Новые аспекты патогенеза псориаза: метаболомное профилирование в дерматологии

Псориаз — распространенное хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи, которым страдает до 2% населения во всем мире. Развитие заболевания обусловлено генетической предрасположенностью, особенно при наличии аллеля HLA-C*06:02, и наличиеи триггеров, таких как стрептококковая инфекция, стресс, курение, ожирение и употребление алкоголя [1]. В настоящее время принято выделять несколько клинических форм псориаза: обыкновенный (вульгарный, бляшечный), себорейный, каплевидный, пустулезный (генерализованный Цумбуша; ладоней и подошв Барбера; акродерматит стойкий гнойный Аллопо), инверсный, псориатическая эритродермия, псориатический артрит (ПА) [2]. Наиболее часто, примерно у 90% пациентов, встречается вульгарный псориаз. Клинически он представлен в виде четко отграниченных бляшек розовой окраски с серебристыми чешуйками на поверхности. Для пустулезного псориаза характерны множественные сливающиеся стерильные пустулы [3]. Псориатическая эритродермия является наиболее тяжелой и редкой формой заболевания и встречается у 3% пациентов. В основе патогенеза псориаза лежит сложное взаимодействие Т-клеточных звеньев врожденного и приобретенного иммунитета. Активация плазмацитоидных дендритных клеток аутоантигенами, продуцируемыми кератиноцитами, приводит к стимуляции выброса IFN-γ, TNF-α и IL-23. Последующая активация CD4⁺Th17 и CD8⁺Tc17 приводит к миграции этих клеток в эпидермис и распознаванию ими эпидермальных антигенов с дальнейшей продукцией IL-17 и других провоспалительных цитокинов. Цитокины, продуцируемые Th17-клетками играют ведущую роль в формировании и поддержании воспаления в псориатических очагах [4]. Однако патогенез псориаза на молекулярном уровне не совсем ясен, что обусловливает ряд вопросов, связанных с особенностью течения заболевания и недостаточной эффективностью лечения у ряда пациентов.

Метаболомика — новая отрасль науки, направленная на комплексную характеристику метаболома — полного набора метаболитов, присутствующих в биологической системе, которая может быть представлена клеткой, органом, тканью или биологической жидкостью [5]. Метаболиты — низкомолекулярные молекулы (50—1500 Да), к которым относятся липиды, пептиды и аминокислоты, углеводы, нуклеиновые кислоты, органические кислоты и витамины [6]. Наиболее распространенными методами, используемыми для идентификации и количественного определения метаболитов, являются ядерный магнитный резонанс (ЯМР), газовая хромато-масс-спектрометрия (ГХ-МС) и жидкостная хромато-масс-спектрометрия (ЖХ-МС). В 2014 г. A.W. Armstrong и соавт. [7] проанализировали образцы сыворотки крови пациентов с псориазом и здоровых людей с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Они обнаружили повышенный уровень α-кетоглутаровой кислоты и сниженные уровни аспарагина, глутамина и бета-ситостерола у пациентов с псориазом по сравнению с группой контроля, что указывает на клеточную гиперпролиферацию, нарушение синтеза белка и дисрегуляцию иммунной системы. В 2017 г., используя метод ГХ-МС, H. Kang и соавт. [8] идентифицировали повышенный уровень аминокислот, таких как аспарагин, аспарагиновая кислота, изолейцин, фенилаланин, орнитин, пролин, в сыворотке крови больных псориазом, что свидетельствует о повышенной потребности в биосинтезе белка и пролиферации кератиноцитов. C. Chen и соавт. [9] также установили повышенный уровень аминокислот в плазме крови пациентов, страдающих псориазом, включая незаменимые аминокислоты и аминокислоты с разветвленной цепью. Однако в отличие от предыдущих исследований было обнаружено, что уровень аспарагина был снижен. Уровни глутамина и цистеина также были снижены, на основании чего можно предположить пользу от дополнительного приема глутамина для профилактики обострений псориаза. A. Ottas и соавт. [10] выявили пониженный уровень ацилкарнитинов в сыворотке крови при бляшечном псориазе, что может свидетельствовать об усиленном окислении жирных кислот из-за повышенного потребления энергии. Другое исследование [9] показало снижение уровней 14 карнитинов, включая пальмитоилкарнитин. В частности, уровень пальмитоилкарнитина отрицательно коррелировал с оценкой площади и индекса тяжести псориаза (PASI). Следовательно, можно предположить его защитную функцию в патогенезе псориаза.

Важную роль в метаболоме псориаза играют липиды. В сыворотке крови больных псориазом выявлено значительное повышение уровней лизофосфатидной и фосфатидной кислот, лизофосфатидиохолина при сниженном уровне фосфатидилхолина и фосфатидилинозитола [11]. S.S. Li и соавт. [12] также подтвердили повышенную экспрессию лизофосфатидилхолина в плазме крови больных псориазом. Полученные данные позволяют предположить важную роль уровня лизофосфатидилхолина в прогрессировании заболевания.

При изучении образцов кожи L. Pohla и соавт. [13] с помощью ВЭЖХ выявили дисбаланс метаболитов в очагах бляшечного псориаза. В частности, повышенный уровень глутамата, метионина, аргинина, ацилкарнитина, биогенных аминов, лизофосфатидилхолина и фосфатидилхолина обусловлен повышенной пролиферацией клеток эпидермиса. Низкий уровень глюкокортикоидов и кортизона, выявленный в псориатических очагах, свидетельствует о локальном дефиците глюкокортикоидов [14]. Кроме того, J. Bai и соавт. [15] обнаружили активацию метаболизма одноуглеродных фрагментов в псориатических очагах. Уровень серина, который является донором одного углерода, был снижен, в то время как уровень таурина, конечного продукта пути транссульфурации одноуглеродного метаболизма, оказался повышен. W. Łuczaj и соавт. [16] выделили кератиноциты и фибробласты из биоптатов кожи для изучения церамидных профилей пациентов с бляшечным псориазом. В ходе исследования были выявлены измененные структуры кератиноцитов и фибробластов вследствие нарушенного эпидермального барьера, воспалительного процесса в очагах и различных сигнальных функций церамидов в дерме и эпидермисе.

В 2021 г. D. Chen и соавт. провели комплексное исследование метаболомного профиля с анализом нарушений микробиома кожи. Были взяты образцы плазмы у пациентов с тяжелым течением заболевания и биоптаты кожи. Выявлено изменение уровней метаболитов, включающих некоторые липиды, ксантина, D-рибозо-5-фосфата и мочевой кислоты, которое коррелировало с изменениями в микробиоме кожи. Полученные результаты показали связь микробиоты кожи, особенно патогенных микроорганизмов Enterococcus и Vibrio, и регуляции метаболизма плазмы крови. Это позволило предположить значимое влияние микробиома кожи на липидный и нуклеотидный метаболизм у пациентов с псориазом [17], а также важную роль в сохранении гомеостаза, который является ключевым фактором поддержания иммунологического барьера кожи [18]. Таким образом, состав микробиома кожи может существенно влиять на липидный и нуклеотидный метаболизм у пациентов с псориазом [17].

При изучении метаболомного профиля пациентов с ПА установлен повышенный уровень фосфорной и глюкуроновой кислот, арабитола и арабинозы по сравнению с группой контроля. В то же время у пациентов с псориазом с ПА был более низкий уровень α-кетоглутаровой кислоты и повышенный уровень лигноцериновой кислоты по сравнению с пациентами с псориазом без ПА. Изменение в уровнях метаболитов может быть связано с усилением воспалительной реакции вследствие поражения суставов [7]. Помимо этого, у пациентов с ПА выявлены более высокие уровни тирамина и насыщенных жирных кислот в сочетании с низкими уровнями муциновой кислоты по сравнению с больными псориазом без ПА, что может быть обусловлено более выраженной тяжестью воспалительного процесса [19].

В 2021 г. N. Yu и соавт. [20] проанализировали метаболомные профили сыворотки крови больных генерализованным пустулезным псориазом. Основным отличием этой формы заболевания от вульгарного псориаза оказался дефицит аминокислот. Уровень ряда аминокислот, таких как глицин, гистидин, аспарагин, метионин, треонин, лизин, валин, изолейцин, триптофан, тирозин, аланин, пролин, таурин и цистатионин, оказался снижен по сравнению с группой контроля. Патогенез эритродермической формы псориаза, наиболее тяжелой и редкой, наименее изучен. Проведены единичные исследования метаболомного профиля данной формы заболевания.

С появлением метаболомики целью проводимых исследований является выявление биомаркеров для диагностики заболевания и оценки его активности. В 2016 г. E.P. Dutkiewicz и соавт. [21] определили метаболомный профиль продуктов экскреции кожи больных псориазом по сравнению с группой контроля. Шесть биомаркеров, а именно холин, глутаминовая кислота, фенилаланин, молочная и урокановая кислоты и цитруллин, идентифицированы и предложены в качестве способа диагностики псориаза. В 2017 г. A. Ottas и соавт. [10] разработали классификационные модели псориаза на основании метаболома сыворотки крови. E. Tarentini и соавт. [22] методом MAS ЯМР проанализировали и количественно оценили метаболиты в образцах кожи и сыворотки крови пациентов с впервые возникшим псориазом (в течение предыдущих 6 мес). Сопоставляя данные метаболомных и цитокиновых профилей, были определены специфические сигнатуры, идентифицирующие пациентов с впервые возникшим псориазом. Для образцов сыворотки такая сигнатура состояла из IL-6, IL-1Ra, диметилглицина, CCL4, изолейцина, глицина и IL-8. Для биоптатов кожи сигнатура состояла из IL-6, IL-1Ra, CCL4, глицина и IL-8. Эти сигнатуры четко отличают пациентов с псориазом от здоровых людей и представляют собой потенциальный диагностический критерий для впервые возникшего псориаза.

С целью выявления специфических биомаркеров для дифференциальной диагностики ПА от других заболеваний со сходной клинической картиной, в 2020 г. M. Souto-Carneiro и соавт. [23] с помощью ЯМР сравнили метаболиты сыворотки крови пациентов с ПА и пациентов с серонегативным ревматоидным артритом. Девять метаболитов были идентифицированы между двумя группами как специфически экспрессируемые: аланин, лейцин, фенилаланин, треонин, валин, ацетат, холин, креатин и лактат. В исследовании предложена диагностическая модель, которая включает возраст, пол, уровни аланина, сукцината и креатинфосфата, а также липидные соотношения L2/L1, L5/L1 и L6/L1, которые повышают чувствительность и специфичность диагностики ПА.

В 2021 г. N. Looby и соавт. [24] проанализировали метаболомные профили сыворотки крови пациентов с ПА различной активности с целью выявления специфических биомаркеров для определения активности суставного процесса. Многофакторный анализ показал, что уровни выбранных длинноцепочечных жирных кислот, включающих 3-гидрокситетрадеканедиевую и 3-гидроксидодеканедиевую кислоты, были повышены параллельно с активностью заболевания, при этом самые высокие уровни наблюдали у пациентов с тяжелым ПА. R. Coras и соавт. [25] проанализировали и количественно оценили уровень эйкозаноидов в сыворотке крови 41 пациента с ПА методом жидкостной масс-спектрометрии, а затем установили корреляции между уровнем метаболитов и активностью заболевания. Уровни провоспалительных эйкозаноидов, включая PGE2 и HXB3, коррелировали с активностью суставного процесса, а также с активностью нескольких противоспалительных эйкозаноидов, включая 11-HEPE, 12-HEPE, и 15-HEPE. Соотношение между провоспалительными и противовоспалительными эйкозаноидами может играть роль в патогенезе воспаления суставов при ПА и иметь большую диагностическую значимость для оценки активности заболевания.

Таким образом, исследования показали, что метаболомика может служить мощным инструментом для оценки активности ПА. При проведении метаболомного профилирования пустулезного псориаза N. Yu и соавт. [20] идентифицировали ряд аминокислот, включая триптофан, гистидин, тирозин, аланин и таурин, уровень которых четко коррелировал со шкалой тяжести для генерализованного пустулезного псориаза Японской дерматологической ассоциации. Следовательно, выявленные изменения могут быть использованы для мониторинга тяжести заболевания.

Метаболомика может использоваться для изучения механизма различных методов лечения и оценки фармакологического ответа на лечение. Проведен ряд исследований с целью изучения метаболических изменений у пациентов с псориазом, получавших таргетную терапию. M.A. Kamleh и соавт. [26] исследовали профили плазмы крови пациентов с тяжелым псориазом до и после 12 нед лечения препаратом анти-TNF-α этарнецептом. Результаты показали, что лечение этарнецептом приводило к норме дисрегуляцию большинства метаболитов, включая орнитин, аргинин, пролин, цитруллин, глицин, глутамин, треонин и метионин, но не цистатионина и сфингозин-1-фосфата. Таким образом, метаболизм аминокислот может быть потенциальным маркером для мониторинга ответа на терапию анти-TNF-α.

H. Cao и соавт. [27] исследовали сывороточные профили пациентов с псориазом до и после 12 нед лечения иксекизумабом. После лечения уровни лизофосфатидилхолина и глицерофосфохолина были снижены, это позволяет предположить, что такой подход к лечению может нормализовать нарушенный липидный обмен. Кроме того, уровни лизофосфолипидов, дикарбоновых кислот и ацилкарнитинов вернулись к норме у пациентов с псориазом и сопутствующей ишемической болезнью, следовательно, моноклональные антитела к IL-17А могут снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом.

Помимо медикаментозной терапии влияние диетотерапии также находится в центре внимания недавних исследований. G. Castado и соавт. [28] с помощью ЯМР-анализа исследовали метаболомные профили сыворотки крови пациентов с псориазом с избыточной массой тела до и после 4-недельной кетогенной диеты. После курса диеты уровни L-лейцина, L-аланина и холина были снижены, в то время как уровни глутамина и глутамата были повышены, что свидетельствует о восстановлении баланса метаболома. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что при псориазе низкокалорийная кетогенная диета может давать терапевтический эффект.

Псориаз ассоциирован с различными коморбидными заболеваниями, включая метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и другие серьезные и хронические заболевания [29]. Более глубокое понимание патогенеза коморбидных заболеваний и раннее их выявление представляется чрезвычайно важным. В нескольких таких исследованиях в области метаболомики достигли большого прогресса. В 2017 г. Q. Wang и соавт. [30] обнаружили, что 13(S)-гидрокси-9Z,11E-октадекадиеновая кислота может быть ключевым звеном между псориазом и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В 2021 г. H. Cao и соавт. [27] идентифицировали повышенный уровень лизофосфатидилхолина у пациентов с псориазом и ишемической болезнью сердца по сравнению с пациентами без ишемической болезни сердца. Следовательно, высокий уровень лизофосфатидилхолина в крови может быть фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. K. Colaco и соавт. [31] с использованием таргетной метаболомики методом ЯМР количественно определили уровень метаболитов сыворотки крови 977 пациентов, страдающих псориазом либо ПА, у 70 из которых развились изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Результаты показали, что ацетилы гликопротеинов, аполипопротеин В, остаточный холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), очень маленькие частицы ЛПНОП были связаны с более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как степень ненасыщенности жирными кислотами, аланином, тирозином, липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и частицами средних и крупных ЛПВП была связана с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, они создали модель, которая значительно повысила точность прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом.

В течение последнего десятилетия по мере быстрого развития технологий метаболомики ее стали широко применять для изучения псориаза, предлагая новые знания об этом заболевании. Благодаря серии проведенных исследований достигнут существенный прогресс в понимании молекулярных механизмов патогенеза псориаза, его диагностики, а также оценки активности заболевания, механизма лечения, способов мониторинга ответа на лечение. Некоторые новые метаболиты, которые обычно не определяют в клинической практике, по-видимому, характеризуют повышение риска развития сопутствующих заболеваний. Определение метаболомных профилей может быть использовано для раннего выявления лиц с высоким риском развития ряда заболеваний, в том числе кожных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.