Трудности диагностики гемофагоцитарного синдрома у пациентки с болезнью Стилла взрослых

γ-Г.— γ-глутамилтранспептидаза

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

БСВ — болезнь Стилла взрослых

ВГ.— вторичный гемофагоцитарный синдром

ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр

ГКС — глюкокортикостероиды

ГФС — гемофагоцитарный синдром

ДВС — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ИЛ — интерлейкин

КМ — костный мозг

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

РА — ревматоидный артрит

РДСВ — респираторный дистресс-синдром взрослых

СКВ — системная красная волчанка

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ЦМВ — цитомегаловирус

ЩФ — щелочная фосфатаза

ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

Болезнь Стилла взрослых (БСВ) — редкое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся продолжительной фебрильной лихорадкой, нейтрофильным лейкоцитозом, нестойкой полиморфной сыпью, полиартритом и мультиорганным поражением [1]. В большинстве случаев прогноз БСВ благоприятный. Однако при БСВ возможно развитие потенциально фатального осложнения — гемофагоцитарного синдрома (ГФС), также именуемого гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, или синдромом активации макрофагов, обусловленного массивным выбросом цитокинов из активированных лимфоцитов и макрофагов («цитокиновый шторм»).

Клинический случай

Пациентка N., 63 лет, госпитализирована в отделение нефрологии и ревматологии ЦКБ в апреле 2013 г. с практически годовой историей наблюдения в разных ревматологических учреждениях Москвы. За период заболевания отмечались разнообразные клинические симптомы, затруднявшие постановку диагноза. В картине заболевания постоянно отмечались фебрильная лихорадка, слабость и миалгии. По мере появления новых симптомов обсуждались диагнозы геморрагического васкулита, системной склеродермии, дермато/полимиозита, синдрома Шегрена, паранеопластического синдрома. С июня 2012 г. получала глюкокортикостероиды (ГКС), в августе 2012 г. проведена пульс-терапия метипредом 750 мг внутривенно капельно, на курс 5 вливаний с последующим приемом метипреда в дозе от 15 до 40 мг/сут (в преднизолоновом эквиваленте); на фоне терапии отмечена стойкая нормализация температуры тела.

С апреля 2013 г. на фоне приема 4 таблеток метипреда (20 мг в преднизолоновом эквиваленте) отмечено возобновление фебрильной (до 40 °С) лихорадки, появились артралгии, миалгии, прогрессирующее похудание, эфемерная эритематозная сыпь на коже лица и груди, боли в горле. В лабораторных анализах выявлялись лейкоцитоз до 43·10⁹/л, нейтрофилез 95,3% с палочкоядерным сдвигом до 19%, тромбоцитоз 710·10⁹/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 110 мм/ч, увеличение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 190 мг/л; иммуноблот на системные заболевания соединительной ткани отрицательный, криоглобулины, ревматоидный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) не обнаружены; увеличение уровня ферритина в сыворотке крови до 5860 нг/мл (норма до 150 нг/мл). При выполнении позитронно-эмиссионной томографии выявлены неспецифическое усиление свечения костей скелета, повышенное накопление фармпрепарата в паренхиме селезенки (SUV 4,5). С диагнозом БСВ госпитализирована в одну из клиник Москвы, где с 11.04 по 13.04 проведена пульс-терапия метипредом 1000 мг внутривенно капельно, на курс 3 вливания, с положительным эффектом. Однако на 3-и сутки после завершения пульс-терапии состояние пациентки резко ухудшилось: возобновилась лихорадка, появилась одышка. Выполнено дополнительное обследование, направленное на поиск очаговой бактериальной инфекции — данных не получено. Проводилась антибактериальная, противогрибковая терапия без эффекта. Продолжен прием метипреда 4 таблетки в сутки (20 мг в преднизолоновом эквиваленте); сохранялась ежедневная потребность в жаропонижающих препаратах (диклофенак, парацетамол и т. п.).

26.04 пациентка госпитализирована в отделение ревматологии и нефрологии ЦКБ. При поступлении предъявляла жалобы на продолжающуюся ежедневную фебрильную лихорадку, слабость, похудение, боли при физической нагрузке в проксимальных группах мышц плечевого и тазового поясов. За неделю до поступления появился непродуктивный редкий кашель, отметила затруднение носового дыхания. При осмотре: пониженного питания, индекс массы тела 18,3 кг/м² (похудела на 7 кг за месяц), температура тела 38,6 °С (на фоне антибактериальной терапии и ГКС). Кожный покров бледный, на коже голеней и бедер livedo reticularis, в области «декольте», шеи визуализировалась полиморфная эритематозная сыпь, исчезающая при нормализации температуры тела. Периферической лимфаденопатии не определялось. Одышка с числом дыхательных движений 22—24 в минуту. В легких дыхание жесткое, перкуторно определялось притупление в нижних отделах. Частота сердечных сокращений 98 уд/мин, артериальное давление 110/70 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень, селезенка перкуторно не увеличены.

При поступлении в лабораторных анализах: лейкоцитоз 21,3·10⁹/л, нейтрофилез 95% с палочкоядерным сдвигом до 34%, нормохромная анемия (Hb 95 г/л). В биохимическом анализе крови: общий белок 61 г/л (суточная протеинурия 1054 мг), щелочная фосфатаза (ЩФ) 213,3 МЕ/л (норма 30—120 МЕ/л), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 959,7 МЕ/л (норма 110—248 МЕ/л), γ-глутамилтранспептидаза (γ-ГТ) 589,4 МЕ/л (норма 1,6—42 МЕ/л), умеренное увеличение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АлАТ) 64,3 МЕ/л, аспартатаминотрансфераза (АсАТ) 86,4 МЕ/л), гипонатриемия (129 ммоль/л), гипофибриногенемия (1,15 г/л); гипертриглицеридемия 5,18 ммоль/л при уровне общего холестерина 4,22 ммоль/л. В иммунологическом статусе значительно повышены уровни СРБ — 190 мг/л (норма 0—1 мг/л), прокальцитонина 2,19 нг/мл (норма менее 0,05 нг/л), β2-микроглобулина 6,18 мкг/мл (норма 0—2 мкг/мл); отмечено также снижение активности NK-клеток до 3% (норма 5—25%), выявлены криоглобулины, положительный волчаночный антикоагулянт; антитела к PCNA, Sm, RNP, SSA, SSB, к центромере В, ANCAc, ANCAp, β2-гликопротеиду не обнаружены; свободные цепи иммуноглобулинов, компоненты комплемента, белковые фракции при определении методом электрофореза в пределах нормы.

Обсуждался диагноз лимфопролиферативного заболевания, онкопатологии. При мультиспиральной компьютерной томографии грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием выявлены двусторонний гидроторакс, умеренная гепатоспленомегалия, внутригрудная и внутрибрюшная лимфаденопатия. Результаты проточной цитофлуометрии, цитологического и гистологического исследования костного мозга (КМ) позволили отвергнуть диагноз гематологического заболевания. Уровень онкомаркеров (СА 125, СА 19—9, СА 15—3, КЭА) в пределах допустимых значений. Активный инфекционный поиск не дал результатов. При бактериологическом исследовании биологических жидкостей (кровь, моча, мокрота, плевральная жидкость, смывы с бронхов) роста культуры не получено. Не выявлено данных, подтверждающих инфекцию, вызванную аспергиллами, микобактериями, бруцеллами, токсоплазмами, вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ), ВИЧ, вирусами гепатитов В и С, герпес-вирусами 1, 2, 6 и 8-го типов, парвовирусом В19.

Проводилась эмпирическая антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия — без эффекта. Состояние пациентки прогрессивно ухудшалось: на 7-е сутки нахождения в стационаре отмечались выраженные периферические отеки, двусторонний экссудативный плеврит до 1000 мл, перикардит (по данным эхокардиографии около 400—500 мл); появилась субиктеричность склер, сохранялась фебрильная лихорадка. В лабораторных анализах нарастали признаки цитолиза (АсАТ 637 МЕ/л, АлАТ 145 МЕ/л, билирубин 33,2 мкмоль/л, прямой билирубин 17,5 мкмоль/л), отмечено увеличение уровня γ-ГТ 589,4 МЕ/л, ЛДГ 4178 МЕ/л, креатинина 236,6 мкмоль/л, калия 5,0 ммоль/л, снижение общего белка 45,6 г/л, альбумина 18,4 г/л. Выявлены нарушения в системе гемостаза по типу синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС): D-димеры более 45 000 мкг/л (норма до 550 мкг/л). Предположен диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома. Однако совокупность клинических признаков в сочетании с увеличением уровня прокальцитонина до 13,5 нг/мл и отсутствие морфологического подтверждения гемофагоцитоза при исследовании КМ по-прежнему не позволяли полностью отвергнуть диагноз сепсиса.

В связи с развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), гипотонии пациентка переведена в отделение реанимации. Проведение интенсивной терапии, включая трансфузии свежезамороженной плазмы, было неэффективным. Пациентка скончалась от прогрессирующей полиорганной недостаточности на 3-и сутки нахождения в условиях отделения реанимации при нарастании клинических проявлений синдрома ДВС (кровоточивость слизистых оболочек верхних дыхательных путей, ротоглотки, желудочно-кишечного тракта).

При аутопсии на макроскопическом уровне отмечены лишь гепатоспленомегалия и признаки полисерозита (фибринозный перикардит, серозный плеврит, асцит). При микроскопическом исследовании выявлена картина фагоцитоза в тканях печени, легких (см. рисунок), КМ, отмечены морфологические признаки серозного полиартрита, очагового межуточного экссудативного миокардита и нефрита (лимфоцитарная инфильтрация). Установлен диагноз вторичного ГФС у больной с БСВ.

ГФС объединяет группу редких не злокачественных, но угрожающих жизни расстройств, обусловленных массивным высвобождением цитокинов из активированных лимфоцитов и макрофагов [3].

Традиционно выделяют первичный (генетический или семейный) и вторичный (реактивный) ГФС. Вторичный ГФС ассоциирован с широким рядом заболеваний, основные из которых лимфопролиферативные заболевания и солидные опухоли, инфекционные заболевания вирусной (ВЭБ, ЦМВ, парагрипп и др.), бактериальной (в том числе туберкулез) и грибковой этиологии, а также диффузные заболевания соединительной ткани [4].

В группе ревматических заболеваний, угрожающих по развитию ГФС, наибольшее значение имеют ювенильный ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ) и БСВ; описаны также случаи ГФС у пациентов с РА, синдромом Шегрена, дерматомиозитом, болезнью Кавасаки, смешанным заболеванием соединительной ткани и системным склерозом. По данным метаанализа, проведенного M. Ramos-Casals и соавт. [4], с января 1974 г. по сентябрь 2011 г. описано 2197 случаев развития ГФС у взрослых, из них лишь 54 случая среди пациентов с БСВ.

К наиболее типичным проявлениям ГФС относятся лихорадка (длительностью более 7 дней и пиками более 38,5 °С), спленомегалия, би- или панцитопения, цереброменингеальные симптомы, кожные высыпания, лимфаденопатия, желтуха и отеки [5]. Лабораторные изменения включают повышение в крови уровня ферритина, триглицеридов, трансаминаз и/или билирубина, коагулопатии, снижение уровня фибриногена, общего белка крови и натрия [6]. К характерным признакам ГФС относится также низкая активность NK-клеток и высокий уровень α-цепей растворимого рецептора интерлейкина (ИЛ)2 (растворимого CD25) в сыворотке и спинномозговой жидкости. Все клинические и лабораторные признаки ГФС могут быть объяснены высоким уровнем цитокинов и инфильтрацией органов активированными лимфоцитами и гистиоцитами.

В 1991 г. группа по изучению гистиоцитоза опубликовала первое руководство по диагностике ГФС, которое исправлено и дополнено в 2004 г. [7—9].

Диагностические критерии ГФС 2004 г. (диагноз при 5 из 8 критериев)

Однако не все пациенты с аутоиммунными заболеваниями и синдромом активации макрофагов полностью удовлетворяют диагностическим критериям ГФС [6].

В случае болезни Стилла (как у взрослых, так и у детей) ранняя диагностика ГФС часто представляет трудную задачу. При этом заболевании основными лабораторными изменениями являются высокий уровень лейкоцитов, тромбоцитов, фибриногена и СОЭ. Снижение данных параметров, исходно повышенных (даже без достижения патологически низкого уровня), уже может свидетельствовать о развивающемся ГФС [10]. Как правило, цитопения и гипофибриногенемия у пациентов с БСВ и ювенильным РА выявляется на поздних стадиях, когда лечение становится малоэффективным [11].

Ряд симптомов, таких как лимфаденопатия, спленомегалия и гиперферритинемия, характерны как для ГФС, так и для болезни Стилла высокой активности. Фебрильная лихорадка, лейкоцитоз и высокий уровень СРБ, а порой и прокальцитонина [12] обусловливают необходимость дифференциальной диагностики также с сепсисом (табл. 1) [13].

Морфологическое подтверждение гемофагоцитоза не является облигатным диагностическим критерием, но может быть особенно важным при дифференциальной диагностике с сепсисом, так как применение цитостатических препаратов при неисключенном диагнозе сепсиса столь же фатально, как и отсутствие терапии ГФС.

Ключевым моментом в постановке диагноза ГФС является обнаружение гемофагоцитов в любом из органов ретикуло-эндотелиальной системы — в КМ, печени, лимфатических узлах или селезенке. Однако на ранней стадии развития заболевания гемофагоцитоз может отсутствовать, а рекомендуемое как наиболее доступное исследование КМ в таком случае окажется неинформативным [10]. Выявление гемофагоцитов в ткани печени также в соответствии с критериями позволяет подтвердить диагноз ГФС [14]. В исследовании C. De Kerguenec и соавт. [15] 30 пациентам с подтвержденным при исследовании КМ ГФС также выполнена пункционная биопсия печени. В 100% при морфологическом исследовании обнаружены гемофагоциты, а у 50% также установлен диагноз этиологического заболевания (лимфома, лейкемия, туберкулез и др.), в том числе у 8 пациентов с неспецифическими изменениями КМ [15].

При оценке клинико-лабораторных симптомов у нашей пациентки отмечена схожесть совокупности симптомов с серией наблюдений морфологически подтвержденного ГФС у больных с БСВ, выполненной J.-B. Arlet и соавт. [16] (табл. 2). Ретроспективный анализ динамики лабораторных изменений с начала апреля (на фоне постоянной фебрильной лихорадки) выявил тенденцию к снижению уровня лейкоцитов (с 43·10⁹ до 11·10⁹/л), тромбоцитов (с 710·10⁹ до 110·10⁹/л), СОЭ от 110 до 20 мм/ч; с сохранением высокого уровня СРБ.

В первую очередь у пациентки проводилась дифференциальная диагностика между инфекционными и злокачественными заболеваниями, особенно лимфопролиферативными. Несмотря на наличие 5 из 8 критериев ГФС (лихорадка, спленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, низкая активность NK-клеток), к сложностям диагностики, затруднявшим верификацию диагноза и выбор тактики лечения, можно отнести следующие:

— длительный предшествующий период лечения ГКС;

— отсутствие обследования, исключающего онкологическую, гематологическую и инфекционную патологию на ранних этапах;

— разрозненные данные анамнеза, ранее проводимых исследований;

— наличие «выпадающих» клинических симптомов: положительный волчаночный антикоагулянт, криоглобулины, livedo reticularis, геморрагические высыпания в анамнезе;

— неспецифические изменения КМ;

— быстрое прогрессирование полиорганной недостаточности;

— высокий уровень прокальцитонина, схожесть клинических симптомов с синдромом системного воспалительного ответа и сепсисом.

В прогностическом плане ГФС — одно из самых тяжелых патологических состояний у взрослых; смертность может достигать 48% [14]. Значимыми факторами риска летального исхода при ГФС у взрослых, по данным ретроспективного анализа K. Kaito и соавт. [17], являются возраст старше 30 лет, анемия и тромбоцитопения при поступлении или их прогрессирование в процессе наблюдения, отсутствие лимфаденопатии (р=0,022), увеличение уровня ЩФ, общего билирубина, ферритина, β2-микроглобулина, развитие ДВС, а также первичное заболевание. По данным исследования K. Wakayashi и соавт. [18], высокий уровень β2-микроглобулина также может расцениваться как индикатор развития ГФС у больных с БСВ и СКВ.

Как можно более раннее установление диагноза и быстрое начало адекватной терапии — ключевой момент для благополучного исхода заболевания. Протокол лечения больных с ГФС 2004 г. разработан на основании более чем 20-летнего мирового опыта лечения детей с первичным ГФС. К основным компонентам данного протокола относится применение ГКС, этопозида, циклоспорина, А и иммуноглобулина [8]. Применение генно-инженерных биологических препаратов, включая ингибиторы ИЛ-1, ИЛ-6, α-фактора некроза опухоли (адалимумаб, этанарцепт, инфликсимаб), моноклональные антитела к СD-20-антигену (ритуксимаб), является спорным, так как описаны случаи ГФС, ассоциированного с применением данных препаратов [19—22]. Однако отдельные клинические описания свидетельствуют об успешном применении антагониста рецептора ИЛ-1 (анакинра), моноклональных антител к CD-52 (алемтузумаб) и CD-25 (даклизумаб) в терапии ГФС [23].