Распространенность и значение повышенного уровня липопротеина(а) у пациентов с инфарктом миокарда по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда РЕГИОН-ИМ

Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), достигнутые за последние десятилетия, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, заболевания периферических артерий остаются ведущей причиной инвалидизации и смертности в Российской Федерации (РФ). Согласно данным Росстата, смертность от болезней системы кровообращения в РФ в 2022 г. составила 566,8 случаев на 100 тыс. населения, из них 307,4 случаев приходилось на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и 34,2 случая — на ИМ [1]. Общепринятым подходом к снижению заболеваемости и смертности от ССЗ является их первичная и вторичная профилактика, а также контроль модифицируемых факторов риска. По данным многочисленных исследований, ведущую роль в развитии и прогрессировании атеросклеротических ССЗ (АССЗ) и их осложнений играют нарушения липидного обмена — дислипидемии (ДЛП), в первую очередь гиперхолестеринемия (ГХС). Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) является основным модифицируемым фактором риска ССЗ. Снижение уровня ХС ЛНП лежит в основе принципов липидснижающей терапии (ЛСТ) для уменьшения риска развития и прогрессирования ССЗ и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [2]. Согласно современным клиническим рекомендациям [3], у лиц очень высокого сердечного-сосудистого риска (ССР) с целью замедления прогрессирования атеросклероза и развития ССО необходимо снижение ХС ЛНП до целевого уровня ниже 1,4 ммоль/л, однако в ряде работ показано, что, несмотря на его снижение, у некоторых больных сохраняется высокий риск развития ССО [4]. По современным представлениям, причиной этого может быть повышенный уровень липопротеина(а) [Лп(а)] — генетически детерминированного фактора риска развития и прогрессирования атеросклероза [5, 6]. В настоящее время установлено, что повышенный уровень Лп(а) является причинным фактором ИБС, острого инфаркта миокарда (ОИМ), инсульта, стенозирующего атеросклероза периферических и сонных артерий [7—10]. Согласно современным клиническим рекомендациям по нарушениям липидного обмена 2023 г. [3], определение Лп(а) рекомендовано хотя бы раз в жизни всем взрослым, особенно пациентам с отягощенным семейным анамнезом. Кроме того, в связи с доказанным крайне высоким риском развития повторных ССО у пациентов, перенесших ИМ, ишемический инсульт или с верифицированным атеросклерозом артерий нижних конечностей, независимо от возраста, рядом международных документов рекомендуется обязательное определение уровня Лп(а) [5]. Однако обязательное определение данного показателя не входит в современные стандарты оказания медицинской помощи, что приводит к недооценке потенциальной роли повышенного уровня Лп(а) в раннем развитии и прогрессировании атеросклероза. Таким образом, актуальным является изучение частоты повышенного уровня Лп(а) у больных очень высокого риска, особенно с перенесенным ОИМ.

В РФ с 2020 г. проводится регистр пациентов с ОИМ, который был создан с целью получения и анализа данных об особенностях диагностики и лечения пациентов с ОИМ в российских стационарах, результатах лечения, краткосрочных и отдаленных исходах (через 6 и 12 месяцев после установления диагноза ИМ). Одна из важных задач регистра — изучение нарушений липидного обмена у пациентов с ИМ в РФ, адекватности назначаемой им гиполипидемической терапии, а также частоты достижения целевого уровня ХС ЛНП у этой категории больных и сопоставление полученных результатов с аналогичными данными российских и международных исследований.

Целью исследования, основанного на анализе данных, полученных в ходе регистра РЕГИОН–ИМ, является изучение уровня Лп(а) у пациентов с ОИМ различных регионов РФ, а также определение частоты достижения целевого уровня ХС ЛНП у этой категории больных.

РЕГИОН–ИМ — Российский рЕГИстр Острого иНфаркта миокарда — многоцентровое проспективное наблюдательное исследование [11]. В регистр были включены все пациенты, госпитализированные в стационары с установленным диагнозом ОИМ на основании критериев Четвертого универсального определения ИМ Европейского общества кардиологов (2018 г.). Включение пациентов в исследование проводилось после подписания пациентом или его законным представителем информированного согласия на участие в исследовании и согласия на обработку персональных данных. Протокол и информированное согласие одобрены Этическим комитетом НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова. Данный проект был разработан и проводится в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, трехсторонним соглашением Международной конференции по гармонизации и Российским ГОСТ по надлежащей клинической практике. Исследование ведется на платформе Quinta (свидетельство о государственной регистрации программы ЭВМ №2016615129 «Универсальный программный комплекс для сбора, обработки и управления территориально распределенными клинико-эпидемиологическими данными в режиме удаленного доступа. Правообладатель АО «Астон Консалтинг»).

В регистре РЕГИОН–ИМ принимали участие коллективы стационаров, входящих в инфарктную сеть в Центральном, Уральском, Сибирском, Приволжском, Дальневосточном и Северо-Западном федеральных округах (всего 45 субъектов РФ). В период с 01.11.2020 по 30.06.2023 гг. было включено 10884 пациента, основные клинико-демографические данные пациентов изложены ранее [12].

У всех пациентов при поступлении в стационар проводился забор венозной крови, в том числе с целью определения уровня общего холестерина (ОХС) в плазме крови и ХС ЛНП. Критериями гиперхолестеринемии считался уровень ОХС выше 5 ммоль/л или ХС ЛНП выше 3 ммоль/л [3]. Исследование Лп(а) проводилось в лаборатории «Гемотест» на закрытой аналитической системе Cobas 8000 с помощью иммунотурбидиметрического теста с латексным усилением.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS Statistics ver. 24 (IBM, США). Все полученные анамнестические, клинические, лабораторные данные были обработаны методом вариационной статистики. Для количественных параметров определяли среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение, ошибку среднего (m), медиану (Me). При сравнении средних величин для независимых выборок использовался t-критерий, медиан — U-тест Манна–Уитни. Для качественных данных определяли частоту встречаемости признака или события. Для сравнения частоты признака использовался критерий хи-квадрат. Для парных сравнений применялся тест парных пропорций с поправкой Холма. Статистически значимым был принят p<0,05.

Из 40 регионов 7303 пациента включили в группу по определению уровня Лп(а). Для приглашения на исследование уровня Лп(а) было выполнено 28068 звонков; 2828 (39%) пациентов не ответили на звонки, в 2578 (35%) случаях был зарегистрирован отказ от участия или получена информация о смерти (206 человек); 274 (4%) пациента с оформленным заказом на исследование не пришли в лабораторию для сдачи биоматериала; 1623 (22%) пациента сдали кровь на определение Лп(а). Список регионов и количество пациентов представлены в табл. 1. Для определения концентрации ОХС сдали кровь 773 (11%) пациента, принимающие статины.

Таблица 1. Регионы, внесенные в регистр РЕГИОН-ИМ, с пациентами, включенными в группу для определения уровня липопротеина(а)

Причины невключения 2578 (35%) пациентов в исследование уровня Лп(а) (рис. 1).

Рис. 1. Причины невключения пациентов в исследование липопротеииа(а).

Таким образом, в настоящее в исследование были включены 1623 пациента: 1173 (72%) мужчин и 450 (28%) женщин. Средний возраст составил 60 (от 30 до 94) лет, 62% пациентов были в возрасте 60 лет и старше, 32% пациентов — в возрасте от 45 до 59 лет. Средний возраст на момент регистрации ОИМ у мужчин был меньше, чем у женщин: 58,3±10,2 против 64,9±10,3, p<0,05.

У 83% (n=373) пациентов диагностирована артериальная гипертензия, 17% (n=276) имели сахарный диабет (СД) 2 типа, 20% (n=325) человек знали о наличии у них гиперлипидемии, 42% (n=682) участников курили, у 14% (n=227) пациентов в анамнезе был ИМ, у 6% (n=97) лиц — инсульт.

Доля пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) составляла 74% во всей выборке, 75% среди мужчин и 70% среди женщин. Различия между мужчинами и женщинами и пациентами с подъемом и без подъема сегмента ST (ИМбпST) были статистически не значимы. Статистически значимых различий по распространенности сопутствующих заболеваний в группах пациентов с разным уровнем Лп(а) не выявлено (рис. 2).

Рис. 2. Частота различной заболеваний и состояний у пациентов с разным уровнем липопротеина(а).

ХСН — хроническая сердечная недостаточность; СД — сахарный диабет 2 типа; ИМ — острый инфаркт миокарда; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; ФП — фибрилляция предсердий; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.

Медиана уровня Лп(а) составила 12,4 мг/дл (от 2 до 722,2 мг/дл), при этом уровень Лп(а) у женщин была значимо выше, чем у мужчин (15,5 против 10,8 мг/дл, p<0,05), а у пациентов с ИМпST значимо выше, чем у пациентов с ИМбпST (12,9 против 10,8 мг/дл, p<0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Уровень липопротеина (а) с различными клинико-демографическими характеристиками пациентов

Примечание. ПБЛНПГ — полная блокада левой ножки пучка Гиса.

Средний уровень ОХС у пациентов, включенных в исследование, при поступлении составил 5,3±1,2 ммоль /л. В период госпитализации по поводу ОИМ гиперхолестеринемия (ОХС>5 ммоль/л) регистрировалась у 56,6% (n=892) пациентов, при этом 14% (n=220) имели уровень ОХС от 6,5 до 7,8 ммоль/л и около 4% (n=68) человек имели свыше 7,8 ммоль/л (рис. 3). Около 40% пациентов не знали о наличии у них гиперлипидемии.

Рис. 3. Распределение пациентов по уровню ОХС при поступлении в стационар, ммоль/л.

Уровень ХС ЛНП>3 ммоль/л регистрировался у 61% (n=963) пациентов. Средний уровень ХС ЛНП среди всех пациентов составил 3,4±1,2 ммоль/л. Значение ХС ЛНП ниже 3 ммоль/л отмечено у 46% пациентов с повторным ИМ, в то время как в группе без ИМ — у 37% участников. Распределение участников по уровню Лп(а) представлено на рис. 4, 5.

Рис. 4. Распределение концентрации липопротеииа(а) среди участников исследования.

Рис. 5. Частота уровня липопротеииа(а) в различных диапазонах.

У 68% уровень Лп (а) соответствовал нормальным значениям <30 мг/дл, у 5% — регистрировался в диапазоне от 30 до 50 мг/дл, определяемом как «серая зона». Повышенный уровень Лп(а) выше 50 мг/дл определялся у 26% пациентов, в том числе значение Лп(а) от 50 до 100 мг/дл — у 12,9% (n=210), от 101 до 180 мг/дл — у 2,9% (n=47), выше 180 мг/дл — у 10,3% (n=167) человек. В группах пациентов разных возрастов распределение раных уровней Лп(а) не отличалось, при этом уровень Лп(а) выше 50 мг/дл был зарегистрирован почти у 40% пациентов трудоспособного возраста (младше 60 лет), и у 6% молодых пациентов в возрасте старше 45 лет (табл. 3).

Таблица 3. Частота диапозонов уровня Лп(а) у пациентов разных возрастных групп, n (%)

Различия между мужчинами и женщинами, пациентами с разными типами ИМ по уровню Лп(а) были статистически не значимы (рис. 6).

Рис. 6. Уровень липопротеина(а) у мужчин и женщин и при инфаркте миокарда различного типа.

ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST.

Доля пациентов с уровнем Лп(а) выше 50 мг/дл при СД 2 типа в анамнезе составила 31%, что было значимо выше таковой (25%) у лиц без СД 2 типа, p<0,05. Доля пациентов с уровнем Лп(а) выше 50 мг/дл в группе со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≤30 мл/мин/1,73 м² составила 36,4% против 30,9% и 25,2% в группах с СКФ 31-59 и выше 60 мл/мин/1,73 м² (p=0,342) (рис. 7).

Рис. 7. Частота уровня липопротеина(а) в разных диапазонах у пациентов с разной СКФ.

СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

При госпитализации терапию статинами получали 6% (n=82) пациентов, 56 пациентов из 232 (24%) — с ИМ в анамнезе, 82 пациента из 604 (14%) — с ИБС. При выписке из стационара была продолжена или назначена терапия статинами, 15 пациентам назначены другие гиполипидемические препараты (рис. 8).

Рис. 8. Гиполипидемическая терапия при выписке из стационара.

Показатели липидного спектра оценивались в динамике у 600 пациентов, спустя в среднем 1,8 года от включения в регистр. Доля пациентов с уровнем ОХС ниже 5 ммоль/л, в том числе у пациентов с уровнем Лп(а) выше 50 мг/дл, увеличилась с 37 до 83% (p<0,001). Средние значения ОХС и ХС ЛНП при завершении наблюдения составили 3,75 и 1,95 ммоль/л соответственно (p<0,05) по сравнению с исходным визитом (рис. 9).

Рис. 9. Динамика через 6 и 12 месяцев после выписки из стационара, средние, ммоль/л.

а — ОХС; б — ХС ЛНП.

Среднее снижение ОХС между определением после ОИМ и при исследовании на Лп(а) составило 1,24 ммоль/л, снижение зафиксировано у 53% пациентов. Наибольшее среднее снижение ОХС произошло в группе пациентов с Лп(а) от 30 до 50 мг/дл (–1,53 ммоль/л) (табл. 4).

Таблица 4. Динамика общего холестерина у пациентов в разных диапазонах уровня липопротеина(а), n (%)

Примечание. ОХС — общий холестерин; Лп(а) — липопротеин(а).

Среднее снижение ХС ЛНП между определением после ОИМ и при исследовании на Лп(а) составило 1,32 ммоль/л, наибольшее среднее снижение ХС ЛНП также отмечено в группе пациентов с Лп(а) от 30 до 50 мг/дл (–1,8 ммоль/л) (табл. 5).

Таблица 5. Динамика ХС ЛНП у пациентов в разных диапазонах уровня Лп(а), n (%)

Примечание. ХС ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; Лп(а) — липопротеин(а).

В протокол нашего исследования не входила оценка динамики уровня липидов в отдаленном периоде, в связи с чем уровень ХС ЛНП через 6 месяцев после включения в регистр удалось выяснить лишь у 119 пациентов, а через 12 месяцев — у 54 пациентов посредством телефонных контактов. Доля пациентов с целевым уровнем ХС ЛНП ниже 1,4 ммоль/л исходно была 3% (n=63) пациентов, через 6 месяцев — 18% (n=21), через 12 месяцев — 26% (n=14) на фоне терапии статинами; 97% получали терапию статинами в высоких дозах, 3% в невысоких дозах. Сведений по пациентам, получавшим терапию статинами в сочетании с эзетимибом, нет.

По данным исследования ЭССЕ-РФ3 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации), распространенность гиперхолестеринемии (уровень ОХС выше 5,0 ммоль/л) в РФ составляет 58,8% и колеблется от 52,9% у мужчин до 63,6% у женщин, распространенность уровня ХС ЛНП в России выше 3,0 ммоль/л составляет в среднем 68% (от 65,6% у мужчин до 70,0% у женщин) [13]. Ранее мы сообщали, что целевой уровень ХС ЛНП ниже1,4 ммоль/л был достигнут лишь у 5% пациентов регистра РЕГИОН-ИМ, тогда как через 6 месяцев — у 23% [14]. Исходно целевой уровень ХС ЛНП был лишь у 3% пациентов, через 6 месяцев — у 18%, через 12 месяцев — у 26%, что отражает положительный эффект гиполипидемической терапии, которая преимущественно проводилась аторвастатином в режиме высокой интенсивности. Тем не менее, в соответствии с современными рекомендациями по дислипидемии врачам, наблюдающим пациентов после любой формы ИМ, при недостижении целевого уровня ХС ЛНП через 4—6 недель следует назначить комбинацию статина с эзетимибом и/или препаратами PCSK9-таргетной терапии (алирокумаб, эволокумаб и инклисиран) [3].

Данные исследований показывают, что несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛНП, у некоторых больных сохраняется высокий риск развития ССО, причиной чего может служить повышенный уровень Лп(а) [4]. Повышенный уровень Лп(а) является распространенным генетически обусловленным липидным нарушением, встречающимся у 14% и 21% лиц в зависимости от отрезной точки в 50 или 30 мг/дл соответственно [15]. Лп(а) является независимым фактором риска развития АССЗ, а его уровень выше 50 мг/дл ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, в том числе острого коронарного синдрома (ОКС) [16]. Так, было показано, что с поправкой на факторы риска уровень Лп(а) выше 50 мг/дл ассоциировался с повышением риска развития ОКС у лиц младше 45 лет, (относительный риск (ОР)=2,88, 95% ДИ, 1,7–4,6), от 45 до 60 лет (ОР=2,06, 95% ДИ, 1,4–3,2), но у лиц старше 60 лет незначимо (ОР=1,31, 95% ДИ, 0,8–2,4) [17].

В данном исследовании, включившем пациентов с ОИМ из 40 регионов РФ, медиана уровня Лп(а) составила 12,4 мг/дл, при этом уровень Лп(а) выше 30 мг/дл определялся у 32% больных, а выше 50 мг/дл — у 26% пациентов. Уровень Лп (а) выше 50 мг/дл был зарегистрирован почти у 40% пациентов трудоспособного возраста (младше 60 лет), в том числе у 6% пациентов в возрасте младше 45 лет. У женщин были более высокие средние и медианные значения Лп(а), чем у мужчин (66,37 против 48,49 мг/дл, p<0,05; 15,5 против 10,8 мг/дл, p<0,05 соответственно). Наши данные близки к результатам крупного исследования в Соединенных Штатах Америки, где у 532 359 лиц первичной и вторичной профилактики было показано, что уровни Лп(а) выше 30 и выше 50 мг/дл были представлены у 35% и 24% пациентов соответственно [18].

Недавно было проведено многоцентровое исследование для оценки распространенности повышенного уровня Лп(а) у пациентов с ИМ, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий в анамнезе в 949 центрах 48 стран Северной Америки, Европы, Азии, Южной Америки, Южной Африки и Австралии в период с апреля 2019 г. по июль 2021 г. Средний возраст пациентов составил 62,6±10,1 лет, 26% женщин. Медиана уровня Лп(а) составила 18 мг/дл, при этом у женщин выше, чем у мужчин: 22,8 мг/дл против 17,0 мг/дл, p<0,001. У более молодых пациентов наблюдались более высокие уровни Лп(а). Так, у 27,9% пациентов уровень Лп(а) составлял выше 50 мг/дл, у 20,7% — выше 70 мг/дл, у 12,9% — выше 90 мг/дл. Более 25% пациентов имели уровни, превышающие установленный порог повышенного ССР, 50 мг/дл или 125 нмоль/л [19]. Недавно проведенный метаанализ 75 исследований, включивший почти 1 млн участников, показал, что каждое увеличение уровня Лп(а) на 50 мг/дл было связано с повышением риска смерти от ССЗ на 31% и 15% в общей популяции и у пациентов с ССЗ [20].

В РФ опыт изучения частоты повышенного уровня Лп(а), особенно среди лиц очень высокого риска, значительно меньше. Так, у 124 пациентов очень высокого риска средняя концентрация Лп(а) составила 18,8 мг/дл. Повышение уровня Лп(а) выше 30 мг/дл было зарегистрировано у 34% пациентов, что ассоциировалось с трехкратным увеличением вероятности наличия ИМ (ОШ 3,2; 95% ДИ: 1,4—6,9; p=0,003). Повышение уровня Лп (а) выше 50 мг/дл было выявлено у 14,5% пациентов [21].

Было выполнено ретроспективное исследование с использованием большой базы данных среди взрослого населения Свердловской области. В исследование включено 584 человека (50% женщин, средний возраст 50±14 лет), медианный уровень Лп(а) был 12 мг/дл (межквартильные интервалы 5 и 41 мг/дл; разброс от 1 до 292 мг/дл). Различий в уровне Лп(а) между женщинами и мужчинами не было (12 и 11 мг/дл соответственно, p=0,22). Частота уровня Лп(а) выше 50 мг/дл составила 23% во всей выборке: 21% у женщин и 24% у мужчин (p=0,35). Частота экстремального повышения Лп(а) выше180 мг/дл составила 1,2% [22].

Помимо исследования ЭССЕ-РФ, крупномасштабные эпидемиологические исследования с вовлечением различных регионов России, позволяющие получить целостную картину о нарушениях липидного обмена в российской популяции, практически отсутствуют. В связи с этим особый интерес представляют данные регистра ОИМ РЕГИОН-ИМ, которые впервые позволили проанализировать распространенность повышенного уровня Лп(а) и сопоставить с другими нарушениями липидного обмена (показатели ОХС, ХС ЛНП) в репрезентативной выборке российской популяции очень высокого ССР — с ОИМ. На данный момент определение уровня Лп(а) не входит в стандарты оказания медицинской помощи в РФ. Вместе с тем скрининговое определение уровня Лп(а) хотя бы один раз в жизни позволит обозначить категорию пациентов с более высоким риском развития ССО, несмотря на достижение целевых значений ХС ЛНП, что может способствовать внедрению более активных методов коррекции ССР. Кроме того, полученные результаты поддерживают целесообразность исследования Лп(а), в том числе повторного — на фоне гиполипидемической терапии, в популяции очень высокого ССР — после перенесенного ИМ, ишемического инсульта, с заболеваниями артерий нижних конечностей. Это может дополнительно аргументировать необходимость ранней интенсивной комбинированной ГЛТ, как указано в действующих российских клинических рекомендациях по нарушениям липидного обмена, и, пока таргетная терапия повышенного Лп(а) еще недоступна, способствовать усилению воздействия на модифицируемые факторы риска, что в совокупности имеет решающее значение в профилактике неблагоприятных исходов, в том числе среди молодого трудоспособного населения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.