ЭКГ. Эхокардиография выявила пролапс митрального клапана.

Наблюдение 3. Больной И., 30 лет, находился в Научном центре неврологии с 7.01.09 по 19.02.09. Диагноз: диссекция левой ЗМА с ее окклюзией в дистальном отделе участка Р1. Ишемический инсульт в бассейне левой ЗМА.

Анамнез заболевания: в начале декабря 2008 г. перенес простудное заболевание. 6.01.09 с утра появилась и стала нарастать давящая боль в затылочной области. Около 14 ч остро развилось онемение конечностей и щеки справа, сохранявшееся в течение 4 ч. Утром 7.01.09 головная боль усилилась. В 10 ч 30 мин остро развились онемение и слабость в правых конечностях, перекос лица, возбуждение, некритичность, дезориентировка, снижение памяти. Головная боль прекратилась. Госпитализирован.

МРТ головы: инфаркт в передних отделах левого зрительного бугра, 2 небольших очага в белом веществе затылочной доли слева. МРА (7.01.09, 1-й день инсульта) - окклюзия левой ЗМА в дистальном отделе участка Р1 (рис. 5).

12.02.09 проведена биопсия двуглавой мышцы плеча. При окраске гемотоксилин-эозином выявлены снижение тинкториальных свойств большинства мышечных волокон, атрофия мелких групп мышечных волокон, увеличение объема стромы в эндомизии (рис. 6, а).

При исследовании клеток крови и мочевого осадка методом полимеразной цепной реакции мутации мтДНК A3243G, характерной для MELAS, не обнаружено. Отмечено повышение лактата крови до 4,86 ммоль/л (норма - до 2,2 ммоль/л). Общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, агрегация тромбоцитов, антитела к кардиолипину, ЭКГ, эхокардиография - в пределах нормы.

Клинические особенности инсульта, молодой возраст больного, отсутствие гиперкоагуляции, атеросклероза артерий головного мозга, патологии сердца позволили поставить диагноз диссекции левой ЗМА, приведшей к ее окклюзии в дистальном отделе участка Р1.

Причина диспластических изменений стенки церебральных артерий, предрасполагающих к ее диссекции и ишемическому инсульту, развивающемуся, как правило, у молодых пациентов, остается нераскрытой. В представленных наблюдениях с диссекцией ВСА (2 случая) и ЗМА (1 случай) впервые при морфологическом и гистохимическом исследовании биоптатов мышц с помощью модифицированного метода Гомори реакциями на СДГ и НАД-Н-ТР были обнаружены РКВ, а также снижение реакции на ЦО, что является патогномоничным для митохондриальной патологии [7-10]. РКВ представляют собой мышечные волокна, содержащие большой процент мутантного генома и многочисленные пролиферирующие структурно измененные митохондрии, расположенные в субсарколеммальной области. Обнаружение признаков митохондриальной цитопатии в мышцах позволяет предполагать ее наличие и в стенке церебральных артерий. По-видимому, именно митохондриальная цитопатия служит причиной диспластических изменений артериальной стенки, предрасполагающих к диссекции. В связи с этим патология артерий может обозначаться как митохондриальная артериопатия.

Следует подчеркнуть, что у обследованных больных отсутствовали системные проявления митохондриальных заболеваний, к которым, по данным литературы, относятся снижение слуха, когнитивные нарушения, мигренозные головные боли (хотя они имеются у части больных с диссекцией), эпилептические приступы, непереносимость физических нагрузок, кардиальные и желудочно-кишечные расстройства, пигментный ретинит, диабет [7, 11-14]. Отсутствие системных проявлений, то есть олигосимптомность поражения, нередко встречается при митохондриальных заболеваниях и объясняется особенностями распределения мутантной мтДНК с большим процентом ее содержания в определенных тканях [7, 15]. При диссекции наибольшее количество мутантной мтДНК, по-видимому, находится в стенках крупных церебральных артерий. Олигосимптомность клинических проявлений у больных с диссекцией затрудняет распознание митохондриальной природы заболевания и свидетельствует о большой диагностической значимости мышечной биопсии. Именно последняя сыграла решающую роль при уточнении причины артериопатии у изученных больных. Уместно также подчеркнуть, что повышение в крови уровня лактата, одного из биохимических маркеров митохондриальных болезней, имеет относительное диагностическое значение, так как встречается не во всех случаях [14, 16, 17]. Повышение лактата отмечалось у 1 из 3 обследованных больных, причем именно у него изменения в мышечном биоптате были наиболее выраженными. Недавно проведенное нами исследование лактата у 53 больных с диссекцией церебральных артерий выявило повышение его уровня примерно в ¹/₃ случаев, а электронно-микроскопическое исследование кожи у 3 пациентов обнаружило деструктивные изменения митохондрий в клетках артерий кожи (неопубликованные данные). Несмотря на отсутствие у обследованных больных с диссекцией системных проявлений митохондриальных болезней, у части из них, как отмечалось ранее [18], имеются признаки слабости соединительной ткани (плоскостопие, сколиоз, пролапс митрального клапана, гиперфлексия в суставах и т.д.), в основе которой, по-видимому, также лежит митохондриальная патология.

Митохондриальные нарушения являются известной причиной инсультоподобных эпизодов при MELAS - одном из вариантов митохондриальных болезней [12, 13, 19]. Генез их окончательно не ясен. Предполагаются следующие механизмы: метаболические нарушения в мозге вследствие митохондриальной энергетической недостаточности, сопровождаемые лактат-ацидозом [16, 20]; ишемия мозга, обусловленная митохондриальной ангиопатией с нарушением ауторегуляции на уровне артерий небольшого калибра [21-23]; локальное повышение нейрональной возбудимости вследствие митохондриальной дисфункции в нейронах, астроцитах или эндотелии капилляров, которая постепенно распространяется по коре головного мозга, сочетается с развитием отека и может привести к ламинарному некрозу в коре головного мозга [24]. Клинические проявления у исследованных больных не соответствовали инсультоподобным эпизодам. У 2 из них имелись ишемические инсульты, обусловленные диссекцией церебральных артерий, у 1 - поражение подъязычного нерва - известное проявление диссекции ВСА, связанное с нарушением кровотока в питающих нерв артериях, которые аномально отходят от ВСА, а не от наружной сонной артерии [25-27].

При митохондриальных заболеваниях хорошо описано поражение мелких артерий и капилляров мозга, характеризующееся увеличением числа и нарушением структуры митохондрий в перицитах, эндотелии, гладкомышечных клетках (митохондриальная ангиопатия) [23, 28]. Напротив, информация о поражении крупных артерий, в том числе экстракраниальных и крупных интракраниальных, какое имелось у обследованных больных, практически отсутствует. В 2006 г. S. Tay и соавт. [29] описали разрыв аорты у больной 15 лет с MELAS и мутацией A3243G. Гистологические изменения в аорте были представлены выраженными разрывами миоцитов и эластических волокон в стенке аорты, включая участки, где внешне она была интактна. При иммуногистохимическом исследовании найдены изменения, типичные для митохондриальной патологии. Выявленные изменения авторы связывали с митохондриальной дисфункцией и пониженной продукцией белков, кодируемых мтДНК, поскольку с помощью полимеразной цепной реакции было показано высокое содержание A3243G-мутантной загрузки в артериальной стенке (85%) по сравнению с таковой в клетках крови (41%).

Сообщения о развитии ишемических инсультов при митохондриальных болезнях единичны.

A. Destée и соавт. [30] описали больного с клиническими проявлениями MELAS и инфарктом мозга, у которого при ангиографии было обнаружено поражение ветвей средней и передней мозговых артерий в виде их неравномерного калибра и окклюзий. Неизвестно, что послужило причиной этих изменений: внутрисосудистый тромбоз, к которому предрасполагает митохондриальная ангиопатия, или диспластические изменения стенок с развитием интракраниальных диссекций. T. Iizuka и соавт. [31] описали молодого больного с MELAS и повторными ишемическими инсультами, связанными с преходящей окклюзией интра-экстракраниального отдела ВСА, которая, по нашему мнению, могла быть обусловлена диссекцией. Основанием для такого предположения служат типичные для этой патологии данные повторной ангиографии: симптом «пламени свечи» в устье окклюзированной ВСА, спонтанное разрешение окклюзии с течением времени, симптом «струны». Вместе с тем, авторы исключали эту диагностическую возможность, поскольку в 1-й и 21-й дни инсульта при МРТ шеи в аксиальной плоскости не была обнаружена ИМГ. Последнее, возможно, связано с выбранными режимами МРТ и сроками ее проведения, которые влияют на выявление ИМГ. При этом необходимо иметь в виду, что давность инсульта и ИМГ при диссекции ВСА не всегда совпадают, так как ИМГ часто нарастает постепенно, на протяжении нескольких недель, тогда как симптомы инсульта появляются позже, когда ИМГ вызывает выраженный стеноз или окклюзию ВСА.

Еще одной причиной ишемических инсультов при митохондриальных заболеваниях служит кардиогенная эмболия, обусловленная митохондриальной кардиомиопатией и аритмией [32, 33], которая не играла роли в наших наблюдениях.

Таким образом, митохондриальные заболевания могут приводить к развитию не только инсультоподобных эпизодов, но и ишемических инсультов, причем механизмы их развития могут быть различными. В настоящей работе впервые показано, что митохондриальная артериопатия может предрасполагать к диссекции экстракраниальных и крупных интракраниальных артерий головного мозга с развитием соответствующих клинических проявлений, в первую очередь, ишемического инсульта.

Роль митохондриальных заболеваний в развитии ишемического инсульта, по-видимому, недооценивается и должна учитываться при его неясном генезе у больных молодого возраста. На это указывают данные E. Martínez-Fernández и соавт. [17], которые выявили биохимические и морфологические (по данным мышечной биопсии) признаки митохондриальных заболеваний у 7 из 18 больных с ишемическими инсультами или преходящими нарушениями мозгового кровообращения неясного генеза, не имеющих клинических признаков митохондриальных болезней. Несмотря на предположение о патогенетической связи инсультов с митохондриальной патологией, авторы не рассматривают конкретные механизмы ее реализации, в том числе и возможность развития диссекции, хотя у 1 из больных была выявлена окклюзия ВСА.

Какая мутация лежит в основе обнаруженной нами митохондриальной патологии у больных с диссекцией церебральных артерий, неизвестно. Мутация в гене митохондриальной транспортной РНК лейцина (A3243G), которая обнаруживается у 80% больных с MELAS [24, 34, 35], не была найдена ни у одного из 3 обследованных больных. Следует отметить большую гетерогенность мутаций мтДНК. К настоящему времени описано более 200 патогенетически значимых точковых мутаций мтДНК, около 30 из которых ассоциируются с MELAS [36, 37]. В связи с этим у больных с диссекцией церебральных артерий целесообразно исследование других мутаций. При этом обосновано исследование мутации в гене митохондриальной транспортной РНК фенилаланина (G617A), обнаруженной в 2009 г. T. Iizuka и соавт. [31] у больного с MELAS и повторными ишемическими инсультами, которые, по нашему мнению, могли быть связаны с диссекцией ВСА. Данная мутация является патогенетически значимой, а не проявлением полиморфизма генов, так как она не была найдена ни у одного из 200 здоровых лиц.

Полученные нами данные о наличии признаков митохондриальной цитопатии у больных с диссекцией церебральных артерий нуждаются в дальнейшем изучении с привлечением иммуногистохимических, генетических, биохимических методов и MP-спектроскопии головного мозга. Выявленные изменения открывают новые перспективы по профилактике и лечению ишемических инсультов и других проявлений диссекции артерий, кровоснабжающих головной мозг.