Риск смерти у лиц, применяющих ингибиторы протонного насоса: результаты проспективного обсервационного когортного исследования, включавшего ветеранов США

АГР — антагонисты гистаминовых рецепторов

ИПН — ингибиторы протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) широко назначаются и в некоторых странах доступны как безрецептурные препараты [1, 2]. Результаты нескольких обсервационных исследований позволяли предположить, что применение ИПН сопровождается увеличением риска развития некоторых неблагоприятных клинических исходов [1]. В ходе выполнения нескольких исследований были получены данные о связи между использованием ИПН и статистически значимым увеличением риска развития острого интерстициального нефрита [3—5]. Результаты недавно выполненных исследований указывали на статистически значимую связь между применением ИПН и риском развития хронической болезни почек, прогрессирования болезни почек и развитием терминальной стадии болезни почек [2, 6, 7]. На основании данных крупного проспективного обсервационного когортного исследования, выполненного в Германии, можно предположить, что у больных, принимающих ИПН, имеется более высокий риск развития деменции [8]. Кроме того, появилось несколько сообщений о развитии редкого, но потенциально смертельного осложнения, обусловленного гипомагнезиемией, связанной с приемом ИПН [9—11]. Прием ИПН сопровождался увеличением риска развития и рецидивирования инфекций, вызванных Clostridium difficile [12]. Результаты нескольких анализов данных, полученных в ходе выполнения обсервационных исследований, свидетельствовали о том, что применение ИПН сопровождалось также увеличением риска развития переломов, обусловленных остеопорозом, включая переломы шейки бедренной кости и позвонков [13, 14]. Более противоречивы данные о связи между применением ИПН и риском развития внебольничной пневмонии и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [15—17]. Неоднозначные результаты исследований in vitro позволяют предположить, что ИПН ингибируют подкисление лизосом и нарушают протеостаз, что обусловливает увеличение активности свободнорадикального окисления, дисфункцию эндотелия, укорочение теломер и ускорение физиологического старения клеток эндотелия [18]. На основании результатов экспериментальных исследований было предложено механистическое объяснение возможной связи между приемом ИПН и развитием некоторых нежелательных явлений [18].

Неблагоприятные исходы, связанные с применением ИПН, относятся к тяжелым, и каждый из таких исходов может быть связан с увеличением риска смерти. Имеются неоднозначные данные о связи между приемом ИПН и риском смерти в течение 1 года, которые были получены в ходе выполнения нескольких небольших когортных исследований, включавших больных пожилого возраста, недавно выписанных из стационара или длительно находившихся в домах престарелых [19—22]. Таким образом, оставалось неизвестным, связан ли прием ИПН с увеличением риска смерти, и такая связь не изучалась в крупных эпидемиологических исследованиях, в ходе выполнения которых продолжительность наблюдения за участниками была бы достаточно большой.

Проверить гипотезу о том, что применение ИПН сопровождается увеличением риска смерти, а также о том, что риск смерти будет увеличиваться с увеличением продолжительности применения препаратов, относящихся к этому классу.

Проспективное когортное исследование, выполненное с использованием базы данных Департамента США по проблемам ветеранов; медиана продолжительности наблюдения 5,71 года (межквартильный диапазон от 5,11 до 6,37 года).

В основную когорту участников, которые начинали принимать ИПН или антагонисты гистаминовых рецепторов (АГР) 2-го типа, были включены 349 312 человек. Кроме того, были сформированы когорта для сравнения участников, которые принимали ИПН, и участников, не принимавших ИПН (n=3 288 092), а также когорта для сравнения участников, которые принимали ИПН, и участников, не принимавших ни ИПН, ни АГР 2-типа (n=2 887 030). В ходе выполнения анализа оценивали связь между применением определенного типа терапии (ИПН, АГР 2-типа или отсутствие применения препаратов, относящихся к этим классам) и общей смертностью.

Изучаемые когорты статистически значимо различались по исходным характеристикам. Так, участники, которые принимали ИПН, были старше и чаще имели сопутствующие заболевания, включая сахарный диабет, артериальную гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания и гиперлипидемию. В когорте участников, принимавших ИПН, была более высокая вероятность наличия в анамнезе кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвенной болезни, инфекции Helicobacter pylori, пищевода Барретта, ахалазии пищевода, его стриктуры и аденокарциномы пищевода.

В ходе наблюдения применение ИПН по сравнению с применением АГР 2-типа сопровождалось увеличением риска смерти (отношение риска 1,25 при 95% ДИ от 1,23 до 1,28). Результаты анализа, выполненного с учетом данных, полученных с помощью шкалы для оценки предпочтительного применения определенной терапии, в которую было включено много факторов, свидетельствовали о более высоком риске смерти при использовании ИПН по сравнению с применением АГР 2-типа (отношение риска 1,16 при 95% ДИ от 1,13 до 1,18). Такие данные были подтверждены и результатами анализа, выполненного с помощью двухэтапного расчета остаточных вмешивающихся факторов (отношение риска 1,21 при 95% ДИ от 1,16 до 1,26), и анализа в когорте, сформированной в соотношении 1:1 на основании полученных с помощью зависимых от времени данных шкалы для оценки предпочтительного назначения определенной терапии (отношение риска 1,34 при 95% ДИ от 1,29 до 1,39). Риск смерти был выше при использовании ИПН и по данным анализа, в ходе выполнения которого сравнивали участников, принимавших и не принимавших ИПН (отношение риска 1,15 при 95% ДИ от 1,14 до 1,15), и анализа, в ходе выполнения которого сравнивали участников, принимавших ИПН и не принимавших ни ИПН, ни АГР 2-го типа (отношение риска 1,23 при 95% ДИ от 1,22 до 1,24). Причем в подгруппе участников без желудочно-кишечных заболеваний риск смерти был повышен при использовании ИПН по сравнению с применением АГР 2-го типа (отношение риска 1,24 при 95% ДИ от 1,21 до 1,27), при использовании ИПН по сравнению с отсутствием применения ИПН (отношение риска 1,19 при 95% ДИ от 1,18 до 1,20) и при применении ИПН по сравнению с отсутствием применения как ИПН, так и АГР 2-го типа (отношение риска 1,22 при 95% ДИ от 1,21 до 1,23). В группе участников, которые начинали прием ИПН, с увеличением продолжительности периода применения ИПН отмечалось постепенное увеличение силы связи между приемом ИПН и риском смерти.

Полученные результаты позволяют предположить, что риск смерти лиц, применяющих ИПН, увеличен; причем риск смерти увеличивается и у лиц без желудочно-кишечных заболеваний. Увеличение риска смерти отмечается с увеличением длительности применения ИПН. С учетом определенных медицинских показаний может быть желательно ограничение применения ИПН и уменьшение продолжительности их использования.