Опыт применения абиратерона ацетата в лечении метастатического рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым по распространенности онкологическим заболеванием среди мужского населения в мире. В последнее время в РФ отмечено значительное улучшение ситуации в выявлении и лечении как локализованных, так и распространенных форм РПЖ, однако смертность от этого заболевания продолжает расти [1, 2].

Развитие кастратрезистентного РПЖ (КРРПЖ) традиционно ассоциировано с плохим прогнозом. Большинство пациентов на момент установления диагноза уже имеют отдаленные метастазы. При неметастатическом КРРПЖ в одной трети случаев отдаленные метастазы ожидаемы в течение 2 лет. Медиана выживаемости больных КРРПЖ варьирует от 9 до 30 мес и во многом зависит от распространенности опухолевого процесса, исходного общего состояния пациента и ряда других факторов [3].

Важно отметить, что в настоящее время уже известно, что большая часть резистентных к кастрационной терапии опухолей остается чувствительной к гормональной активации, несмотря на подавление уровня циркулирующего тестостерона. Резидуальные, или остаточные, андрогены наряду с активацией андрогенной оси играют ключевую роль в развитии КРРПЖ [4—8]. Кастрационная терапия не элиминирует андрогены из опухолевого окружения наряду с резидуальными андрогенами, что вполне достаточно для активации андрогенных рецепторов (АР) и АР-зависимой экспрессии генов, подтверждая теорию того, что внутриклеточные андрогены являются клинически значимыми и приводят к развитию кастрационной резистентности [6—9]. Клиническая значимость активации АР и андрогенной оси, приводящей к развитию КРРПЖ и росту опухоли, отражается в повышении сывороточного уровня простатспецифического антигена (ПСА), прогрессии заболевания [10]. При этом существуют подтвержденные данные, что около 60% больных с биохимическими рецидивами, резистентных к андрогенной депривации, отвечают на вторую линию гормональной терапии. Это отмечено при применении разных групп препаратов, блокирующих активацию андрогенной оси [6—8, 11].

Критичным ферментом в синтезе андрогенов является цитохром (CYP17A). Абиратерона ацетат (Зитига) необратимо блокирует гидроксилазную и лиазную активность CYP17A, блокирует CYP17A в надпочечниках, приводя к блокаде не только андрогенов, но и глюкокортикоидов. Именно поэтому Зитигу рекомендовано применять с малыми дозами преднизолона, чтобы нивелировать вторичное повышение адренокортикотропного гормона и последующее повышение уровня минералокортикоидов [12, 13]. При этом известно, что преднизолон самостоятельно обладает противоопухолевой активностью. В настоящее время в мире препарат получили уже более 195 000 пациентов более чем в 100 странах. В РФ абиратерон зарегистрирован в 2012 г.

Целью нашего ретроспективного анализа стала оценка эффективности и безопасности применения абиратерона ацетата у мужчин с КРРПЖ в зависимости от предшествующей терапии и исходного статуса пациентов.

Проведена оценка результатов лечения 112 больных КРРПЖ, которые получали абиратерон амбулаторно в учреждениях Департамента здравоохранения Москвы с 2013 г. по март 2016 г. Возраст пациентов составил от 46 до 78 лет (табл. 1).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 2.

У всех больных, включенных в анализ, гистологически до начала лечения выявлена аденокарцинома предстательной железы и определена степень дифференцировки по шкале Глисона: менее 7 — 17 (15,2%) больных, 7 — 42 (37,5%), более 7 — 50 (44,6%), не известна — 3 (2,7%).

13 (11,6%) пациентов перенесли радикальную простатэктомию, 14 (12,5%) получили радикальное лучевое лечение: дистанционную лучевую терапию (СОД 60—74 Гр) — 12 (10,7%) пациентов, брахитерапию — 2 (1,8%). Лучевую терапию при локорегионарных рецидивах проводили 5 (4,5%) больным, при метастазах в костях — 9 (8%) больным.

До развития кастратрезистентности 100 (89,3%) больных получали агонисты ЛГРГ, 12 (10,7%) — дегареликс, 17 (15,2%) — октреотид в дозе 20 или 30 мг 1 раз в 28 дней. Средняя продолжительность ответа на октреотид составила 7 мес, причина прекращения приема препарата — прогрессирование болезни у 16 пациентов, развитие побочных эффектов у 1 пациента.

В первой линии химиотерапии 70 (62,5%) пациентов с КРРПЖ получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² со стандартной премедикацией дексаметазоном, из них 8 пациентам проведено 1—5 курсов химиотерапии, 62 пациентам — 5—21 курс. У 4 пациентов на фоне химиотерапии отмечена стойкая гематологическая токсичность (III—IV степень), в связи с чем лечение было отменено. Из них во второй линии химиотерапии 18 (16%) больных получили кабазитаксел в дозе 25 мг/м² в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут.

У всех 112 пациентов в качестве следующей линии терапии использовали абиратерона ацетат (Зитига), в том числе сразу после регистрации кастратрезистентности препарат в первой линии терапии получали 42 (37,5%) пациента.

Средняя концентрация ПСА до начала применения абиратерона составила 127 нг/мл.

До начала терапии абиратероном отдаленные метастазы (M1) выявлены у всех больных (100%). Метастазы в лимфатических узлах (N1) обнаружены у 89 (79,5%) больных, метастазы в легких имели 3 (2,7%) больных. Менее пяти метастатических очагов в костях было у 51 (45,6%) больного, более пяти очагов — у 58 (51,4%), поражение осевого скелета имели 62 (55,4%) пациента, у 10 (0,03%) выявлено поражение более 75% ребер, позвонков и костей таза. Характеристика отдаленных метастазов представлена в табл. 3.

Всем больным до лечения абиратероном проведены осмотр, пальцевое ректальное обследование, исследования общего и биохимического анализов крови, определение уровня ПСА, тестостерона, ЭКГ, рентгенография грудной клетки, трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, УЗИ брюшной полости и органов малого таза, а также остеосцинтиграфия и компьютерная томография грудной клетки, органов брюшной полости, малого таза с целью выявления и оценки регионарных и отдаленных метастазов; 24 (26,8%) больным выполнена МРТ малого таза.

Препарат применяли в суточной дозе 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи вместе с преднизолоном в дозе 10 мг в день. В связи с наличием костных метастазов больные получали бисфосфонаты (золедроновую кислоту в дозе 4 мг внутривенно капельно каждые 28 дней) или деносумаб в дозе 120 мл подкожно каждые 4 нед. Каждые 3 мес терапии оценивали динамику лечения и функциональный статус больных. Качество жизни больных оценивали на основе опросника EORTC, статуса активности по системе Карновского и уровню болевого синдрома по 5-балльной шкале. В случае положительной динамики и отсутствия функционального ухудшения терапию продолжали в прежнем режиме. Минимальный курс терапии составил 3 мес, максимальный — 28 мес, среднее время лечения — 9,26 мес. Длительность терапии в среднем более 15 мес в случаях, когда лечение абиратероном начато в первой линии химиотерапии метастатического КРРПЖ. Причиной отмены препарата являлось прогрессирование заболевания.

Уровень ПСА определяли каждые 1,5—3 мес. Положительный ответ определяли как снижение ПСА на 50% и более от исходного до начала терапии абиратероном, стабилизацию уровня ПСА оценивали как отсутствие прогрессирования и снижения уровня ПСА менее чем на 50%. Период ответа на лечение определяли от момента снижения уровня ПСА до его возврата на первоначальный уровень и выше. При оценке результатов учитывали возможность временного повышения уровня ПСА в начале терапии абиратероном.

При оценке токсичности лечения нежелательными считали те явления, которые появлялись или нарастали в день первого применения препарата или после этого, вплоть до 30-го дня после последнего применения препарата. Степень выраженности нежелательных явлений лечения оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ и терминологическими критериями распространенных нежелательных явлений, разработанными Национальным институтом рака США (NCI-CTCAE). В случае положительной динамики и отсутствия функционального ухудшения терапию продолжали в прежнем режиме.

Критерием ответа на лечение являлась динамика уровня ПСА крови. Снижение уровня ПСА более чем на 50% от исходного отмечено у 55 (49,1%) пациентов, из них 35 (31,3%) больных получали абиратерон в первой линии терапии. В данной группе снижение уровня ПСА ниже 80% наблюдали у 20 (17,9%) пациентов. У 24 (21,4%) пациентов транзиторное повышение значений ПСА на 20—30% выявлено в начале терапии абиратероном. Стабилизация уровня ПСА отмечена у 35 (31,3%) больных. Прогрессивный рост уровня ПСА выявлен у 22 (19,6%) больных. Общий ответ по динамике уровня ПСА отмечен у 90 (80,4%) больных.

Таким образом, можно предположить, что изменение уровня ПСА на фоне лечения абиратероном отображает клиническую эффективность терапии у большей части больных. Однако необходимо отметить, что при распространенном КРРПЖ уровень ПСА не может считаться единственным и безоговорочным маркером клинического ответа на терапию. На наш взгляд, подход должен быть комплексным и уровень ПСА следует оценивать наряду с уровнем общей щелочной фосфатазы, альбумина, гемоглобина и лактатдегидрогеназы. В табл. 4 представлены результаты лечения.

В связи с прогрессированием опухолевого процесса и стойким повышением уровня ПСА после 4 курсов терапии у 10 больных лечение пришлось прекратить и перевести их на другие виды терапии. У 42 (37,5%) пациентов, имевших ответ на кастрационную терапию более 15 мес, снижение ПСА на 50% и более наблюдали чаще по сравнению с пациентами, отвечавшими на кастрационную терапию менее 15 мес.

Объективный ответ костных метастатических очагов на терапию оценивали по системе Soloway. Критериями оценки являлись: отсутствие новых костных очагов, исчезновение ранее выявленных очагов, процентное снижение накопления радиофармпрепарата в пораженных костях. У пациентов с метастатическим процессом, соответствующим критериям Soloway 1, получавших абиратерон в первой линии терапии, чаще наблюдали снижение ПСА на 50% и более (n=28; 25%); критерий Soloway 4 зарегистрирован у 11 (0,9%) больных.

Степень дифференцировки опухоли была прямо пропорциональна ответу на терапию абиратероном: у 10 из 17 пациентов с дифференцировкой опухоли по шкале Глисона менее 7 наблюдали снижение уровня ПСА на 50% и более, прогрессивный рост значений ПСА выявили у 3 из 17 пациентов. Из 50 пациентов с дифференцировкой по Глисону более 7 у 15 больных наблюдали значительное увеличение уровня ПСА после первых 3 мес терапии.

При применении абиратерона в первой линии терапии снижение уровня ПСА на 50% и более наблюдали у 35 (31,3%) больных (83,3% получавших препарат в первой линии), при применении абиратерона после таксанов — у 20 (17,9%) больных (28,6% получавших препарат после таксанов), из них 7 (6,25%) пациентов получали последовательно доцетаксел и кабазитаксел. Не смотря на большее количество ответов на абиратерон у хемонаивных больных, мы убеждены, что препарат достаточно эффективен как до, так и после химиотерапии доцетакселом, как было показано в протоколах III фазы COU-AA-301 и COU-AA-302 [9, 10].

Анализ зависимости динамики уровня ПСА от возраста больных метастатическим КРРПЖ достоверных различий не выявил. У всех пациентов после лечения абиратерона ацетатом увеличивается продолжительность жизни вне зависимости от возраста. При анализе проведенного исследования отмечено, что ответ также наблюдали у больных, которым химиотерапию таксанами отменили вследствие непереносимости.

Специфические для абиратерона ацетата явления токсичности, вызванные повышением синтеза минералокортикоидов, включали: гипокалиемию I—II степени (3,9%), периферические отеки (3,9%), подъем артериального давления (5,8%), инфекции мочевыводящих путей, повышение печеночных ферментов (I—II степень). Все эти нежелательные явления легко купировались. Не было отмечено летальных исходов вследствие прогрессирования заболевания в течение 30 дней с момента приема последней дозы абиратерона. В ходе исследования дозу препарата не корректировали, в 9 случаях препарат отменен по причине непереносимости (гепато- и кардиотоксичность III степени). У этих больных на контрольном обследовании по поводу сопутствующей патологии отмечены прогрессирование костных очагов и стойкий рост уровня ПСА. Другие нежелательные явления, такие как тошнота, рвота, слабость и боль, успешно купировались метоклопрамидом, ондасетроном и анальгетиками. Больным с инфекциями мочевыводящих путей успешно проводилась антибиотикотерапия фторхинолонами. Можно сделать вывод, что нежелательные явления на фоне терапии абиратероном соответствовали известному профилю токсичности препарата и терапия обладала благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью.

Абиратерон показал одинаковую эффективность как у хемонаивных пациентов, так и у пациентов, которым проводили одну или две линии химиотерапии. Терапия абиратероном хорошо переносилась, и все нежелательные явления легко поддавались коррекции. Также раннее начало терапии абиратероном способствовало лучшему ответу на терапию.

Основываясь на данных анализа наблюдений, мы можем утверждать, что абиратерон — эффективный и безопасный препарат для лечения метастатического кастратрезистентного рака предстательной железы. Достаточно легко переносимый и корректируемый профиль безопасности абиратерона позволяют применять препарат на любом этапе лечения кастратрезистентного рака предстательной железы.