Мало хорошего

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Дефицит альфа-1-антитрипсина (AAT) – наследственное заболевание, поражающее в основном легкие, печень, кожу и связанное со снижением уровня ААТ в сыворотке крови.

ААТ представляет собой гликопротеин – ингибитор эластазы и протеаз (трипсина, химотрипсина и тромбина), преимущественно синтезируемый в печени [1].

Заболевание характеризуется поражением легких (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и эмфизема), печени (гепатит, фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома) и кожи (воспаление подкожной жировой клетчатки – панникулит).

Дефицит альфа-1-антитрипсина впервые описан в 1963 году Карлом-Бертилем Лореллом и Стэном Эрикссоном, которые обнаружили его низкий уровень у пациентов с эмфиземой легких [2].

Позже выяснили, что причиной заболевания является мутация гена SERPINA1, который приводит к снижению уровня AAT в крови. В результате образуется дисбаланс между нейтрофильной эластазой, разрушающей преимущественно ткань легкого, и защитным эффектом AAT.

Причины дефицита ААТ

ААТ кодируется геном SERPINA1, расположенным на длинном плече 14-й хромосомы. Поскольку ААТ является ингибитором протеиназ, для обозначения аллеля гена SERPINA1 используется префикс PI, а буквы M и Z обозначают нормальный и патологический аллель соответственно [3].

PI*MM (гомозигота по нормальному аллелю): при данном генотипе отмечается нормальный уровень AAT и отсутствуют клинические проявления заболевания.

PI*MZ (гетерозигота по нормальному аллелю): при данном генотипе в крови может отмечаться умеренный дефицит AAT, при этом симптомов заболевания чаще всего нет, однако при наличии факторов риска (курение) вероятность развития эмфиземы повышается.

PI*ZZ (гомозигота по патогенному аллелю Z – является наиболее распространенной мутацией): в крови отмечается тяжелый дефицит AAT, имеется высокий риск развития эмфиземы легких и цирроза печени.

Патогенный аллель Z характеризуется мутацией с.1096G>A, приводящей к замене глутамина на лизин в позиции 342. Эта аминокислотная замена затрагивает важную часть белка, приводя к его структурным и функциональным нарушениям.

Также пациенты с дефицитом ААТ могут иметь на одном аллеле другой патогенный вариант S, приводящий к замене валина на глутамин в позиции 264, при этом на другом аллеле вариант Z. При генотипе PI*SZ уровень ААТ может быть значительно снижен.

В зависимости от генотипа можно рассчитать вероятность развития тяжелой патологии легких (табл. 1) [1, 3, 4].

Таблица 1. Риск развития патологии легких в зависимости от генотипа

Тип мутации	Риск развития эмфиземы легких
PI*MM	Не повышен
PI*MZ	Незначительно повышен
PI*SS	Не повышен
PI*SZ	20–50%
PI*ZZ	80–100%

Примечание. PI*MM – гомозигота по нормальному аллелю гена; PI*MZ – гетерозигота по нормальному аллелю гена; PI*SS – гомозигота по патогенному аллелю гена; PI*SZ – гетерозигота по патогенному аллелю гена; PI*ZZ – гомозигота по патогенному аллелю гена.

Распространенность дефицита ААТ

По данным США, около 80–100 тысяч человек имеют тяжелый дефицит AAT в крови, что свидетельствует о недостаточной диагностике заболевания [5].

Мировая распространенность заболевания варьирует в зависимости от региона. Более 3 миллионов человек имеют генетические варианты, связанные с тяжелым дефицитом ААТ [6, 7].

Наиболее распространенный генотип PI*ZZ выявляется у 1 из 3500 американцев [8].

Примерно такие же данные получены во время популяционного исследования в Швеции, где частота встречаемости аллеля PI*ZZ составляет 1 случай на 3846 человек.

Несмотря на эти показатели, дефицит ААТ часто остается недиагностированным. Исследование в Сент-Луисе показывает, что из предполагаемых 700 пациентов с аллелями PI*ZZ диагноз был подтвержден лишь у 4% [12].

У кого следует заподозрить дефицит ААТ?

Дефицит ААТ следует подозревать у мужчин и женщин в равной степени со следующими клиническими проявления:

– эмфизема в молодом возрасте (например, до 45 лет);

– эмфизема у некурящих или при небольшом стаже курения;

– эмфизема с преимущественным поражением нижних отделов легких;

– семейная история эмфиземы или заболеваний печени;

– рецидивирующие воспалительные заболевания жировой ткани (панникулит);

– наличие хронического заболевания печени неясного генеза [13].

Всем пациентам из данной группы рекомендована оценка уровня ААТ в сыворотке крови.

Клинические проявления

Клинические проявления включают как легочные, так и внелегочные симптомы. К легочным относятся ХОБЛ, эмфизема, бронхиты, бронхоэктатическая болезнь.

К внелегочным проявлениям заболевания относятся неонатальный холестаз, цирроз печени, поражение кожи в виде панникулита; отмечается повышенный риск развития ANCA-ассоциированного васкулита с полиангиитом. В ходе диагностики важен тщательный сбор анамнеза и оценка факторов риска развития заболевания.

В табл. 2 представлена расширенная характеристика клинических проявлений заболевания. Следует отметить, что их частота может существенно различаться в разных популяциях [14–16].

Таблица 2. Клинические проявления заболевания и семейная история

Поражение органов, семейный анамнез	Клинические проявления и лабораторные изменения
Отягощенная наследственность (наличие клинических признаков у родственников)	• Дефицит ААТ • Эмфизема легких • Бронхоэктазы • Патология печени • Панникулит
Заболевания легких	• Эмфизема легких в молодом возрасте (до 45 лет) • Эмфизема легких при отсутствии факторов риска (курение) • Преимущественно локализация эмфизематозных изменений в базальных участках легких • Астма, дебютирующая во взрослом возрасте (бронходилататоры без выраженного эффекта) • Бронхоэктазы при отсутствии хронических заболеваний легких
Заболевания печени	• Неонатальный гепатит • Цирроз у детей и взрослых • Гепатоцеллюлярная карцинома • Гепатомегалия • Необъяснимая патология печени
Заболевание кожи	• Панникулит (чаще в области бедер и ягодиц, реже – в области волосистой части головы)
Лабораторные изменения	• Незначительное повышение уровня АЛТ и АСТ

Примечание. ААТ – альфа-1-антитрипсин; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Диагностика дефицита ААТ

Диагностика дефицита ААТ включает как серологическое исследование (определение уровня ААТ в сыворотке крови), так и молекулярно-генетическое тестирование.

Первый этап – определение уровня ААТ в сыворотке крови. Для данного исследования используется венозная кровь. Анализ широко доступен в лабораториях РФ. При снижении уровня ААТ показано молекулярно-генетическое тестирование [1]. Второй этап – определение частых мутаций в гене SERPINA1 (S – аллель с.863A>T, Z – аллель с.1096G>A). При отсутствии частых мутаций в гене SERPINA1 у пациентов с характерной клинической картиной заболевания и сниженным уровнем белка ААТ рекомендован полный анализ гена методом секвенирования по Сенгеру.

Следует учитывать, что у пациентов с генотипом PI*ZZ, перенесших трансплантацию печени по поводу цирроза, может быть нормальный уровень ААТ. Однако молекулярно-генетическое тестирование необходимо для оценки рисков при деторождении.

С другой стороны, если у пациента с генотипом PI*ZZ была трансплантация костного мозга от донора с генотипом PI*MM, анализ крови покажет вариант PI*MM, но уровень белка ААТ при этом будет низким, так как печень пациента продолжит вырабатывать дефектный белок.

Постановка диагноза важна не только для своевременного начала лечения, но и для прогноза деторождения. Например, если один из родителей является гомозиготным по патогенному варианту (PI*ZZ), а другой – гетерозиготным носителем (PI*MZ), риск для ребенка быть гомозиготным (PI*ZZ) и иметь клинические признаки заболевания составляет 50%. Необходимо медико-генетическое консультирование для оценки рисков при деторождении.

Лечение дефицита ААТ

Лечение дефицита ААТ направлено на замедление прогрессирования эмфиземы легких и улучшение качества жизни пациентов. Основным методом является заместительная терапия ингибитором альфа-1-протеиназы, доступная в РФ с 2021 года. Препарат используют для внутривенного введения в дозировке 60 мг/кг еженедельно, что обеспечивает поддержание уровня ААТ и уменьшение воспаления. Впервые заместительная терапия была предложена в 1980-х, а одним из первых препаратов стал Prolastin, одобренный FDA в 1987 году [17].

Фармакологическую терапию эмфиземы легких проводят согласно стандартным рекомендациям с использованием бронходилататоров, ингаляционных глюкокортикостероидов, а также антибиотиков, например макролидов [18].

Важную роль играют профилактические меры, такие как отказ от активного и пассивного курения, реабилитация, нутритивная поддержка, кислородотерапия, вакцинация против гриппа и пневмококка. В ряде случаев используют хирургические подходы, а именно редукцию объема легких, но ее влияние на увеличение продолжительности жизни или улучшение легочной функции остается под вопросом. Трансплантация легких рассматривается для пациентов с тяжелой эмфиземой при отсутствии сопутствующего тяжелого поражения печени. У взрослых с терминальной стадией заболевания печени, вызванного дефицитом ААТ, трансплантация печени обеспечивает пятилетнюю выживаемость около 85% [19, 20].

Для лечения кожных проявлений заболевания используется как антибактериальная терапия (доксициклин и даксон), так и заместительная терапия, способствующие улучшению состояния кожи и снижению воспаления [21].

Клинический случай

Возраст 62 года

Обратился к генетику по поводу цирроза печени. Предъявляет жалобы на повышенную утомляемость при ходьбе, горечь во рту

Пациент имеет здорового старшего брата. Наследственность не отягощена. С 12 лет отмечаются частые воспалительные заболевания кожи в виде панникулита в области туловища и конечностей. Также в детском возрасте отмечались частые пневмонии. В 62 года диагностирована гепатоспленомегалия, цирроз печени, лейкопения, тромбоцитопения, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции билирубина. Повышение трансаминаз не более 2 норм. При обследовании отмечено снижение уровня ААТ в крови (132,7мг/л при норме более 900 мг/л). Проведена ДНК-диагностика, по результатам которой была выявлена частая мутация в гене SERPINA1, приводящая к замене глутамина на лизин в позиции 366. Эта замена затрагивает важную часть белка, приводя к структурным и функциональным изменениям. Данная мутация неоднократно описана у пациентов с дефицитом ААТ. Пациенту рекомендована консультация пульмонолога для исключения хронических заболеваний легких.