Cезонный грипп рассматривают как важный причинный фактор роста сердечно-сосудистой смертности в зимние месяцы [1-3]. Вакцинация является лучшим способом предотвращения сезонного гриппа и его осложнений [4]. Она может снизить заболеваемость и уменьшить тяжесть гриппозной инфекции в группах высокого риска. Однако в проспективных исследованиях в отличие от рет­роспективных пока не удалось показать достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности в группах, вакцинированных от гриппа [5-7]. Ряд трудностей, таких как длительность наблюдения, разный уровень эпидемиологического порога для различных территорий и длительности наблюдений, ежегодная смена циркулирующего штамма сезонного гриппа, ограничивают возможности проспективных протоколов [8]. Ранее мы сообщали первые предварительные результаты российского исследования по изучению эффективности противогриппозной вакцинопрофилактики у больных, находящихся на диспансерном учете по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [9]. При дальнейшем анализе данных мы столкнулись с вопросом интерпретации результатов длительного наблюдения в условиях меняющегося уровня охвата вакцинацией при использовании одной и той же вакцины, ежегодно отличающейся по антигенному набору.

Цель исследования - анализ клинического значения уровня охвата вакцинацией и реактогенности вакцины у пациентов, находящихся на диспансерном наблюдении в поликлинике по поводу ССЗ в течение 3 лет.

В проспективное открытое сравнительное исследование с запланированным охватом вакцинацией 1:1 в течение октября 2012 г. включали находившихся на диспансерном наблюдении кардиолога амбулаторных пациентов в стабильном состоянии в течение 6 мес до начала исследования, без противопоказаний к инактивированной гриппозной вакцине, подписавших информированное согласие. Подробно этот раздел описан в нашей предыдущей публикации [9].

Длительность наблюдения составила 3 года. Ежегодно использовали инактивированную гриппозную вакцину Гриппол Плюс с набором антигенных штаммов вируса гриппа А и В, соответствующим рекомендациям ВОЗ. Для уменьшения ошибки сведений о факте вакцинации использовали специально созданную для исследования индивидуальную регистрационную карту (ИРК) в бумажном и электронном формате. Электронная регистрация включения пациента в исследование и его статуса по отношению к вакцинации была обязательным условием для признания данных включенного пациента валидными. Для этого использовали 24-часовое временно`е "окно" рабочего дня, в течение которого данные должны были быть внесены с момента включения в исследование и фактической вакцинации.

Исходно и в августе-сентябре следующих 2 лет использовали телефонный контакт для предварительного оповещения пациентов диспансерного наблюдения перед очередной сезонной противогриппозной вакцинацией.

Для того чтобы внедрить протокол исследования в реальную практику использовали применение двух врачебных тактик в отношении проведения вакцинации. Согласно протоколу, только одна тактика, либо "активная", либо "рутинная", определенная случайным образом, могла быть осуществлена в одной поликлинике из пары (1:1) в 2 городах. Под "активной" тактикой понимали 100% вакцинацию. Отличие "рутинной" тактики заключалось в отсутствие подобного охвата. Обе тактики всегда учитывали мнение пациента в отношении вакцинации. В результате такого подхода, сформировались две группы. Группа вмешательства включала привитых больных, давших согласие на проведение вакцинации ("активная" тактика) и пожелавших вакцинироваться ("рутинная" тактика). Всех остальных пациентов, которые не были вакцинированы, рассматривали как группу "контроля". В последующем допускалось изменение статуса вакцинации с учетом желания участника исследования.

Результаты анализировали в зависимости от пола, возраста в целом и в четырех возрастных группах: <50 лет, 50-59 лет, 60-69 лет, ≥70 лет с учетом основных сердечно-сосудистых факторов риска (ФР) и анамнеза ССЗ. Данные представлены как среднее и его стандартное отклонение (M±SD). Для сравнения средних значений между группами применяли t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. С учетом множественности сравнений применяли поправку по методу Бонферрони. Для анализа охвата вакцинацией использовали четырехпольные таблицы 2×2, дающие представление о "миграции" участников исследования между группами на протяжении 3 лет. Для изучения безопасности вакцинации на протяжении 3 лет оценивали 7-дневную реактогенность вакцины. С помощью телефонных контактов регистрировали местные и общие реакции. На втором и третьем годах наблюдения дополнительно использовали записи дневников самоконтроля состояния после вакцинации. Детали раздела по изучению реактогенности вакцины описаны ранее [9].

За 3 года наблюдения число участников исследования сократилось с 817 до 761 (рис. 1

После ранжирования пациентов по возрастным группам на протяжении всего времени наблюдения самой многочисленной оказалась доля больных 70 лет и старше (табл. 1

Поскольку исходно более 50% пациентов в исследовании были не вакцинированы, возник вопрос, чем отличались эти пациенты от привитых больных ССЗ. После ранжирования по возрастным группам между привитыми больными и контролем достоверные различия были выявлены лишь среди самых пожилых пациентов в отношении факта умеренного, не вредящего здоровью, потребления алкоголя (табл. 2

Как оказалось, привитые пациенты имели менее отягощенный анамнез. Среди них было в 1,6 раза меньше случаев перенесенных в прошлом инфарктов миокарда (эта закономерность не распространялась на случаи мозгового инсульта и транзиторной ишемической атаки в анамнезе). Кроме того, именно эти пациенты в 1,3 раза реже болели острой респираторной инфекцией в 2011 г. Любопытным оказался тот факт, что среди них краснуха в детском возрасте встречалась реже более чем в 1,5 раза (табл. 3

Иными словами, пациенты, вошедшие в группу контроля, изначально имели более ослабленный иммунитет и более тяжелый сердечно-сосудистый анамнез, обладая при этом сопоставимым набором основных сердечно-сосудистых ФР с вакцинированными больными с ССЗ. На протяжении 3 лет наблюдения сохранялась исходная закономерность более тяжелого сердечно-сосудистого анамнеза у невакцинированных пациентов.

В предыдущем сообщении анализ данных первого года был представлен в виде сравнения групп вакцинированных и невакцинированных больных [9]. Действительно, как видно на рис. 2

При анализе реактогенности вакцины, были получены данные за ее хорошую переносимость. На рис. 3

Обращает на себя внимание стабильное число привитых больных с реакциями, связанными с вакцинацией, и составившее 3,5, 4,0 и 3,8% от всех вакцинированных пациентов в 2012, 2013 и 2014 г. соответственно.

Общепринято отождествлять эффективность противогриппозной вакцинопрофилактики с ее уровнем охвата популяции. По нашим данным первого года наблюдения, пациенты самой старшей возрастной группы с более 50% охватом вакцинацией имели меньший риск развития острой респираторной инфекции [9]. Согласно обзору HealthyPeople 2010 [10], существует целевое значение охвата вакцинацией - 90% для 65 лет и более и 60% - для 18-64 лет среди негоспитализированных лиц высокого риска. В качестве примера из этого же документа можно представить следующую информацию: в 1998 г. реально в этой выборке величина охвата составляла 64 и 26%, в

2008 г. - 67 и 32% для 65 лет и 18-64 лет соответственно. В 2005 г. в США лишь 1 (34%) из 3 пациентов с ССЗ был привит, и этот уровень не отличался от данных 2002 г. [11]. Объяснение низкого охвата ежегодной противогриппозной иммунизацией пациентов с ССЗ в клинической практике в США связывают с участием в вакцинации лишь половины практикующих кардиологов в противоположность с вкладом в охват вакцинации более 90% пульмонологов и врачей общей практики [8].

В представленном анализе мы посмотрели на проблему охвата вакцинацией с другой стороны. В нашем исследовании было показано, что из вакцинации "выпадают" те больные, которые в первую очередь в ней нуждаются - с более ослабленной иммунной защитой и с более высоким сердечно-сосудистым риском. Эта находка стала возможна лишь благодаря возможности трех лет наблюдения за одними и теми же пациентами и использованию одной и той же инактивированной противогриппозной вакцины. Использование электронного формата ИРК с применением жестких временны`х правил регистрации данных на этапе включения и на каждом визите позволило снизить искажение сведений о факте вакцинации, характерное для ретроспективно собранных данных. Применение предварительного ежегодного телефонного контакта с больными внесло, вероятно, дополнительный вклад в поддержание устойчивой величины охвата вакцинацией. Кроме того, хорошая переносимость вакцины на протяжении 3 лет не могла вызвать у пациентов негативного отношения к ежегодной прививке. Наши данные показали ту же закономерность увеличения уровня охвата вакцинацией с возрастом, что и в исследовании U. Ajani и соавт. [11] (табл. 4

Таким образом, применение двух врачебных тактик в исследовании оправдало себя. Выбранная стратегия позволила выполнить поставленную задачу охвата вакцинацией в исследовании на 87% (см. рис. 1

1. В условиях постоянной выборки при целевом 50% охвате вакцинацией за 3 года наблюдения были получены данные об устойчивом уровне вакцинации против сезонного гриппа у стабильных диспансерных больных ССЗ.

2. Выявленные общие и локальные реакции на используемую инактивированную вакцину против гриппа не превышали 5% от всех наблюдений в год за все 3 года наблюдения. Число больных с этими реакциями составило лишь 4% от всех вакцинированных.

3. Особенности охвата вакцинацией у стабильных больных ССЗ в исследовании носили не только количественный, но и качественный характер. Среди больных, избегающих противогриппозной вакцинации, достоверно чаще оказывались лица с более тяжелым сердечно-сосудистым анамнезом и ослабленным иммунитетом. Увеличение охвата противогриппозной вакцинацией среди диспансерных кардиологических больных должно происходить постепенно, прежде всего за счет этих пациентов.

Выражаем глубокую признательность нашим коллегам, без участия которых написание этой статьи было бы невозможно: руководству и врачам поликлиник Иваново и Саратова - д.м.н., проф. А.В. Некрасову, к.х.н.

Н.Г. Пучковой, к.б.н. М.А. Абрамовой ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии"; биостатистику, к.б.н. В.Г. Кляшторному, лаборатория биостатистики ГНИЦ ПМ.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн - С.Б., В.Г., М.Л., Е.П.

Организация, сбор и обработка материала - Н.Ф., П.Д., П.Д, О.Н, Е.К., С.Р., Е.Б., Е.П.

Статистическая обработка данных - Е.П.

Написание текста - Е.П.

Редактирование- В.Г., С.Б., М.Л.