Влияние носительства папилломавирусной инфекции на течение наружного генитального эндометриоза у пациенток с интраэпителиальным поражением шейки матки (обзор литературы)

Эндометриоз относится к числу наиболее часто встречающихся гинекологических заболеваний, он поражает до 10% женщин в репродуктивном возрасте. Более чем в половине случаев эндометриоз сопровождается бесплодием [1, 2]. Для эндометриоза характерен широкий диапазон клинических проявлений, из них наиболее распространены хроническая боль в области таза, дисменорея и бесплодие. Могут также наблюдаться ациклические боли, диспареуния, дисхезия и другие неспецифические симптомы. Распространенность эндометриоза у женщин с бесплодием достигает 40—50%, что в 10 раз выше, чем в популяции [3, 4].

На сегодняшний день механизмы развития и прогрессирования наружного генитального эндометриоза (НГЭ) остаются не до конца изученными. Вопросы о том, являются ли нарушения иммунной системы первопричиной эндометриоза или возникают в процессе заболевания, а также какую роль играет вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР) при НГЭ, остаются открытыми.

Современные методы лечения НГЭ включают модулирующую гормональную терапию и лапароскопическое иссечение очагов эндометриоза [1].

При этом риск рецидива после операции по поводу глубокого инфильтративного эндометриоза (ГИЭ) достигает 35—56%, несмотря на эффективное хирургическое и медикаментозное лечение. В то же время данный показатель сильно различается из-за определения понятия рецидива и продолжительности наблюдения. Многие исследования показывают, что в течение 5 лет часто выявляются рецидивы эндометриоза [5—7]. При этом имеется повышенный риск возвращения симптомов после того, как проведено хирургическое вмешательство. В особенности риск будет высоким у молодых пациенток и женщин с предожирением или значением индекса массы тела более 30 кг/м² [8]. Согласно данным K. Nirgianakis и соавт. [9], S.Y. Song и соавт. [10], частота рецидивов у женщин с ГИЭ варьирует от 2% до 43,5% и более. Рецидивы, как правило, проявляются в виде боли [8]. Исследования ученых из Великобритании демонстрируют, что частота рецидивов прогрессивно увеличивается от 21,5% через 2 года после операции до 40—50% через 5 лет после хирургического лечения эндометриоза. Данные обстоятельства могут свидетельствовать о низком уровне эффективности первичного хирургического лечения пациенток с распространенным эндометриозом [11]. Примерно 14% пациенток не отмечают положительной динамики, а 35% жалуются на значительную боль в послеоперационном периоде [12].

В настоящий момент полное излечение эндометриоза невозможно. Тем не менее с помощью современных методов лечения можно осуществлять профилактику болевого синдрома, повышать фертильность пациенток, а также уменьшать интервал между рецидивами [13].

Опубликовано большое количество результатов исследований, в которых изучается патогенез эндометриоза, но нет однозначного ответа на вопросы, что же является первопричиной заболевания и каков механизм развития рецидива. По одной из гипотез, рецидивы заболевания после хирургического лечения возникают в результате неполного удаления очагов эндометриоза либо если очаги не обнаружены во время операции [14, 15].

В современной литературе данные об особенностях течения глубокого эндометриоза у пациенток с интраэпителиальными поражениями шейки матки представлены недостаточно, нет исследований, посвященных вопросам тактики ведения при сочетанной патологии, направленной на профилактику рецидива заболеваний. В то же время известным фактом является парадигма, объясняющая прогрессирование заболевания нарушением оттока менструальной крови из матки (теория ретроградной менструации Симпсона), связанным, например, с последствиями хирургического лечения патологии шейки матки.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, у 25,0—55,0% женщин репродуктивного возраста имеются заболевания шейки матки, из них интраэпителиальная неоплазия встречается у 18—20% пациенток [16].

В научном сообществе ведутся дискуссии о том, есть ли взаимосвязь между инфекцией вируса папилломы человека (ВПЧ) и эндометриозом и может ли в целом инфекция оказывать влияние на возникновение и течение данного заболевания [17, 18].

Известно, что ВПЧ — одно из наиболее распространенных во всем мире заболеваний, передающихся половым путем. Вирус инфицирует клетки в базальном слое эпителия и имплантируется в их геномы в виде ядерных эписом. В зависимости от подтипа вируса клинические проявления патологии, которую вызывает ВПЧ-инфекция, могут различаться. Выявлены типы ВПЧ низкого и высокого канцерогенного риска. Низкоонкогенные варианты ВПЧ представлены 6-м, 11-м, 43-м, 44-м типами возбудителя. Папилломавирусы преимущественно 6-го и 11-го типов могут становиться причиной поражения половых путей — остроконечных кондилом. К высокоонкогенным типам ВПЧ относятся 16-й, 18-й, 31-й, 33-й, 35-й, 39-й, 45-й, 51-й, 56-й, 58-й, 59-й, 68-й и другие типы. Персистирующая инфекция ВПЧ высокого риска может привести к заболеваниям шейки матки и другим злокачественным новообразованиям [19]. Исследования показали, что ВПЧ высокого онкогенного риска обусловливает канцерогенез при участии окислительного стресса и нарушения регуляции провоспалительных цитокинов. Этот механизм опосредуется онкопротеинами вирусного капсида E6 и E7, которые, взаимодействуя с эндогенными клеточными регуляторными белками p53 и pRb, приводят к нарушению регуляции клеточного цикла. Данный процесс является ключевым фактором канцерогенеза в плоском эпителии шейки матки [20].

Патогенез развития эндометриоза на фоне инфицирования ВПЧ может быть сложным и включать в себя несколько механизмов. В их числе активация провоспалительных цитокинов, стимуляция пролиферации и неоангиогенеза в ответ на тканевую гипоксию. Эти процессы могут быть вызваны воспалительной реакцией, инициируемой воздействием ВПЧ и связанными с ним факторами.

До сих пор не определен биологический механизм взаимосвязи эндометриоза и ВПЧ-инфекции. С одной стороны, ВПЧ вызывает заболевание, передающееся половым путем, и у женщин с эндометриозом может быть низкая распространенность ВПЧ из-за снижения сексуальной активности, связанной с диспареунией и тазовой болью [21]. С другой стороны, почти все типы иммунных клеток демонстрируют абберантный фенотип при эндометриозе, включая снижение функции естественных клеток-киллеров и снижение доли периферических регуляторных Т-клеток [22, 23]. Кроме того, при эндометриозе обнаружены другие иммунологические факторы, такие как повышенная воспалительная активность в перитонеальной жидкости и снижение иммунологического надзора, что может вызывать не только пролиферацию клеток эктопического эндометрия, но и персистенцию ВПЧ [23].

В литературе приведены контраверсионные взгляды на возможное присутствие компонентов генома вируса ВПЧ в тканях эндометрия человека. Результаты исследования A.L. Vestergaard и соавт. показывают, что распространенность ВПЧ в эндометрии была незначительной и не оказывала существенного влияния при сравнении здоровых женщин и женщин с диагнозом эндометриоза (10% по сравнению с 3%, p=0,33) [24]. Однако данные метаанализа указывают на то, что ВПЧ может быть возможным этиологическим агентом в патогенезе эндометриоза [25]. Отмечено также, что ВПЧ ВКР более распространен у женщин с эндометриозом по сравнению с пациентками без данного диагноза [26—28].

Противоречивые результаты могут быть вызваны небольшими размерами выборки, различными группами исследования и методами выявления ВПЧ. Кроме того, исследователи не вносили никаких корректировок с учетом потенциальных факторов, влияющих на диагностику эндометриоза и ВПЧ-инфекции.

По данным литературы, изменение гормонального профиля пациенток, например в связи с приемом комбинированных оральных контрацептивов, в период беременности либо при НГЭ может способствовать ассоциированной с эстроген-доминантным микроокружением активации ВПЧ-инфекции. Л.А. Клюкина и соавт. (2021) сообщают, что прием комбинированных оральных контрацептивов может отрицательно влиять на течение папилломавирусной инфекции, способствуя развитию и ускоренному прогрессированию цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) [29].

Показано, что прием 17β-эстрадиола повышает уровни экспрессии мРНК HPV 18 E6/7 в клетках HeLa и активность клеток рака шейки матки [28, 29]. В другом исследовании отмечено, что в период беременности значительно возрастала частота выявления ВПЧ высокого риска (24,9% по сравнению с 13,3%, p<0,001) [30].

Более того, эти состояния также могут вызывать повреждение клеток и хроническое воспаление инфицированной ткани. В некоторых исследованиях изучена взаимосвязь между заболеваниями, передающимися половым путем, и эндометриозом. Авторы сообщили о значительно более высокой частоте инфицирования ВПЧ ВКР пациенток с распространенными формами генитального эндометриоза [26, 27]. В другом исследовании показано, что в ткани эктопического эндометрия экспрессия вируса ВПЧ была более выраженной, чем в других тканях малого таза [31]. Эти исследования подтверждают теорию миграции инфицированных ВПЧ клеток из полости матки при ретроградном менструальном цикле.

Интересным аспектом исследования R.M. Rocha и соавт. (2019) является представление о возможности непрерывного инфицирования ВПЧ не только нижних, но и верхних отделов репродуктивного тракта [31]. При этом отмечается, что в верхних отделах репродуктивного тракта выявлены только онкогенные штаммы ВПЧ, но не штаммы с низким риском канцерогенности. Авторы полагают, что высокоонкогенные типы ВПЧ имеют схожее сродство к вагинальному и цервикальному эпителию, тогда как низкоонкогенные типы ВПЧ могут иметь тропизм только к вагинальному эпителию.

Приведенные примеры исследований согласуются с недавней теорией вовлечения инфекции в эндометриоз. Принимая во внимание то, что иммунологические нарушения могут играть одну из ключевых ролей в патогенезе эндометриоза, R.O. Burney и L.C. Giudice (2012), H. Kobayashi и соавт. (2014) разработали концепцию участия инфекционных агентов в патогенезе этого заболевания. Высказано предположение, что инфекции могут инициировать процесс эндометриоза, изменяя провоспалительные сигнальные пути и влияя на врожденный иммунитет. В поддержку этой гипотезы недавнее исследование показало связь между ВПЧ и эндометриозом яичников, и авторы пришли к выводу, что ВПЧ может предрасполагать к активации инвазивных свойств эндометриальной ткани, возможно, за счет нарушения иммунного ответа [27].

В то же время исследователи наблюдали связь между эндометриозом I—II степени и носительством онкогенных типов ВПЧ и отсутствие взаимосвязи при эндометриозе III и IV степени. Учитывая эти данные, авторы постулировали, что проникновение ВПЧ в верхние отделы репродуктивного тракта, по-видимому, больше связано с началом эндометриоза, чем с его прогрессированием [31]. Однако необходимы дальнейшие исследования для уточнения этой гипотезы.

Вместе с тем известно, что персистенция ВПЧ ассоциирована с дисбиотическими изменениями репродуктивного тракта. Вследствие дисбактериоза происходят иммунологические нарушения, которые могут проявляться измененным профилем иммунокомпетентных клеток и высоким уровнем провоспалительных цитокинов [32, 33]. Появившаяся иммунная дисрегуляция может способствовать развитию и прогрессированию эндометриоза посредством поддержания хронического воспаления и активации факторов адгезии и ангиогенеза [34—36].

Продолжаются научные поиски теорий развития эндометриоза. Группой исследователей из Японии предложена гипотеза «бактериального заражения», согласно которой пусковым фактором возникновения и прогрессирования эндометриоза является бактериальный эндотоксин — липополисахарид [37, 38]. Дисбиотические нарушения микробиоты различных отделов женского репродуктивного тракта могут выступать в качестве прогностического метода диагностики заболевания [39].

В ряде научных публикаций подтверждается теория о взаимосвязи эндометриоза и изменения состава микробиоты [40—43]. Результаты исследования K.N. Khan и соавт. (2018) показывают, что значительное количество эндотоксина в перитонеальной жидкости, связанное с рефлюксом менструальной крови, поддерживает воспаление органов малого таза и может способствовать опосредованному TLR4 развитию и прогрессированию эндометриоза [38]. Кроме того, ряд авторов подчеркивают, что бактериальные липополисахариды, содержащиеся в менструальной крови, способны увеличивать пролиферацию эпителиальных и стромальных клеток эутопического и эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом [41, 42].

Появляется все больше доказательств того, что бактериальные сообщества, населяющие влагалище, служат важной линией защиты от патогенов, включая ВПЧ [43—45]. Так, J. Norenhag и соавт. (2020) обнаружили, что микробиота влагалища, в которой преобладают виды, не относящиеся к лактобациллам, или возбудители Lactobacillus, ассоциировалась с более высокой (в 3—5 раз) вероятностью развития любого типа ВПЧ или ВПЧ высокого риска (в 2—3 раза), а также дисплазии/рака шейки матки по сравнению с наличием Lactobacillus crispatus [45].

Вопросы тактики ведения пациенток с CIN I у женщин позднего репродуктивного возраста (35—40 лет) определены недостаточно четко.

Согласно клиническим рекомендациям, в отношении молодых пациенток в возрасте до 35 лет с интраэпителиальным поражением шейки матки легкой степени избирается консервативное ведение с динамическим наблюдением в течение 18—24 мес и регулярным цитологическим тестированием и исследованием ВПЧ каждые 6 мес. Хирургическое лечение предпринимают только в случае отсутствия регресса заболевания спустя 18—24 мес. Женщинам старше 40 лет с CIN I и с положительным результатом ВПЧ ВКР сразу показана петлевая эксцизия зоны трансформации. Этот подход оправдан из-за высокого риска скрытых поражений в цервикальном канале при длительной персистенции вируса [16].

В то же время вопросы выбора первой линии терапии для пациенток позднего репродуктивного возраста (35—40 лет) с CIN I, особенно планирующих беременность, в клинических рекомендациях не определены. С одной стороны, при выборе выжидательного или консервативного подхода к лечению у этой категории пациенток возможно сохранение ВПЧ в организме, что ведет к хроническому воспалению, снижению иммунного ответа и более серьезным поражениям шейки матки.

Известным остается тот факт, что эндометриоз обусловливает высокий уровень как системного, так и локального воспаления [6]. Воспалительный процесс выступает в качестве этиологического фактора для ряда неблагоприятных перинатальных исходов, таких как преждевременные роды, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, привычное невынашивание беременности и антенатальная гибель плода [2].

Кроме того, консервативная тактика ведения пациенток позднего репродуктивного возраста с CIN I, планирующих беременность, может нести определенный риск снижения фертильности за счет ассоциированного с возрастом уменьшения овариального резерва.

С другой стороны, хирургическое лечение пациенток данной группы предпочтительнее при высоком риске развития более тяжелых поражений шейки матки и положительно влияет на исход болезни при качественном иссечении пораженных участков шейки матки и элиминации ВПЧ. Так, группой зарубежных исследователей высказано предположение, что микробиом влагалища играет определенную роль в развитии рака шейки матки, но влияние консервативного лечения на микробиом и элиминацию ВПЧ не выяснено [45]. Результаты показали, как и ожидалось, высокую распространенность дисбиотических микробиомов и вагинальных провоспалительных цитокинов в когорте CIN, коррелирующую с тяжестью заболевания на базальном уровне. Напротив, хирургическое удаление CIN вызывало значительные изменения микробиома влагалища. После проведенного лечения у пациенток с отрицательным результатом ВПЧ наблюдались повышенное содержание L. crispatus и сниженный уровень воспалительных цитокинов по сравнению с пациентками с положительным результатом ВПЧ [46].

Несмотря на позитивные стороны хирургического метода, могут возникать неблагоприятные последствия выбора данной тактики лечения, такие как истмико-цервикальная недостаточность, что, в свою очередь, может приводить к преждевременному разрыву плодных оболочек, самопроизвольному выкидышу или преждевременным родам [47].

Таким образом, можно заключить, что доклинические и клинические исследования показали различия в частоте выявления носительства ВПЧ, а также в профилях состава микробиоты кишечника и репродуктивного тракта у женщин с эндометриозом и здоровых женщин. Перспективными направлениями будут исследования иммунных и молекулярных механизмов развития заболевания для выявления эффективных методов диагностики, лечения и профилактики эндометриоза.

Каждая из имеющихся тактик ведения сочетанной патологии имеет свои положительные и отрицательные стороны в отношении риска реализации неблагоприятных репродуктивных и перинатальных исходов. Взаимосвязь механизмов развития и прогрессирования наружного генитального эндометриоза и цервикальной интраэпителиальной неоплазии на фоне носительства ВПЧ у женщин позднего репродуктивного возраста необходимо исследовать в контексте профилактики рецидивов заболевания и формирования эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.