Первый опыт применения устройства для селективной гемосорбции липополисахарида «Токсипак 300» при лечении пациентов с септическим шоком

Несмотря на постоянное развитие медицинских технологий и разработку инновационных подходов к диагностике и лечению, отвечающих основополагающим принципам доказательной медицины, сепсис остается серьезной проблемой для мирового медицинского сообщества. Летальность от сепсиса на протяжении последних 20 лет имеет тенденцию к некоторому снижению, но тем не менее в настоящее время составляет более 30% [1]. К наиболее опасным патофизиологическим и клиническим проявлениям сепсиса относится септический шок, выживаемость при котором не превышает 50% даже при проведении исчерпывающей интенсивной терапии [2]. В подавляющем большинстве случаев септический шок осложняется развитием полиорганной недостаточности, что ведет к повышению летальности до уровня более 60% [3, 4].

Одним из перспективных путей совершенствования интенсивной терапии и снижения летальности при септическом шоке представляется применение современных методов экстракорпоральной детоксикации (ЭКД). К настоящему времени разработан ряд методик ЭКД, призванных повысить эффективность лечения сепсиса и септического шока путем воздействия на патогенетические факторы системного инфекционно-воспалительного процесса [5]. Суть применения данных методик состоит в удалении из системного кровотока различных эндогенных токсических субстанций, к наиболее значимым из которых относится липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий (другое название — эндотоксин) [6]. Методика элиминации из системного кровотока ЛПС получила название селективной гемосорбции липополисахаридов (ЛПС-сорбция). Данная методика ЭКД широко используется в мире и в России при лечении грамотрицательного септического шока [7, 8]. В настоящее время на рынке представлены несколько устройств для проведения ЛПС-сорбции, одним из которых является колонка «Токсипак 300» (ООО Научно-производственная фирма «Покард», Россия), зарегистрированная в Российской Федерации в 2023 г. В настоящее время нет данных литературы, позволяющих оценить безопасность и эффективность применения этого устройства при лечении пациентов с септическим шоком.

Цель исследования — оценить клинико-лабораторную эффективность, безопасность и удобство применения устройства для селективной гемосорбции липополисахарида «Токсипак 300» при лечении пациентов с септическим шоком.

В исследование включены 5 пациентов в возрасте от 23 до 49 лет, находившихся на лечении в клиниках ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России. Исследование одобрено независимым этическим комитетом при ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России (протокол №287 от 23.01.2024). Сепсис определяли, опираясь на диагностические критерии «Сепсис-3». Распределение пациентов по полу, возрасту и нозологическим формам, являвшимся причиной развития септического процесса, представлено в табл. 1. Как следует из данных, представленных в табл. 1, локализация первичного очага септического процесса у обследуемых пациентов была различной. Таким образом, в исследование включены пациенты с пульмоногенным и абдоминальным септическим шоком.

Таблица 1. Распределение больных по полу, возрасту и нозологическим формам

Критерии включения пациентов в исследование:

1) наличие септического шока в течение не более 24 ч;

2) высокий уровень активности эндотоксина (ЕАА >0,6).

Критерии исключения:

1) возраст менее 18 лет;

2) наличие недренированного очага хирургической инфекции;

3) применение других методов экстракорпоральной детоксикации;

4) терминальное состояние;

5) продолжающееся кровотечение.

В табл. 2 отражены исходные (до проведения первой ЛПС-сорбции) клинические и лабораторные показатели исследуемых пациентов.

Таблица 2. Клинические и лабораторные показатели до начала проведения ЛПС-сорбции

Примечание. Данные представлены в виде Me (25—75). АД — артериальное давление; ЕАА — активность эндотоксина; Response — функциональное состояние нейтрофилов.

Всем пациентам проводили полный комплекс мероприятий интенсивной терапии септического шока, включая инфузионную, антибактериальную, симптоматическую терапию, респираторную поддержку, вазопрессорную поддержку.

Всем пациентам, включенным в исследование, проведено от 1 до 2 операций ЛПС-сорбции (всего 7 операций): 3 пациентам проведено по 1 операции, 2 пациентам — по 2 операции. Параметры ЛПС-сорбции представлены в табл. 3.

Таблица 3. Параметры операции ЛПС-сорбции у обследуемых пациентов

Операции ЛПС-сорбции проводили с применением устройства «Токсипак 300» (ООО НПФ «Покард», Россия) с помощью аппарата «Гемма» (ЗАО «Плазмофильтр», Россия). Колонка «Токсипак 300» является сорбционной колонкой для экстракорпоральной детоксикации и предназначена для селективного удаления эндотоксина из циркулирующей крови посредством гемоперфузии. Колонка «Токсипак 300» представляет собой герметичный цилиндрический пластиковый корпус с двумя мембранными фильтрами на торцах. Пространство между фильтрами заполнено сорбентом. Сорбент — инертный биосовместимый носитель с иммобилизованным синтетическим лигандом. Лиганд селективно связывает эндотоксины, циркулирующие в кровотоке. Мембранные фильтры удерживают сорбент внутри колонки.

Для проведения операции выполняли имплантацию двухпросветного перфузионного катетера в одну из центральных вен (внутреннюю яремную, бедренную или подключичную). С целью антикоагуляции при проведении операции использовали раствор цитрата натрия (ACD-A).

Эффективность операций ЛПС-сорбции оценивали путем исследования динамики следующих клинических и лабораторных показателей:

– артериальное давление (АД), измеренное неинвазивным методом;

– необходимая доза вазопрессорной поддержки;

– индекс зависимости от вазопрессоров (vasopressor dependency index — VDI);

– выраженность органных дисфункций по шкале SOFA;

– уровень активности эндотоксина (endotoxin activity assay — ЕАА) и уровень функционального состояния нейтрофилов (Response);

– лабораторные показатели системного воспаления, эндогенной интоксикации, тканевой перфузии (уровни лейкоцитоза, прокальцитонина, лактата в крови).

Индекс зависимости от вазопрессоров (VDI) рассчитывали по формуле:

VDI=((доза дофамина·1)+(доза добутамина·1)+ +(доза адреналина·100)+(доза норадреналина·100)+ +(доза фенилэфрина·100))/АД_{среднее},

где АД — артериальное давление.

Удобство и безопасность использования оценивали, исходя из таких параметров, как совместимость с разными видами магистралей экстракорпорального контура, частота случаев тромбирования колонки, кровотечения, частота развития других осложнений.

Для создания базы данных использована программа MS Excel 2016. Для проведения статистической обработки полученных результатов использованы программы Statistica for Windows, SPSS. Средние выборочные значения количественных признаков представлены в виде Me (25—75), где Me — медиана, 25—75 — процентили. Для статистической обработки полученных данных, учитывая небольшое число наблюдений, использовали непараметрический метод статистики — критерий Уилкоксона.

При исследовании динамики показателей среднего АД, дозы вазопрессорной поддержки и значения VDI до и сразу после проведения ЛПС-сорбции статистически значимых различий не было (рисунок).

Динамика индекса зависимости от вазопрессоров до и сразу после ЛПС-сорбции.

* — отсутствие статистически значимых различий значений индекса зависимости от вазопрессоров (VDI) до и после ЛПС-сорбции (p>0,05).

Непосредственно после проведения ЛПС-сорбции отмечено номинальное снижение медианы VDI с 0,34 (0,31—0,37) до 0,26 (0,22—0,54). Однако статистической значимости данные различия не имели (p=0,236).

В табл. 4 представлена динамика исследуемых клинических и лабораторных показателей до и через сутки после проведения ЛПС-сорбции.

Таблица 4. Клинические и лабораторные показатели до и через сутки после ЛПС-сорбции

Примечание. Данные представлены в виде Me (25—75). АД — артериальное давление; VDI — индекс зависимости от вазопрессоров; ЕАА — активность эндотоксина; Response — функциональное состояние нейтрофилов.

Через сутки после выполнения ЛПС-сорбции отмечено статистически значимое снижение дозы вазопрессорной поддержки норадреналином (p=0,026) и VDI (p=0,028). В 3 из 7 случаев проведения ЛПС-сорбции септический шок купирован в течение последующих суток. В 3 других случаях наблюдалось существенное снижение необходимой дозы норадреналина и VDI. В 1 случае отмечено повышение данных показателей. Не было существенных изменений значений лабораторных параметров, отражающих выраженность эндотоксинемии, системного воспалительного ответа и нарушений тканевой перфузии.

Удобство использования колонок «Токсипак 300» сопоставимо с удобством использования устройств, обычно применяемых в ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России для проведения ЛПС-сорбции. Колонка «Токсипак 300» совместима с магистралями экстракорпорального контура аппаратов для ЭКД, которыми оснащены военно-медицинские организации Министерства обороны Российской Федерации. При изучении безопасности применения устройства для ЛПС-сорбции «Токсипак 300» установлено, что в ходе его эксплуатации тяжелых осложнений и клинически значимых неблагоприятных явлений (в том числе тромбирования колонки, кровотечений) не было. В 2 случаях наблюдались эффекты, которые, возможно, связаны с использованием колонки или антикоагулянта: в одном случае сразу после начала операции отмечено появление генерализованного тремора, самостоятельно купировавшегося в течение 10 с, в другом случае — прогрессирование гипотензии с показаниями к увеличению дозы препарата для вазопрессорной поддержки.

К существенным особенностям применения колонки «Токсипак 300» относится необходимость использования регионарной цитратной антикоагуляции. Применение системной антикоагуляции только гепарином не рекомендуется производителем в связи с увеличением риска тромбирования колонки. Таким образом, при проведении ЛПС-сорбции требуется применение перфузионного насоса для подачи цитратсодержащего раствора (отдельного или в составе аппарата для экстракорпоральной детоксикации) и инфузионной помпы (шприцевого насоса) для введения нейтрализующего раствора кальция (кальция хлорида или кальция глюконата) в экстракорпоральный контур. В соответствии с рекомендациями производителя при применении изолированной гемосорбции (без сочетания с заместительной почечной терапией) соотношение скорости потока крови и скорости подачи цитратсодержащего раствора в экстракорпоральный контур должно составлять: при использовании ACD-А — до 15:1, при применении 4%-го раствора цитрата натрия — до 20:1.

Расчет скорости инфузии раствора хлорида кальция можно проводить по формуле:

Q_CaCl2=Q_K/(Q_K/Q_A)·k,

где Q_CaCl2 — скорость инфузии хлорида кальция (мл/ч); Q_K — скорость перфузии крови (мл/мин); Q_A — скорость инфузии цитрата (мл/мин); коэффициент k=1,44 — для ACD-А, k=2,4 — для 4%-го раствора цитрата натрия.

В случае использования раствора глюконата кальция скорость его инфузии должна быть в 3 раза больше, чем при применении хлорида кальция. Можно использовать метод фракционного болюсного введения расчетного объема раствора кальция в течение операции.

Показатели 14-дневной и 28-дневной летальности при применении устройства «Токсипак 300» равнялись 40%. Следует отметить, что небольшое число пациентов, предусмотренное дизайном данной клинической апробации, обусловливает недостаточный уровень репрезентативности результатов для определения показателей летальности и их сопоставления с применением других устройств для ЛПС-сорбции. При этом данные результаты все же позволяют отметить тенденцию, связанную с повышением вероятности благоприятного исхода при применении устройства «Токсипак 300». Тем не менее требуется проведение дальнейших исследований с включением большего числа пациентов с целью получения более достоверных результатов. Целесообразным представляется проведение экспериментальных исследований, направленных на изучение сорбционной эффективности данного устройства по отношению к ЛПС и сопоставления с другими колонками для ЛПС-сорбции. Ранее отечественными авторами опубликованы результаты подобных исследований, описывающих в том числе сорбционные возможности устройства «Токсипак 150», обладающего меньшим объемом сорбента и меньшей сорбционной емкостью по сравнению с устройством «Токсипак 300» [9—11].

1. Применение устройства «Токсипак 300» для селективной гемосорбции липополисахарида в течение 24 ч после развития грамотрицательного септического шока с выраженной эндотоксинемией (активность эндотоксина более 0,6) сопровождалось статистически значимым снижением необходимой дозы вазопрессорной поддержки и индекса зависимости от вазопрессоров, а в ряде случаев купированием проявлений септического шока в течение суток после проведения операций.

2. В ходе проведения исследования не отмечены значительные изменения общего состояния и выраженности органных дисфункций у пациентов с сепсисом, осложненным септическим шоком, сразу после применения селективной гемосорбции липополисахарида с использованием устройства «Токсипак 300».

3. Не было статистически значимых изменений лабораторных показателей эндотоксинемии, функционального состояния нейтрофилов, системного воспалительного ответа и нарушения тканевой перфузии в течение 24 ч после проведения селективной гемосорбции липополисахарида.

4. Применение регионарной цитратной антикоагуляции, рекомендованной при проведении селективной гемосорбции липополисахарида с использованием устройства «Токсипак 300», может быть связано с необходимостью применения дополнительного оборудования (перфузионный насос, инфузионная помпа), однако ее использование является фактором, потенциально снижающим риск развития нарушений функции система гемостаза и кровотечений, связанных с системным действием нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов.

5. Проведение селективной гемосорбции липополисахарида с применением устройства для проведения экстракорпоральной детоксикации «Токсипак 300» в составе комплексного лечения сепсиса, осложненного септическим шоком, является достаточно удобным и безопасным.

6. Показатели 14-дневной и 28-дневной выживаемости при раннем применении селективной гемосорбции липополисахарида в составе комплексного лечения грамотрицательного сепсиса, осложненного септическим шоком, с использованием устройства «Токсипак 300» составили 60%.

Следует учитывать, что данные результаты получены при изучении небольшой выборки пациентов. Для проведения более достоверного анализа эффективности применения данного устройства требуется выполнение дополнительных исследований.

Конфликт интересов. Исследование проведено в рамках клинической апробации устройства для селективной гемосорбции липополисахарида «Токсипак 300». Договор с ООО НПФ «Покард» №24/52/3 от 24.01.2024.