Особенности диагностики и терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации

Уважаемая редакция!

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) является неотъемлемой частью терапии ряда критических состояний [1, 2]. Важное направление терапии при проведении ЭКМО — профилактика развития тромботических осложнений. Антикоагулянтным препаратом выбора является нефракционированный гепарин [2]. Использование гепарина может привести к развитию ряда осложнений, одним из которых является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) [2, 3]. Частота развития ГИТ в общей клинической практике составляет 0,5—10% [3, 4], а при проведении ЭКМО 1,5—3,7% [1, 5]. Одним из проявлений ГИТ является тромбообразование [2]. Поскольку триггером развития тромбозов при ГИТ служит гепарин, то при этом состоянии необходимы незамедлительная отмена гепарина и коррекция проводимой антикоагулянтной терапии [2]. Развитие ГИТ при проведении ЭКМО представляет собой чрезвычайно опасную ситуацию, при возникновении которой следует принимать экстренные диагностические и терапевтические меры.

Пациенту Т. 46 лет по поводу стенотического многососудистого поражения коронарных артерий в сочетании с недостаточностью митрального и трикуспидального клапанов в условиях искусственного кровообращения (с использованием нефракционированного гепарина) выполнены прямая реваскуляризация миокарда, протезирование митрального клапана и пластика трикуспидального клапана по Де Вега. Оперативное вмешательство сопровождалось кровопотерей 2000 мл, что составило 36% объема циркулирующей крови (ОЦК). В послеоперационном периоде в связи с кровотечением дважды выполняли рестернотомию. Проведена трансфузия свежезамороженной плазмы 1200 мл и концентрата тромбоцитов. Суммарная кровопотеря в раннем послеоперационном периоде составила 4500 мл (73% ОЦК). В послеоперационном периоде у больного диагностирован инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком. Проводили инфузию кардиотонических и вазопрессорных препаратов: дофамин в дозе 12—13 мкг на 1 кг массы тела в минуту, норадреналин в дозе 400—500 нг на 1 кг массы тела в минуту. Параметры инвазивной гемодинамики: центральное венозное давление 9—10 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии 11—12 мм рт.ст., сердечный выброс/сердечный индекс (4,1—4,3)/(2,1—2,3) л/мин/м². По данным эхокардиографии (ЭхоКГ): конечный диастолический объем (КДО) 210 мл, конечный систолический объем (КСО) 133 мл, фракция выброса 32—35%. Локальная сократимость миокарда левого желудочка: акинез нижней, задней и боковой стенок на фоне диффузного гипокинеза. С целью гемодинамической поддержки установлена внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАБК) в режиме 1:1.

В связи с усиленным темпом отделяемого по дренажам (100 мл/ч) больному проводили трансфузию свежезамороженной плазмы в объеме 1000 мл (12,5 мл на 1 кг массы тела), эритроцитной взвеси (1 доза), аферезного концентрата тромбоцитов (1 доза). На 2-е сутки у больного сохранялись проявления сердечно-сосудистой недостаточности, проводили инфузию дофамина в дозе 12—13 мкг на 1 кг массы тела в минуту, норадреналина в дозе 600—700 нг на 1 кг массы тела в минуту. ВАБК 1:2. На 3-и сутки у больного развилась почечная дисфункция, начали и выполняли в течение двух суток продленную заместительную почечную терапию. На 4-е сутки сохранялась сердечно-сосудистая недостаточность. По данным ЭхоКГ: КДО 210 мл, КСО 133 мл, фракция выброса 24—25 %. Продолжали инфузию кардиотонических препаратов: дофамин в дозе 8—9 мкг на 1 кг массы тела в минуту, ВАБК в режиме 1:4. У больного прогрессировала тромбоцитопения до 36·10⁹/л, что объяснено перенесенной кровопотерей. Выполнена повторная трансфузия аферезного концентрата тромбоцитов с приростом показателя до 79·10⁹/л.

На 6-е сутки у больного развилась дыхательная дисфункция на фоне двусторонней полисегментарной пневмонии (P/F 0,70). Установлена система вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ВВ-ЭКМО): число оборотов 5600, поток 2,7 л/мин, поток кислорода 2,0 л/мин, гепаринизация с применением нефракционированного гепарина с целевым уровнем времени активированной коагуляции (АСТ) 160—200 с.

Состояние пациента стабилизировалось. На 7-е сутки больной экстубирован, снижена доза применяемого для кардиотонической поддержки дофамина до 4—5 мкг на 1 кг массы тела в минуту. По данным лабораторного контроля, сохранялась тромбоцитопения. Количество тромбоцитов составило 60·10⁹/л при нормальном уровне фибриногена (3,2 г/л). Тромбоцитопения не сопровождалась геморрагическими проявлениями, могла быть объяснена проявлением полиорганной недостаточности. Однако, учитывая вопрос о трансфузии концентрата тромбоцитов (с целью поддержания рекомендуемого целевого уровня для проведения процедуры ЭКМО количества тромбоцитов более 100·10⁹/л), появилась необходимость исключения других возможных причин тромбоцитопении. С учетом изначально нормального количества тромбоцитов (227·10⁹/л в предоперационном периоде) и сроков с момента начала использования нефракционированного гепарина потребовалось исключение ГИТ. Оценка по шкале 4Т показала среднюю вероятность ГИТ (4 балла). Для более точной верификации возможной проблемы проведено исследование антител к комплексу «гепарин — фактор 4» с использованием набора HemosIL HIT-Ab (PF4-H), предназначенного для автоматического выполнения иммунотурбидиметрического определения содержания общего иммуноглобулина, взаимодействующего с тромбоцитарным фактором 4 (PF4) в комплексе с гепарином (ТФ4-Г), в человеческой цитратной плазме (антитела ГИТ). Результат оказался диагностически значимым и составил 5 Ед/мл. В связи с этим использование нефракционированного гепарина прекращено. В качестве альтернативного антикоагулянта выбран фондапаринукс в суточной дозе 7,5 мг (5 мг и 2,5 мг с интервалом 12 ч), вводимый подкожно.

На 2-е сутки после коррекции антикоагулянтной терапии анти-Xa-активность составила 0,59 нг/мл, время формирования сгустка 512 с, время сгущения 1089 в тесте NATEM. Число тромбоцитов к этому моменту повысилось до 87·10⁹/л, результат исследования антител ГИТ составил 2,7 Ед/мл. Геморрагических проявлений не было, и выбранный режим антикоагуляции продолжен на протяжении всего времени проведения ЭКМО (7-е суток). Число тромбоцитов к моменту прекращения ЭКМО составило 116·10⁹/л.

На 16-е сутки после операции пациент выписан из стационара домой в стабильном состоянии.

Тромбоцитопения часто развивается у пациентов реанимационного профиля. Причинами могут быть массивная кровопотеря, длительное применение экстракорпоральных методов вспомогательного кровообращения и детоксикации, инфекционные осложнения [6]. Но это не исключает присоединения ГИТ.

Диагностика ГИТ осуществляется главным образом по двум направлением — с помощью диагностических шкал и на основании выявления специфических антител [4]. Предложен и функциональный тест, основанный на провокации серотонинового ответа тромбоцитов, но он не нашел широкого применения в клинической практике [4]. Наиболее простой и распространенный вариант — оценка ГИТ с применением диагностических шкал. Но с учетом указанной распространенности тромбоцитопении у пациентов в критическом состоянии использование шкал может привести к ошибочному исключению ГИТ. В данном случае по шкале 4Т риск развития ГИТ был оценен как «средний». Оценку снижало отсутствие выявленных тромбозов и наличие значимых конкурентных причин тромбоцитопении (перенесенное кровотечение и ЭКМО). Основу для диагноза составило именно лабораторное подтверждение.

Развитие ГИТ означает необходимость отмены гепаринов и применения альтернативных режимов антикоагулянтной терапии [2]. В ситуациях крайне высокого риска тромбообразования чаще используются прямые ингибиторы тромбина — аргатробан и бивалирудин. Это связано с их фармакокинетическими характеристиками — отсутствием связывания с белками плазмы (за исключением тромбина) и периодом полувыведения 35—40 мин. Используют бивалирудин в виде продленной инфузии, что делает его препаратом выбора при использовании экстракорпоральных методов, в том числе искусственного кровообращения и ЭКМО.

Еще одним альтеранативным средством антикоагуляции является ингибитор фактора Xa фондапаринукс [4]. Применение фондапаринукса описано при проведении коротких экстракорпоральных процедур, в частности гемодиализа [7]. Опыт использования этого препарата для антикоагуляции при ЭКМО, изложенный в литературе, весьма невелик и представлен единичными описаниями клинических случаев [8, 9]. A.I. Parlar и соавт. описывают развитие ГИТ при проведении вено-артериальной ЭКМО после кардиохирургического вмешательства [8]. Тромбоцитопения развилась на 5-е сутки после оперативного вмешательства, но в отличие от описываемого нами наблюдения сопровождалась клиническими проявления в виде кожных некрозов и частичного тромбирования оксигенатора, что авторы сочли достаточным для установления диагноза ГИТ без лабораторного подтверждения. Фондапаринукс назначен в дозе 2,5 мг однократно без привлечения лабораторных исследований для контроля эффективности. В серии клинических случаев, представленных J. Rychlíčková и соавт., ГИТ диагностирована на 7—12-е сутки проведения ЭКМО [9]. Фондапаринукс назначали подкожно в стартовой дозе 5 мг с последующим введением 2,5 мг каждые 8—12 ч с поддержанием активности анти-Xa в пределах 0,4—0,7 мг/л. В описанном нами наблюдении выбран сходный режим дозирования антикоагулянта. Лабораторный контроль показал положительный эффект, пограничный между профилактическим и лечебным уровнем, что мы сочли оптимальным для послеоперационного ведения кардиохирургического пациента, нуждающегося в проведении ЭКМО. Отсутствие геморрагических и тромботических проявлений при дальнейшем ведении пациента подтвердило правильность выбранной тактики.

Отдельного обсуждения требует вопрос трансфузии тромбоцитов. Тромбоцитопения при ГИТ обусловлена потреблением на образование тромбов [4], и трансфузия тромбоцитов теоретически может усугубить данный процесс. Однако функция тромбоцитов уникальна и при критическом их снижении ничем замещена быть не может. Для ГИТ характерны патогенетически обусловленные тромботические проблемы, но кровоточивость при значимом снижении тромбоцитов тоже имеет место [2, 3]. Тромбоцитопения в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств отмечается нередко [8] и может служить показанием к заместительной трансфузии.

Тромбоцитопения часто развивается у пациентов кардиохирургического профиля в периоперационном периоде, одной из вероятных ее причин у этой категории пациентов является ГИТ. Раннее выявление ГИТ существенно влияет на исход заболевания, поскольку терапия ГИТ отличается от принципов ведения тромбоцитопений другого генеза.

Наличие альтернативных причин и отсутствие тромбозов снижают вероятность ГИТ по оценочным шкалам, но не исключают реального развития данного осложнения. В случае соответствия тромбоцитопении по фактору времени критериям ГИТ необходимо проведение лабораторной диагностики.

Применение фондапаринукса является эффективным методом антикоагуляции при ГИТ, в том числе у пациентов, нуждающихся в проведении ЭКМО. Для безопасного и эффективного управления гемостазом в таких сложных клинических ситуациях необходим тщательный лабораторный мониторинг. Последний должен включать в себя не только традиционные коагулологические тесты, но и исследование активности анти-Xa и использование вязкоэластических методов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.