Влияние дозы β-блокатора на выживаемость больных после перенесенного острого инфаркта миокарда: результаты многоцентрового проспективного обсервационного исследования OBTAIN (Outcomes of Beta-Blocker Therapy After Myocardial INfarction)

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ВГН — верхняя граница нормы

ИМ — инфаркт миокарда

ОИМбпST — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

СН — сердечная недостаточность

ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЧСС — частота сердечных сокращений

Известно, что применение β-блокаторов после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) приводит к повышению выживаемости. В соответствии с рекомендациями по лечению больных, перенесших острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) [1] и острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ОИМбпST) [2], которые основаны на результатах РКИ [3, 4] и крупных обсервационных исследований [5—7], считается обоснованным применение β-блокаторов у всех больных, перенесших ИМ, если отсутствуют противопоказания к использованию препаратов этой группы. В ходе выполнения РКИ не оценивали эффекты разных доз β-блокаторов и не было крупных исследований, посвященных такой оценке. Несмотря на то что в клинических рекомендациях не указаны определенные β-блокаторы или их дозы, соблюдение принципов доказательной медицины подразумевает применение тех β-блокаторов, которые изучались в клинических исследованиях, в дозах, которые применялись в таких исследованиях, в целевых дозах. Следует отметить, что по данным исследований, в отчете о которых сообщалось о применяемых дозах, у большинства больных достигали целевых доз β-блокаторов. Однако в реальной клинической практике достигаемые дозы β-блокаторов существенно ниже [8, 9]. До последнего времени отсутствовали данные о влиянии частого использования недостаточно высоких доз β-блокаторов на эффективность их применения. Результаты анализа данных, полученных в ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения β-блокаторов после перенесенного ИМ, позволяли предположить наличие связи между снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижением смертности [10, 11]. Поскольку ЧСС зависит от дозы применяемого β-блокатора, предполагалось, что и снижение смертности может зависеть от дозы β-блокатора.

На основании данных, полученных в ходе выполнения обсервационного многоцентрового исследования, в котором информацию о применяемой дозе β-блокаторов в исследовательских центрах получали о всех больных с острым ИМ, проверить гипотезу о том, что использование более высоких доз β-блокаторов сопровождается повышением выживаемости больных, перенесших острый ИМ.

Многоцентровое обсервационное исследование; медиана продолжительности наблюдения 2,1 года (межквартильный диапазон от 2 до 2,5 года).

Регистр OBTAIN был начат в 2007 г. в дополнение к регистру PACE-MI (PACEmaker and β-Blocker Therapy Post-Myocardial Infarction) [12]. В ходе выполнения регистра собирали подробную информацию о дозе применяемых β-блокаторов. В регистре принимали участие 26 исследовательских центров, расположенных в США, и 1 центр в Канаде. Когда исследование завершилось в 2009 г. было отмечено, что почти все больные принимали β-блокаторы, но у большинства больных применяемая доза составляла не более 25% от дозы, которая считалась целевой в клинических исследованиях. Тогда же было принято решение о продолжении регистра и получении данных о том, живы ли его участники, еще в течение не менее 2 лет для проверки гипотезы о наличии связи между применяемой дозой β-блокатора и положительным влиянием терапии на выживаемость. После изменения протокола с включением в него данных о том, живы ли участники регистра, а также повторного получения одобрения экспертного совета исследовательские центры продолжали участие в исследовании (в таких центрах продолжали наблюдать 92% участников регистра). Кроме того, в США в исследование было включено 5 дополнительных центров.

Исследование финансировалось Национальным институтом сердца, легких и крови США, а наблюдение за выполнением обсервационного исследование выполнялось членами наблюдательного совета этого института. Протокол исследования одобрялся экспертным советом каждого центра с предоставлением возможности отказа от включения в регистр.

В регистр включали больных, последовательно госпитализированных в исследовательские центры по поводу острого И.М. Острый И.М. диагностировали на основании следующих критериев: 1) повышение концентрации в крови креатинкиназы более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), либо тропонина более чем в 3 раза по сравнению с ВГН; 2) боли в грудной клетке (или эквивалентные клинические признаки, которые могут быть проявлением ИМ) или патологические изменения на электрокардиограмме, которые соответствуют ИМ.

Собирали данные об исходных характеристиках больных, а также анамнез и сведения о госпитализациях. Кроме того, получали информацию об ИМ, который был критерием включения в регистр, и отмечали тип и дозу применяемого β-блокатора. Все данные о больных собирали в исследовательском центре, а затем информацию в отсутствие возможности идентифицировать больного вводили в электронном виде в систему для сбора данных с доступом в Интернете.

Тип применяемого β-блокатора, а также его доза выбирались по усмотрению лечащего врача. Для целей данного исследования были приняты следующие целевые суточные дозы наиболее часто применяемых β-блокаторов: метопролол 200 мг [13, 14], карведилол 50 мг [15] (для препарата Coreg CR, производимого компанией GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Филадельфия, Пенсильвания, эквивалентная суточная доза 80 мг), пропранолол 80 мг [16], тимолол 20 мг [17], бисопролол 10 мг [18] и атенолол 100 мг [19]. На основании данных о назначенной дозе β-блокатора рассчитывали, какую долю от целевой дозы составляет назначенная доза (частное от деления назначенной и целевой дозы препарата); такой расчет выполняли только для больных, которые принимали лишь один из указанных ранее β-блокаторов. Больные были разделены на 5 групп в зависимости от применения β-блокатора в дозах, соответствующих 5 заранее определенным диапазонам доз: 1-я группа — отсутствие применения β-блокатора; 2-я группа — доза, превышающая 0 от целевой и не превышающая 12,5%; 3-я группа — доза, превышающая 12,5% и не превышающая 25%; 4-я группа — превышающая 25%, но не превышающая 50%, и 5-я группа — превышающая 50% от целевой дозы.

Эффекты применения разных доз β-блокаторов оценивали с помощью заранее определенного показателя продолжительности периода до смерти от любой причины с ограничением данных о выживаемости 2 годами после включения в регистр. Информацию о том, жив ли больной, получали с помощью анализа медицинской документации, а также из архива умерших лиц Управления социального обеспечения США либо при непосредственном контакте с больным или членами его семьи. В соответствии с протоколом исследования получение информации о том, жив ли больной, предполагалась через 1 и 2 года после развития И.М. Использование данных из архива умерших лиц Управления социального обеспечения США обусловливало задержку на 6 мес в связи с отсрочкой регистрации случаев смерти. Более длительный период наблюдения (более 3 лет) был возможен, особенно в исследовательских центрах, которые участвовали в первоначальном регистре.

Характеристики больных представляли в виде среднего ± стандартное отклонение или числа больных (в %). Различия между группами сравнивали с помощью критерия χ² для качественных показателей и с помощью дисперсионного анализа для непрерывных данных. Критерий Вилкоксона применяли для анализа данных, распределение которых отличалось от нормального. Такие данные суммарно представляли в виде медианы (межквартильного диапазона). Для оценки выживаемости в течение 1, 2 и 3 лет в каждой группе использовали метод Каплана—Мейера. Запланированный анализ для оценки влияния определенной дозы β-блокаторов на выживаемость выполняли, сравнивая кривые выживаемости Каплана—Мейера с помощью лог-рангового критерия. Регрессионный анализ пропорциональных рисков кокса выполняли для проверки независимости влияния приема определенной дозы β-блокаторов на выживаемость. При выполнении многофакторного анализа использовали следующие заранее определенные характеристики больных: возраст, пол, европеоидная раса, латиноамериканское происхождение, повышение концентрации кардиоспецифичных ферментов в крови, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), наличие сахарного диабета, артериальной гипертонии и гиперхолестеринемии, а также ОИМпST, применение тромболитической терапии, выполнение первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), продолжительность пребывания в стационаре и применение при выписке препаратов, относящихся к определенным классам (аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II и статины). Был также выполнен запланированный анализ для сравнения частоты развития неблагоприятных исходов при использовании β-блокатора в низкой дозе (25% от целевой дозы и менее) и высокой дозе (50% от целевой дозы и более). Дополнительный анализ чувствительности был выполнен для оценки влияния применения 4 доз β-блокаторов на частоту развития неблагоприятных клинических исходов, включая оценку частоты развития таких исходов в течение 3 лет наблюдения. В многофакторный анализ чувствительности включали расширенное число ковариатов, в том числе применение карведилола по сравнению с метопрололом. Для каждого госпиталя, участвующего в исследовании, применялся анализ с использованием модели случайных эффектов (модель для учета доли ослабленных больных) с целью более точного учета в модели различий по смертности между ними. Квадратичные и кубические многочленные показатели использовали для прогностических факторов, которые представляли собой непрерывные данные, с целью учета возможности нелинейности связей.

Кроме того, выполняли анализ для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением определенной дозы β-блокатора, как альтернативу анализа для учета различий по характеристикам больных в 4 группах применения определенных доз β-блокаторов. В ходе выполнения такого анализа использовали линейную регрессионную модель для смешанных эффектов с включением исследовательских центров в виде случайных эффектов и дозы β-блокаторов при выписке как непрерывных данных (в процентах от максимальной дозы) как зависимого показателя, а также расширенного числа учитываемых показателей (включая квадратичные и кубические многочленные показатели для прогностических факторов, которые представляли собой непрерывные данные). Таким образом, применяемые в ходе такого анализа шкалы отражали дозу β-блокатора и расширенный список характеристик больного. Оценку по указанным шкалам включали в регрессионную модель пропорциональных рисков, обусловленных долей ослабленных больных как контрольные показатели.

Все критерии были двусторонними; использовали стандартный 5% уровень статистической значимости. Применяли тактику проверки гипотезы «входного контроля» в целях учета ошибки I типа для заранее определенных оцениваемых неблагоприятных клинических исходов; уровень альфа необходимо было стандартизировать для последующих тестов, если нулевая гипотеза «входного контроля» была отвергнута. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.4 (SAS

В регистр были включены 7057 больных. Смертность в период пребывания в стационаре достигала 4,7%. В ходе выполнения исследования контакт был потерян с 43 больными. В таблице представлены исходные характеристики 6682 больных, которые были выписаны из стационара, с распределением их на группы в зависимости от применения β-блокаторов и их доз. Средний возраст больных в разных группах составлял от 63 до 65 лет, при этом преобладали мужчины. Для большинства характеристик были отмечены небольшие или умеренные различия между группами.

При выписке частота назначения β-блокаторов, аспирина, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II и статинов достигала 91,5, 92,6, 66,3 и 86,3% соответственно. Без назначения β-блокаторов были выписаны 567 (8,5%) больных. Причины отказа от применения β-блокаторов включали низкое артериальное давление, нарушения функции проводящей системы сердца, болезни легких, сердечную недостаточность (СН), сопутствующее использование определенных лекарственных средств, общее ослабление и другие, которые отмечались в 26, 16, 17, 9, 5, 5 и 22% случаях соответственно.

β-блокаторы, назначаемые при выписке, включали метопролол, карведилол, атенолол, бисопролол, пропранолол и другие у 67,7; 24,3; 3,8; 2,8; 0,2 и 1,1% больных соответственно. В подгруппе больных, у которых при выписке назначались β-блокаторы, доза β-блокаторов соответствовала диапазону от более 0 до 12,5%, от более 12,5 до 25%; от более 25 до 50% и более 50% от целевой дозы у 24, 37,2, 25,5 и 13,4% больных соответственно. Средняя применяемая доза β-блокатора достигала 38,1% от целевой дозы. Медиана продолжительности наблюдения составляла 2,1 года (межквартильный диапазон от 2 до 2,5 года). По данным последнего обследования (n=3581), доза β-блокатора была такой же как в момент выписки, выше и ниже такой дозы у 52,4, 20,2 и 20,2% больных соответственно. Прекратили прием β-блокатора или начали его в отсутствие назначения при выписке 3,8 и 3,4% больных соответственно. В период между выпиской из стационара до 1 года в подгруппе больных, которые применяли дозу, соответствующую диапазону от более 12,5 до 25% от целевой дозы, только 4% больных в последующем переходили в подгруппу применения дозы, составляющей более 50% от целевой. В подгруппе больных, которым при выписке назначали дозу β-блокатора, соответствующую более 50% от целевой, только 12% в последующем применяли дозу, соответствующую 25% от целевой дозы и менее. Результаты анализа всей изучаемой когорты в целом свидетельствовали о более низкой смертности при применении β-блокатора по сравнению с его отсутствием (нестандартизованное СОР 51%; стандартизованное СОР 45% при 95% ДИ от 33 до 55%). В течение 2 лет в целом умер 831 больной (смертность после выписки достигала 12,4%). Результаты многофакторного анализа свидетельствовали о независимой связи между всеми изучаемыми показателями и выживаемостью. В ходе выполнения запланированного многофакторного анализа по сравнению с подгруппой применения β-блокатора в дозе, соответствующей более 50% от целевой, не отмечено различий по смертности с подгруппой применения β-блокатора в дозах, соответствующих диапазону от более 0 до 12,5% и диапазону от более 25 до 50%. Причем по данным такого анализа, смертность в подгруппе больных, у которых доза β-блокатора соответствовала диапазону от более 12,5 до 25% от целевой дозы, с пограничным уровнем статистической значимости снижалась, но результаты многофакторного анализа, выполненного с учетом расширенного числа ковариат, не подтверждали статистически значимое снижение смертности в этой подгруппе.

Результаты анализа кривых Каплана—Мейера свидетельствовали о статистически значимо меньшей смертности при использовании низкой дозы (менее 25% от целевой) по сравнению с более высокой дозой, соответствующей 50% и более от целевой (отношение риска 0,758 при 95% ДИ от 0,651 до 0,883; p=0,0004). По данным анализа, выполненного с учетом дополнительных факторов, также отмечалась статистически значимо менее высокая смертность при использовании низких доз β-блокатора по сравнению с высокими (отношение риска 0,883; p=0,0004). По данным анализа, выполненного с учетом многих дополнительных факторов, смертность также была меньше при использовании низких доз по сравнению с высокими (отношение риска 0,857 при 95% ДИ от 0,734 до 1,002; p=0,05), но результаты анализа, выполненного с учетом расширенного числа дополнительных факторов, указывали на то, что различия по смертности между подгруппой применения низких и высоких доз не достигали уровня статистической значимости.

Не отмечено статистически значимых различий по смертности между подгруппой применения β-блокатора в дозе более 50% от целевой и подгруппами приема β-блокатора в дозе, соответствующей диапазону доз от более 0 до 12,5% и диапазону от более 25 до 50%. Несмотря на более низкое отношение риска в подгруппе больных, применяющих дозы, которые соответствуют диапазону от более 12,5 до 25% от целевой, такие результаты не были устойчивыми в ходе выполнения всех анализов. Поскольку подгруппа применения β-блокатора в дозе, соответствующей диапазону от более 12,5 до 25% от целевой, включала наибольшее число больных и в такой подгруппе была наименьшая смертность, рассчитывали отношение риска при сравнении смертности в такой подгруппе и подгруппах применения других доз. Результаты этого анализа свидетельствовали об увеличении отношения риска в подгруппе применения β-блокатора в дозе, соответствующей диапазону доз от более 0 до 12,5% от целевой (по данным анализа, выполненного с учетом большого числа дополнительных факторов, стандартизованное отношение риска составляло 1,092 при 95% ДИ от 0,896 до 1,331; p=0,38; по данным анализа для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением определенной дозы β-блокатора, стандартизованное отношение риска достигало 1,394 при 95% ДИ от 1,148 до 1,692; p=0,0008). В подгруппе применения β-блокатора в дозе, соответствующей диапазону доз от более 25 до 50% от целевой, по данным анализа, выполненного с учетом большого числа дополнительных факторов, стандартизованное отношение риска составляло 1,176 при 95% ДИ от 0,973 до 1,420; p=0,09; а по данным анализа для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением определенной дозы β-блокатора, 1,248 при 95% ДИ от 1,035 до 1,505; p=0,02.

Был также выполнен анализ в подгруппах больных в зависимости от приема метопролола или карведилола, ОИМпST или ОИМбпST, ФВЛЖ более и менее 40%, выполнения реваскуляризации или ее отсутствия в период пребывания в стационаре (выполнение первичного ЧВКА, отсроченного ЧВКА или хирургического вмешательства на коронарных артериях). Результаты такого анализа свидетельствовали о наличии статистически значимого взаимодействия применяемой дозы β-блокатора только с выполнением реваскуляризации (p=0,037). В подгруппе больных, у которых была выполнена реваскуляризации, отношение риска при использовании дозы, соответствующей более 50% от целевой, по сравнению с применением дозы, соответствующей диапазону от более 0 до 12,5% от целевой, достигало 0,696 (при 95% ДИ 0,472 до 0,891); по сравнению с использованием дозы, соответствующей диапазону доз от более 12,5 до 25% — 0,546 (при 95% ДИ от 0,403 до 0,74) и по сравнению с применением дозы, соответствующей диапазону доз от более 25 до 50% — 0,768 (при 95% ДИ от 0,563 до 1,048). В подгруппе больных, у которых не была выполнена реваскуляризация, такие эффекты были менее выраженными (отношение риска для дозы, соответствующей диапазону от более 0 до 12,5% от целевой дозы, достигало 1,294 при 95% от 0,94 до 1,782; для дозы, соответствующей от более 12,5 до 25% — 0,963 при 95% от 0,709 до 1,308; и для дозы, соответствующей от более 25 до 50% — 1,223 при 95% ДИ от 0,901 до 1,66).

Полученные результаты ретроспективного обсервационного исследования не подтверждают гипотезы о большей эффективности применения β-блокаторов в дозах, приближающихся к дозам, которые применялись в ранее выполненных РКИ, по сравнению с использованием менее высоких доз. Полученные результаты могут быть основанием для повторных исследований с целью установления приемлемых доз β-блокаторов, которые обеспечивают оптимальное преимущество применения препаратов, относящихся к этому классу.

Данные обсервационное исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что применение более высокой дозы β-блокаторов сопровождается увеличением выживаемости по сравнению с применением менее высокой дозы у больных, которые выписываются после ИМ. Однако результаты исследования не подтвердили проверяемую гипотезу о повышении выживаемости больных при использовании более высокой дозы β-блокаторов (и особенно целевых доз β-блокаторов, которые ранее применялись в РКИ). Несмотря на то что различия между группами по исходным характеристикам не позволяют точно оценить зависимость между применяемой дозой β-блокаторов и смертностью после перенесенного ИМ, следует отметить, что наименьшая смертность наблюдалась при использовании дозы, составляющей 25% от целевой (т.е. метопролола по 50 мг/сут). Однако не выявлено устойчивого статистически значимого снижения смертности при использовании такой дозы по результатам анализов разных типов, которые выполнялись для учета исходных различий между группами. В связи с этим авторы отмечают, что имеющиеся доказательные данные, полученные в ходе выполнения РКИ, в основном касаются применения целевых доз β-блокаторов и не предоставляют информацию о зависимости между дозой препарата и ответной реакцией терапии β-блокаторов на выживаемость больных, перенесших ИМ. Полученные недавно в ходе выполнения регистра данные не противоречат результатам РКИ о преимуществах применения полных доз β-блокаторов. Однако такие данные поднимают вопрос о том, может ли применение более низких доз быть сходным с использованием целевых доз по влиянию на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Таким образом, имеется необходимость дальнейшего определения оптимальных доз β-блокаторов для лечения больных, перенесших ИМ.

Учитывая, что имеется несколько возможных объяснений таких результатов анализа данных о больных, включенных в регистр, эти данные следует интерпретировать с осторожностью. Во-первых, нельзя исключить, хотя это и маловероятно, что применение целевой дозы сопровождается повышением выживаемости по сравнению с использованием более низких доз. В настощем регистре такая связь была бы возможной, если бы частота некоторых неоцениваемых вмешивающихся факторов различалась в группах применения целевых и менее высоких доз. Это обусловливало бы наличие более высокого риска развития неблагоприятных исходов у больных, принимающих целевую дозу, по сравнению с больными, принимающими низкую дозу, что меняло бы (обратно) стандартизованный показатель выживаемости. Однако, по мнению авторов данного исследования, представляется более правдоподобным, что дальнейший учет других неизмеренных вмешивающихся факторов приведет к результату, который будет свидетельствовать об отсутствии сильной связи между дозой β-блокатора и его эффективностью. Другими словами, после достижения определенной пороговой дозы дальнейшее увеличение ее не приведет к дополнительным преимуществам терапии. Кроме того, анализ данных регистра позволяет предположить, что более выраженное преимущество терапии достигается при использовании менее высоких доз по сравнению с применением целевых доз, которые использовались в клинических исследованиях, но такая гипотеза должна быть проверена в ходе выполнения проспективного исследования. Наконец, можно предположить отсутствие единой оптимальной дозы β-блокатора для всех больных, перенесших ИМ, т.е. у некоторых больных более выраженные преимущества терапии будут достигаться при использовании менее высоких доз, а у других будет требоваться использование более высоких доз. Поскольку в ходе выполнения исследования проверялась гипотеза о том, что применение более высоких доз β-блокаторов будет сопровождаться улучшением клинических исходов, анализ для проверки гипотезы о том, что применение β-блокаторов в дозах, соответствующих диапазону от более 12,5 до 25% от целевой дозы, не был запланирован. Несмотря на неприемлемость выполнения анализа такого типа с использованием границ ДИ, которые были выбраны после завершения исследования, результаты такого анализа, выполненного авторами данного исследования, свидетельствуют о том, что граница ДИ, указывающая на не меньшую эффективность применения доз в диапазоне от более 12,5 до 25% от целевых, которая бы изменила вывод о не менее высокой эффективности использования таких доз, должна была быть относительно небольшой. Необходимы дополнительные исследования для ответа на вопрос о том, приведет ли к оптимальному снижению частоты развития неблагоприятных исходов применение определенных постоянных доз β-блокаторов или индивидуально подобранных доз в зависимости от характеристик больного или особенностей перенесенного ИМ.

Имеются разные данные, подтверждающие мнение о биологической правдоподобности отсутствия одинакового улучшения выживаемости больных, перенесших ИМ, при использовании целевых доз β-блокаторов по сравнению низкими дозами. Поскольку большая часть результатов РКИ, которые свидетельствовали о преимуществах применения β-блокаторов, были получены до широкого применения фибринолитической терапии, первичной ангиопластики и аспирина, статинов и ингибиторов АПФ в качестве стандартной тактики лечения, часто задают вопрос о сохранении положительных эффектов применения β-блокаторов в настоящее время. Результаты мета-анализа, включавшего более 50 000 участников ранних РКИ по оценке эффективности применения β-блокаторов у больных, перенесших ИМ [3, 4], свидетельствовали о снижении смертности на 19—23%. В ходе выполнения наиболее современного исследования CAPRICORN (Effect of Carvedilol on Outcome After Myocardial Infarction in Patients With Left Ventricular Dysfunction) [15] по оценке эффективности приема карведилола у больных, перенесших ИМ, у которых имелось снижение ФВЛЖ до 40% и менее, также отмечалось снижение на 23% общей смертности. Следует отметить, что у 74% больных в исследовании CAPRICORN была достигнута целевая доза β-блокатора, а еще у 11% была достигнута доза, соответствующая 50% от целевой дозы. Результаты крупных обсервационных исследований [5—7], основанных на анализе базы данных страховой компании США Medicare, подтверждали эффективность в условиях недостаточно частого использования тактики, которая принята в настоящее время в качестве стандартной. В ходе выполнения наиболее крупного современного РКИ COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [20], в которое были включены 45 852 больных с предполагаемым диагнозом острого ИМ, применение метопролола (вначале внутривенное введение препарата с последующим приемом по 200 мг/сут) по сравнению с плацебо не приводило к снижению смертности в течение 28 дней. Опубликованные в 2014 г. результаты мета-анализа [21], цель которого состояла в сравнении влияния применения β-блокаторов на смертность больных после перенесенного ИМ в период до широкого использования вмешательств, направленных на достижение реперфузии миокарда, и в период после начала широкого использования таких вмешательств, свидетельствовали об отсутствии преимуществ применения β-блокаторов в период частого использования таких вмешательств. Наконец, в недавно опубликованных отчетах о результатах обсервационных исследований отмечалось снижение риска смерти на 15% при применении β-блокаторов после перенесенного ИМ [22]. Изменение подходов к лечению больных с ИМ и большая вариабельность отмечаемых исходов стали основанием для повторной оценки влияния применения β-блокаторов и их определенных доз на частоту развития неблагоприятных исходов после перенесенного ИМ.

Результаты нескольких исследований [8, 9] свидетельствовали о том, что в реальной клинической практике применяемые дозы β-блокаторов меньше, чем в ходе выполнения клинических исследованиях. Имеется недостаточно данных в целом о приемлемости использования таких доз в реальной клинической практике, а также отсутствуют результаты РКИ, в которых бы оценивались клинические эффекты применения разных доз β-блокаторов. В 1998 г. были опубликованы результаты единственного ранее выполненного ретроспективного исследования [23], включавшего 1165 больных, перенесших ИМ (в том числе 365 больных, принимавших β-блокаторы), в котором оценивали влияние применения разных доз β-блокаторов на клинические исходы. В ходе наблюдения, средняя продолжительность которого составляла примерно 2 года, у больных, применявших β-блокатор в дозе 50% от целевой и более, и больных, принимавших β-блокатор в дозе менее 50% от целевой, нестандартизованный показатель смертности достигал 6,9 и 3,4% соответственно. Результаты многофакторного анализа свидетельствовали о снижении на 67% риска смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при использовании низкой дозы β-блокатора. Следует отметить, что результаты исследования, включавшего 208 больных, перенесших ИМ [24], из которых 154 принимали β-блокатор в средней дозе 34% от целевой дозы, свидетельствовали о снижении на 60% общей смертности при средней продолжительности наблюдения 58,5 мес. В отсутствие РКИ, в ходе выполнения которых оценивали влияние применения низкой или целевой дозы β-блокатора на улучшение клинических исходов после перенесенного ИМ, результаты анализа данных о больных, включенных в регистр OBTAIN, предоставляют взвешенную точку зрения на эту клиническую проблему и указывают на обоснованность выполнения дальнейших исследования.

Ранее изучалась зависимость между дозой β-блокатора и его эффектом у больных с СН, но полученные результаты были противоречивыми [25—27]. Несмотря на то что в ходе выполнения нескольких исследований [26, 27] отмечалась прямая связь между применяемой дозой β-блокатора и выживаемостью больных, по данным мета-анализа [28] не отмечалось статистически значимых различий по смертности между исследованиями, в которых применяемая доза β-блокатора достигала 50% от целевой дозы и более, и исследованиями, в которых доза β-блокатора была низкой (ОР составлял 0,74 и 0,78 соответственно); причем была установлена связь между смертностью и степенью снижения ЧСС. Несмотря на то что цели применения β-блокаторов после перенесенного ИМ и при СН могут в некоторой степени совпадать, возможно, зависимость между дозой β-блокатора и ответной реакцией может различаться, что, вероятно, отражает существенные различия патологических изменений общей и регионарной вегетативной регуляции (особенно степени активации симпатического отдела вегетативной нервной системы) между больными, перенесшими ИМ, и больными с СН. Более того, возможно, нельзя исключить, что зависимость между дозой β-блокатора и благоприятной ответной реакцией, даже в определенных подгруппах больных, перенесших ИМ, менее выражена, чем связь между дозой β-блокатора и побочными эффектами, включая влияние на проводящую систему и отрицательное влияние на метаболизм (например, гиперлипидемия, резистентность к инсулину) [29].

К основным механизмам, обусловливающим преимущества применения β-блокаторов после перенесенного ИМ, относят уменьшение выраженности ишемии, снижение риска развития повторного ИМ и внезапной смерти. Представляется правдоподобным, что в период широкого применения методов реваскуляризации, а также применения аспирина и статинов роль терапии β-блокаторами в снижении выраженности ишемии миокарда и риска развития повторного ИМ может быть не такой существенной, как в ходе выполнения первых клинических исследований по оценке эффективности применения β-блокаторов после перенесенного ИМ. Действительно, результаты обобщенного анализа, включавшего данные 5 исследований по оценке эффективности применения метопролола после перенесенного ИМ, свидетельствовали о снижении на 41% риска внезапной смерти, которым определялись практически все различия по общей смертности между больными, принимавшими метопролол и плацебо [30]. Несмотря на то что такие преимущества применения β-блокаторов на современном этапе могут играть даже большую роль при лечении больных, перенесших ИМ, тем не менее следует отметить, что при развитии остановки кровообращения вне лечебного учреждения в течение последних десятилетий изменилась структура регистрируемого ритма сердца со снижением частоты фибрилляции желудочков и увеличением частоты электрической активности без определения пульса и/или асистолии [31]. Истинная причина таких изменений остается неизвестной, но они могут, по крайней мере отчасти, быть обусловлены применением β-блокаторов. Представляет особый интерес сообщение о том, что стандартизованное ОШ достигало 5 для приема β-блокаторов у больных, выживших после остановки кровообращения, у которых отмечалась электрическая активность сердца в отсутствие пульса, по сравнению с больными, у которых регистрировалась фибрилляция предсердий [32]. Результаты исследования CARISMA (Cardiac Arrhythmias and Risk Stratification After Acute Myocardial Infarction), в ходе выполнения которого больным с ФВЛЖ менее 40% после перенесенного ИМ имплантировали монитор для регистрации ритма сердца, стали дополнительным подтверждением возможной клинической значимости брадиаритмий [33]. В течение 2 лет наблюдения у 17% больных отмечались атриовентрикулярная блокада высокой степени, выраженная синусовая брадикардия или остановка синусного узла.

Индивидуальные факторы, которые могут влиять на оптимальную дозу β-блокатора, включают определенный риск развития неблагоприятных исходов, обусловленный характеристиками больного и особенностями перенесенного ИМ, а также генетическим полиморфизмом и отмечаемым эффектом β-блокатора. Например, в ходе анализа данных о больных, включенных в регистр OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study) [34], увеличение выживаемости при использовании β-блокаторов после перенесенного ОИМпST отмечалось только в подгруппе больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода. Имеются некоторые данные, позволяющие предположить, что полиморфизм β-адренорецепторов влияет на частоту развития неблагоприятных исходов у больных с острым коронарным синдромом и СН [35—38], но зависимость между дозой и эффектом β-блокаторов не установлена. Более того, генетический полиморфизм может влиять на метаболизм β-блокаторов и его концентрацию [39, 40]. Результаты нескольких анализов позволяли предположить, что снижение смертности больных, перенесших ИМ, может быть в большей степени связано со степенью снижения ЧСС, а не с типом применяемого β-блокатора [10, 11]. Для ответа на вопрос о том, могут ли такие факторы обеспечить оптимальный подбор дозы β-блокатора у конкретного больного, перенесшего ИМ, необходимы дополнительные исследования.

Имеется несколько причин частого использования в настоящее время низких доз β-блокатора после перенесенного ИМ. Такая практика может быть отражением инертности врача или больного. Следует также отметить, что некоторые больные не могут переносить более высокие дозы β-блокатора в связи с отрицательным влиянием на гемодинамику или побочными эффектами, не связанными с влиянием на сердце, а также более тяжелым общим состоянием. Наконец, заболевания проводящей системы сердца или миокарда также могут препятствовать увеличению дозы β-блокатора. Тем не менее, по мнению авторов, отсутствует какой-то один фактор, который можно было отнести к вмешивающемуся фактору, обусловливающему систематическую ошибку при оценке более высокой эффективности низких доз.

Авторы данного исследования, считают, что обоснованность полученных результатов ограничена тем, что они были получены не в ходе выполнения РКИ. Следует отметить, что у больных, данные о которых были включены в регистр, применяли разные β-блокаторы, а дозы сопоставлялись в дозами, которые использовались в клинических исследованиях. Несмотря на то что такой методический подход не гарантирует достижение одинакового эффекта, но обращает внимание, что 93% больных, включенных в регистр, принимали метопролол или карведилол, что учитывалось в ходе выполнения анализа чувствительности. Кроме того, выживаемость оценивалась с учетом дозы β-блокатора при выписке из стационара. Несмотря на то что со временем доза меняется, только у небольшого числа больных доза повышалась. Помимо этого, в группах больных, включенных в регистр, имеется неравномерное распределение факторов риска. Нельзя также не отметить отсутствие информации об индивидуальных основаниях для изменения доз. Таким образом, в ходе выполнения многофакторного анализа и анализа для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением определенной дозы β-блокатора, учет таких различий мог быть недостаточным, а следовательно могли быть такие неучтенные ковариаты, как выраженность коронарной болезни сердца или ЧСС и уровень артериального давления в период наблюдения, что могло влиять на результаты исследования. Следует, однако, отметить, что результаты многофакторного анализа и анализа для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением определенной дозы β-блокатора, в целом совпадали и свидетельствовали об отсутствии преимуществ применения полной дозы β-блокаторов, что не совпадало с гипотезой авторов данного исследования. Таким образом, несмотря на такие недостатки, очевидна необходимость выполнения РКИ для оценки эффектов применения β-блокаторов у больных, перенесших ИМ.

Современная клиническая практика характеризуется высокой частотой использования низких доз β-блокаторов. До настоящего времени отсутствуют доказательные данные, которые бы подтверждали обоснованность такой тактики, так как в ходе выполнения всех РКИ применяли более высокие целевые дозы. Поскольку в таких исследованиях не оценивали эффективность разных подобранных доз β-блокаторов, полученные в этом исследовании результаты не противоречат данным, полученным в ходе выполнения РКИ. Для установления оптимальных (персонализированных) доз β-блокаторов у больных, перенесших ИМ, необходимы дополнительные исследования.