Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Проведенный анализ литературы последних лет свидетельствует о неуклонном росте распространенности сосудистых заболеваний ЦНС, среди которых инсульт занимает особое место. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт находится на втором месте в мире среди причин смертности. В 2020 г. инсульт явился причиной смерти 6,7 млн человек в мире [1]. Заболеваемость инсультом значительно варьирует в различных регионах — от 1 до 5—8 случаев на 1000 населения в год.

Охватившая население планеты пандемия новой коронавирусной инфекции привела к росту заболеваемости инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями. Многочисленные наблюдения показывают, что пациенты с COVID-19 чаще всего переносят системную гипоксию, которая приводит к снижению церебральной оксигенации, повышает риск развития инсульта, в первую очередь у пациентов с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Соответственно, перенесенный COVID-19 повышает вероятность развития ишемического инсульта (ИИ), увеличивая показатели инвалидизации и летальности населения. Установлено, что COVID-19 является фактором риска развития инсульта даже у ранее здоровых молодых людей, ИИ протекает тяжелее и повышает вероятность наступления летального исхода. Так, если смертность от инсульта обычно составляет в среднем 5—10%, то у пациентов с COVID-19 достигает 42% [2].

Патогенетические механизмы ИИ при COVID-19

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на процессы оказания медицинской помощи больным с ИИ. Помимо того, что пациенты с ИИ более восприимчивы к инфекции, пандемия создает новые сложности в оказании помощи при инсульте, способствует возникновению серьезных как прямых, так и косвенных затруднений при лечении больных с ИИ. Пациентов с ИИ характеризуют повышенный риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19, поэтому они должны быть защищены от контакта с инфицированными людьми. Пандемия оказала серьезное влияние на характер патогенетических механизмов развития ИИ.

ИИ может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции даже при отсутствии установленных факторов сердечно-сосудистого риска, а также без выраженных клинических проявлений инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19 для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [3]. Риск развития ИИ у пациентов с COVID-19 составляет 2,8—8,7% в ранние сроки после появления симптомов респираторного заболевания и через 1 нед после появления симптомов COVID-19 [4, 5]. Смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [6, 7].

Факторами риска тяжелого течения ИИ и наступления смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Установлено, что при COVID-19 значительно чаще развивается ИИ [6], который в 65—70% случаев имеет неуточненную этиологию [9, 10], а в 9,9—22% случаев его причиной является кардиоэмболия [10, 11]. Вероятность поражения крупных сосудов головы у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [11, 12]. Чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большим объемом указанных структур и характером их кровоснабжения [6, 11, 13]. Мультифокальный ИИ наблюдается у 10—28% больных [6, 11].

Основными причинами развития ИИ при COVID-19 являются артериальная гипотензия, ишемия, поражение миокарда, нарушения сердечного ритма, реологических и свертывающих свойств крови, которые возникают у больных тяжелой пневмонией и/или острым респираторным дистресс-синдромом. Предрасполагающими факторами являются пожилой и старческий возраст, патология сердца (миокардит, инфаркт миокарда, кардиомиопатия), фибрилляция предсердий (ФП), необходимость в интубации и проведении искусственной вентиляции легких, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, резкое возрастание концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида B (NT-BNP), его предшественника NT-proBNP, сердечной фракции тропонина, D-димера, фибрина, наличие атеросклеротических бляшек, наличие локального или тандемного стеноза экстра- и интракраниальных артерий [14].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, повреждение эндотелия сосудов, обусловленное иммунным дисбалансом, коагулопатия, развивающаяся в процессе воспаления и запуска каскада реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [15—17]. COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития кардиоэмболического синдрома, связанного в том числе с гиперкоагуляцией, даже у пациентов со средней степенью тяжести инфекции. В случае тяжелого течения инфекционного процесса провоспалительные цитокины индуцируют гиперкоагуляцию за счет усиления синтеза тромбина, который в свою очередь способен активировать тромбоциты, вызывать дисфункцию эндотелия, создавая условия для артериального тромбоза [18]. Точное установление патогенетического подтипа ИИ у пациентов с COVID-19 не всегда представляется возможным, хотя чаще наблюдается атеротромботический его подтип [19]. Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рисунке [17].

Патогенез ИИ при COVID-19.

В патогенезе кардиоэмболического ИИ ведущую роль играет поступление в сосудистое русло головного мозга эмболического материала из камер сердца при эндотелиальном воспалении, нарушении сократительной способности миокарда, тахисистолической форме мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца или его воспалительным поражением [20, 21]. Окклюзия крупных экстра- или интракраниальных артерий происходит на фоне тяжелой пневмонии, гиперкоагуляции, активации процесса тромбообразования, резистентности к антитромботической терапии [22, 23].

Риск возникновения ИИ, транзиторных ишемических атак, тромбоза синусов и вен головного мозга значительно возрастает при респираторных инфекциях [24, 25]. О наличии гиперкоагуляции свидетельствуют снижение активированного частичного тромбопластинового времени крови, увеличение протромбинового индекса, значительное возрастание уровня D-димера, фибрина — наиболее значимого маркера локального и системного тромбоза, которые являются маркерами риска развития ИИ [23, 26]. Кроме того, увеличение концентрации в крови D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина, наряду со значительно пониженным уровнем антитромбина, является важным маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 и ИИ [27, 28].

Таким образом, широкий спектр синдромов поражения различных органов при COVID-19 создает высокий риск вторичного развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным ранних исследований, в которых был проведен анализ представленности неврологических осложнений COVID-19, отмечена высокая частота ОНМК [4]. Высокая летальность у пожилых больных COVID-19 в значительной степени обусловлена развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых одним из наиболее тяжелых является ИИ [29, 30]. Анализ результатов лечения больных COVID-19 показал высокий риск развития у них ИИ, при этом течение ИИ у пациентов с COVID-19, ранее перенесших ОНМК, носит более тяжелый характер [31—33].

Результаты ряда исследователей показали, что новая коронавирусная инфекция, наряду с более тяжелым течением ОНМК, чаще приводит к летальному исходу. Летальность оказалась выше у больных молодого и среднего возраста. Среди изменений показателей крови отметили выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), особенно высокое в группе умерших пациентов [34].

Отмечается, что уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% [35]. Также была показана статистически значимая связь между повышенными уровнями креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспаргин- и аланинаминотрансферазы и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 [36, 37]. При этом уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением заболевания (p=0,0016). Биохимические маркеры состояния функции печени могут быть использованы в качестве прогностического критерия исхода заболевания у пациентов с COVID-19, поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [37—39]. В исследовании W. Guan и соавт. [35], объединившем данные из различных провинций Китая, было установлено, что повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым и легким течением высокие показатели ЛДГ выявлены у 81,5 и 56,4% соответственно. В группе умерших пациентов имело место относительно нетяжелое поражение легких, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне COVID-19.

Ведение пациента с ИИ в период пандемии COVID-19

У всех пациентов молодого и среднего возраста в числе сопутствующих хронических заболеваний, связанных с риском развития ИИ, наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, относительно реже — СД, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий [34]. В то же время обследование и ведение больных с инсультом с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) осуществлялись с максимальным использованием возможностей телемедицины и других способов удаленных консультаций с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с COVID-19 и с ИИ, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО [40].

Тромболитическую терапию следует выполнить в соответствии с существующим порядком оказания медицинской помощи, дозировка алтеплазы должна соответствовать указанным в клинических рекомендациях. При наличии показаний для эндоваскулярного вмешательства необходимо соблюдение всех требований к проведению данного вмешательства, наряду с осуществлением предусмотренных регламентом для данного стационара противоэпидемических мероприятий [41]. Особое внимание при ведении больных COVID-19 и с ИИ, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска повторного ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

Исключительно важна коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие артериальной гипертензии должно рассматриваться как фактор, значительно осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном уровне артериального давления не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют убедительные сведения, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует его развитию [43, 44]. Напротив, преимущества продолжения их приема пациентами, получавшими эти препараты ранее, обеспечивает адекватный контроль артериального давления и снижение риска осложнений COVID-19. В частности, показано, что применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов [45]. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19.

На текущий момент отсутствуют данные, что наличие ФП у больных с ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19, хотя существует риск ухудшения течения нарушений сердечного ритма на фоне тяжелого инфекционного заболевания. Больные с ОНМК с ФП должны получать назначенные ранее антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического синдрома, в том числе ИИ. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [42].

При ведении больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД также должно рассматриваться как фактор риска, значительно ухудшающий состояние пациента [46]. Такие больные нуждаются в регулярном контроле уровня глюкозы в крови, поддержании его в оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может вести к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов для лечения основного заболевания и его осложнений [42].

Имеющийся на сегодняшний день объем информации о спектре поражения органов и систем в виде осложнений COVID-19 предполагает разработку мультифакторных реабилитационных мероприятий. Индивидуальный подход к адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет значительно улучшить исход заболевания [47]. Принимая во внимание, что у больных, перенесших ОНМК, уже имеются заболевания, приводящие к более тяжелому течению COVID-19, целесообразно проводить комплексное лечение, направленное на коррекцию дыхательной недостаточности и системной гипоксии, также следует включать в программу лечения антиоксиданты и антигипоксанты [48].

Медикаментозная терапия при таких состояниях проводится исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и включает коррекцию водно-электролитного дисбаланса, поддержание оксигенации, поддержание нормогликемии, профилактику гипертермии и судорог, устранение внутричерепной гипертензии. Также желательно обеспечить мероприятия нейропротективной и антиоксидантной терапии, назначение антитромбоцитарных препаратов, обеспечение нутритивной поддержки. Важным при наличии соответствующих показаний является проведение системной тромболитической терапии, механической тромбэктомии, а также соблюдение мер предупреждения заражения медицинского персонала [30, 47].

Возможности применения Мексидола у пациентов с COVID-19 и ИИ

Широко применяемые на сегодняшний день антиоксиданты и антигипоксанты могут быть использованы в комплексной терапии и реабилитации больных после COVID-19. Среди них вызывает интерес оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, различных сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, сопровождающихся гипоксией и оксидативным стрессом.

Мексидол улучшает процессы митохондриального дыхания и энергетический статус клетки, активирует реакции цикла Кребса, повышает интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [49]. Так как при многих патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы NO-синтазы, данный эффект может играть существенную роль в повышении резистентности клеток к гипоксии. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротективным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [50—52]. Важный компонент лекарственного средства — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин — обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом [53]. Другая его часть — сукцинат — оказывает антигипоксический эффект за счет поддержания в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена метаболизма и способности оказывать влияние на специфические рецепторы GPR91, запуская каскад биохимических реакций адаптации к гипоксии [54]. Мексидол, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, способностью восстанавливать функции митохондрий, оказывает влияние на ключевые процессы, участвующие в повреждающем действии на клеточные структуры при старении. Показано, что препарат уменьшает выраженность когнитивных нарушений и неврологического дефицита при старении и увеличивает продолжительность жизни [55].

Анализ результатов изучения клинической эффективности Мексидола показал, что в базах данных eLibrary и PubMed имеется 3624 публикации, обнаруженные по ключевым словам «этилметилгидроксипиридина сукцинат», и 507 — «Мексидол». Из них были отобраны 52 репрезентативных исследования применения Мексидола в неврологической практике у взрослых. Результаты систематизированного обзора свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола при лечении и реабилитации пациентов с ишемией головного мозга, дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, нейродегенеративными заболеваниями, нейропатиями, а также в сосудистой хирургии [56]. За долгие годы клинического применения Мексидол получил признание как врачебного сообщества, так и пациентов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций после сосудистых катастроф.

Доказана безопасность и высокая эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [57]. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия терапия Мексидолом оказывает мощный терапевтический эффект на основные звенья патогенеза COVID-19. Так, в группе больных COVID-19, принимавших Мексидол, концентрация супероксиддисмутазы практически не изменилась, в то время как в группе сравнения (не получала Мексидол) имело место ее снижение, концентрация СРБ снизилась в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения (p=0,09) [58]. Выявлена тенденция к более быстрому снижению уровня ферритина при назначении Мексидола. Терапия Мексидолом также положительно влияла на клинические проявления COVID-19.

По данным исследования, целью которого было изучение динамики неврологического дефицита и когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ИИ после перенесенного COVID-19, было показано, что такие пациенты характеризовались худшими показателями восстановления когнитивного и неврологического дефицита по сравнению с пациентами с ИИ без COVID-19 [31]. Исходная концентрация нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) больных COVID-19 была достоверно ниже, чем у больных без COVID-19 в анамнезе (740,6 и 932,2 пг/мл соответственно, p<0,01). Установлена средней силы отрицательная корреляционная связь между концентрациями в крови BDNF и кортизола (r=–0,476, p<0,01), которые свидетельствуют, что чем выше уровень кортизола, тем ниже содержание BDNF, уровень которого тесно связан с результатами выполнения тестов MoCA (r=0,71, p<0,01).

Было проведено исследование, в ходе которого пациентам с ИИ и COVID-19 в анамнезе на фоне базисной терапии, включающей применение антикоагулянтной терапии ривароксабаном и лечебную физкультуру (ЛФК), назначали Мексидол [59]. Назначение антикоагулянтов снижало риск наступления смерти у пациентов с высоким уровнем D-димеров — смертность у пациентов с ИИ и COVID-19, получавших антикоагулянты, оказалась в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [60]. В связи с тем, что исходная концентрация D-димера была высокой, пациентам, ранее перенесшим COVID-19, ривароксабан назначался по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 мес [32]. Параллельно была назначена специальная ЛФК с различной степенью интенсивности и частотой выполнения в зависимости от степени тяжести инсульта. Физические упражнения начинали от умеренной (от 45 до 55% резерва частоты пульса участника) до высокой интенсивности. Эффективность терапии оценивалась с помощью использования шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA, шкалы инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [32]. Терапию Мексидолом начинали с парентерального введения 5 мл препарата на физиологическом растворе в/в капельно утром и вечером (фаза насыщения терапевтического эффекта) на протяжении 10 дней, затем переходили на пероральный прием (фаза максимизации терапевтического эффекта) — по 250 мг 3 раза в сутки — 2,5 мес. По окончании исследования был сделан вывод, что на фоне проведенной медикаментозной и немедикаментозной коррекции у больных с ИИ и COVID-19 ускоряются сроки реабилитации, которые подтверждаются достоверным улучшением показателей шкал Рэнкина, Ривермид, MoCA и NIHSS, увеличением концентрации BDNF [32, 33]. Было показано, что BDNF индуцирует антиапоптотические механизмы после инсульта, уменьшает размер инфаркта за счет уменьшения вторичной гибели нервных клеток.

Многие исследования подтверждают, что в течение 1-й недели после ИИ (острейший период) уровень BDNF меняется в тканях, окружающих зону инфаркта [28]. Изучение роли BDNF в процессе постинсультной реабилитации показало, что вмешательства, которые повышают уровень BDNF, приводят к более полному восстановлению моторных и когнитивных функций больных, перенесших ИИ [61]. Также показано, что содержание BDNF в сыворотке крови свидетельствует о потребности в интенсивной терапии и может служить инструментом для прогнозирования ухудшения исхода при COVID-19. В связи с этим именно концентрации BDNF и кортизола в крови были выбраны в качестве прогностических маркеров и показателей эффективности проводимой терапии. Контроль динамики концентрации BDNF в периферической крови у пациентов, получавших Мексидол и ривароксабан, подтвердил выраженное влияние препаратов на функциональную активность нейротрофина, регулирующего выживаемость нейронов ЦНС. Через 3 мес после лечения Мексидолом выявлены достоверное увеличение концентрации в крови BDNF (с 740,6±54,5 до 1097,8±42,1 пг/мл, p<0,001) и снижение уровня кортизола. Также отмечалась положительная динамика неврологического статуса в виде уменьшения интенсивности головной боли, головокружения, двигательных нарушений, уменьшились другие жалобы. Улучшение основных показателей неврологического статуса и повседневной активности спустя 3 мес оказалось значительно более выраженным при применении Мексидола.

По прошествии 3 мес исследования оказалось, что имела место статистически значимая динамика всех изучавшихся показателей на фоне применения Мексидола. Наиболее выраженная динамика изменений регистрировалась у пациентов с исходно наиболее выраженным неврологическим дефицитом. Проведенный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона позволил установить, что у пациентов с ИИ и с COVID-19 имели место статистически значимые умеренные положительные связи между показателями концентрации BDNF, MoCA и шкалой Ривермид и отрицательные — между содержанием в крови кортизола, D-димера, значениями по шкалам Рэнкина и NIHSS. Более высокие показатели по шкале MoCA наблюдались у пациентов с минимальными значениями по шкале NIHSS. Восстановление неврологических и когнитивных функций у пациентов с ИИ, перенесших COVID-19, протекает медленнее на фоне стандартной терапии, что может быть обусловлено относительно низкой концентрацией BDNF и высокой — кортизола. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения дополнительных лекарственных препаратов, в частности Мексидола, и немедикаментозной терапии в схему лечения пациентов с ИИ, перенесших COVID-19.

Полученные результаты позволили скорректировать схему ведения таких пациентов путем внесения дополнительных лечебных мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, в результате чего был сформулирован «Алгоритм ведения больных с ИИ в раннем восстановительном периоде» [28]. В частности, в нем предлагается параллельное определение в крови концентраций BDNF, кортизола, D-димера, величины частичного активированного тромбопластинового времени и других показателей гемостаза, которые могут иметь диагностическую ценность в отношении определения объема требуемых реабилитационных мероприятий.

В условиях пандемии высококонтагиозной инфекции изменяются алгоритмы оказания реабилитационной помощи пациентам с ИИ. Высокий риск заражения наблюдается у логопедов, врачей физической реабилитации при общении с пациентами. Современное понимание проблемы защиты персонала в инфекционном отделении диктует сокращение времени непосредственного общения с пациентом, поэтому особое внимание уделяется разработкам реабилитационных комплексов, которые могут выполняться пациентом самостоятельно после разъяснения задания [32].

Немедикаментозные методы реабилитации у больных COVID-19 и с ИИ желательно проводить в два этапа. Для каждого пациента надо составить индивидуальную программу реабилитации. На первом этапе проводят сбор анамнеза пациента, исследование состояния органов и систем, анализ жалоб, а на втором — на основании проведенного обследования разрабатывается комплекс реабилитационных процедур, которые могут включать ЛФК, в том числе дыхательную, а также мимические, артикуляционные упражнения и др. [47]. В комплекс реабилитационных мероприятий были включены специальные упражнения для восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде. Большое значение придавалось характеру упражнений — физические упражнения применялись систематически и дозированно; повторение и постепенное наращивание нагрузки позволяет оптимальным образом восстанавливать нарушенные функции, развивать моторные навыки, укреплять организм.

Анализ динамики неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с COVID-19 и с ИИ показал более быстрое восстановление нарушенных функций у пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее Мексидол. Его назначение в комплексе с ЛФК и мероприятиями, направленными на вторичную профилактику ИИ, в том числе с применением ривароксабана, позволяет активировать процессы нейропластичности, сокращая реабилитационный период. Положительные эффекты в значительной степени обусловлены регенерацией и восстановлением функций холинергических нейронов ЦНС [32]. Таким образом, Мексидол, обладающий выраженным антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным действием, способствующий восстановлению нарушенных процессов в клеточных структурах при различных гипоксических состояниях, представляет важный компонент комплексной терапии больных COVID-19.

Реабилитация пациентов с ИИ должна начинаться в максимально ранние сроки, особенности ее проведения в каждом конкретном случае должны обсуждаться с момента госпитализации пациента. При отсутствии противопоказаний реабилитационные мероприятия, в том числе активизацию и вертикализацию пациента, необходимо проводить в максимально ранние сроки [47]. Существуют убедительные доказательства эффективности ранней реабилитации пациентов, перенесших ИИ. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования AVERT, проведенного в соответствии с принципами доказательной медицины, показали, что ранняя реабилитация снижает показатели смертности и инвалидизации пациентов после ИИ, их зависимости от окружающих лиц, уменьшает частоту и выраженность осложнений инсульта, существенно повышает качество жизни пациентов [62—64]. Можно выделить следующие преимущества ранней реабилитации: профилактика развития возможных осложнений (пролежни, контрактуры, боль в плече, аспирационная пневмония, тромбоэмболия, нарушения стула, падения); более быстрое и более полное восстановление нарушенных функций; нормализация психоэмоционального состояния пациента и его родственников; повышение мотивации пациента к лечению [65—68]. Ключевыми принципами реабилитации при ИИ являются раннее начало и достаточная длительность реабилитационных мероприятий, соблюдение этапности и комплексности реабилитации, участие близких и родственников больного в процессе реабилитации. Активная реабилитация наиболее эффективна в первые 12 мес после ИИ, причем в первые 6 мес восстановление протекает наиболее выраженно. Комплексная реабилитация эффективна в отношении снижения смертности и повышения уровня социально-бытовой независимости больного [66]. Восстановление речи возможно в значительно более расширенные сроки, в частности на протяжении первых 2 лет [69].

Заключение

Результаты исследований, посвященных изучению вопросов лечения и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ, свидетельствуют об успехах в понимании патогенеза заболевания, установлении многочисленных механизмов раннего и отсроченного поражения головного мозга. Оптимизация терапии и реабилитации больных COVID-19 и с ИИ является актуальной проблемой клинической неврологии. Предлагаемые и апробированные модифицированные реабилитационные мероприятия, широкое применение нейрометаболической терапии, в частности препарата Мексидол, позволяют добиться хороших результатов лечения с минимизацией рисков осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.