Предсказательное значение молекулярных маркеров у больных трипл-негативным раком молочной железы

Достижение полных морфологических регрессий (ПМР) является одним из наиболее значимых параметров, так как получение именно этого результата ассоциируется с благоприятным исходом заболевания у больных трипл-негативным раком молочной железы (ТНР МЖ), имеющим достаточно агрессивное клиническое течение.

Для прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и планирования лечения у данной категории пациентов актуальным является поиск предсказательных параметров. В последние годы внимание исследователей обращено к изучению молекулярных маркеров.

Традиционно эти параметры рассматриваются в отношении исхода заболевания. Так, наличие или отсутствие экспрессии базального цитокератина СК 5/6 и эпидермального фактора роста EGFR1, входящих в «классическую» ИГХ-панель Nielsen, позволяет разделить ТНР на базальноподобный и небазальноподобный подтипы, которые ассоциируются с различным прогнозом. Предсказательная значимость данных параметров практически не изучена.

В настоящее время показана значимая прогностическая роль маркера клеточной пролиферации Ki-67 и идет активное изучение его влияния на эффективность предоперационного лечения у больных ТНР МЖ.

Цель исследования — изучить эффективность НАХТ в отношении достижения полных морфологических регрессий в зависимости от экспрессии ряда молекулярных маркеров (Ki-67, CK 5/6, EGFR1) у больных операбельным ТНР МЖ.

Материал и методы. В исследование были включены 49 больных ТНР МЖ (T2—3N0—2M0). В плане комбинированного лечения все пациентки получили по 2—4 курса НАХТ с использованием 2 схем: FAC (5-фторурацил 500 мг/м² в 1-й день, адриамицин 50 мг/м² в 1-й день, циклофосфамид 500 мг/м² в 1-й день, внутривенно, через 21 день) и САХ (циклофосфан 100 мг/м², внутримышечно в течение 14 дней, адриамицин 30 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й дни, капецитабин 1000 мг/м² 2 раза в день, per os, в течение 14 дней, через 2 дня). Далее следовал хирургический этап в объеме радикальной мастэктомии или секторальной резекции, аксиллярной лимфаденэктомии и 2—4 курсов АХТ по схеме FAC, лучевая терапия проводилась по показаниям.

Выполнялось морфологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала по стандартной методике. В опухолевой ткани определялись маркер клеточной пролиферации Ki-67 (клон MIB-1, RTU, мышиные), экспрессия к CK 5/6 (клон D5/16 B4, рабочее разведение 1:100, мышиные, фирмы «Novocastra») и EGFR1 (клон SP9, рабочее разведение 1:600, кроличьи, фирмы «Diagnostic BioSystems»). Экспрессия оценивалась в процентном содержании положительно окрашенных клеток в 10 полях зрения на 1000 клеток при увеличении ×400. К низкому уровню Ki-67 относились показатели менее 14%, к высокому — 14% и более. К низкому уровню экспрессии EGFR1 относились показатели менее 10%, к высокому — 10% и более.

Непосредственная эффективность НАХТ оценивалась по шкале RECIST. Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета программ Statistica 7.0 for Windows.

Результаты. Частота полных морфологических регрессий в общей группе больных составила 39% (19), частичная регрессия отмечалась в 41% (20), стабилизация и прогрессирование в 14 (7) и 6% (3) наблюдений соответственно.

Разделение ТНР на подтипы согласно панели Nielsen показало, что у 44 (89%) пациентов был базальноподобный подтип, а у 5 (11%) — небазальноподобный. Все больные с базальноподобным подтипом были разделены на 3 группы. В 1-ю вошли пациенты, у которых отмечена только экспрессия СК 5/6, — 2 (6%), во 2-ю — с экспрессией только EGFR1 — 24 (54%), в 3-ю — с экспрессией обоих параметров — 18 (40%). В связи с малым количеством пациентов, 1-я подгруппа в дальнейшем не рассматривалась.

При оценке эффективности НАХТ в исследуемых группах оказалось, что достижение большего количества ПМР — 69% (р=0,01) отмечалось у больных, у которых при ИГХ-исследовании проявлялась только экспрессия эпидермального фактора роста. Причем полученный результат был еще более значимым при показателях уровня EGFR1 10% и более и составил 72% (р=0,02).

В отношении маркера клеточной пролиферации Ki-67 показано, что большее количество ПМР отмечалось при экспрессии 14% и более и составило 84% (р=0,0001).

У больных, в опухоли которых при ИГХ определялись помимо отрицательного рецепторного статуса экспрессия только EGFR1 (10% и более) и Ki-67 (14% и более), частота достижения ПМР была наибольшей и составила 90% (р=0,0006).

Вывод. Полученные данные позволяют рассматривать маркер клеточной пролиферации Ki-67 и эпидермальный фактор роста EGFR1 в качестве дополнительных высокоинформативных предсказательных критериев, которые сопряжены с достижением большего количества полных морфологических регрессий у больных ТНР МЖ.

Исследование выполнено при поддержке Гранта Президента Российской Федерации (договор 14.122.13.491-МД).