Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Исакова Э.В.

Международный центр репродуктивной медицины, Санкт-Петербург

Корсак В.С.

Федеральный специализированный перинатальный центр ФГБУ "ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова"

Самойлович Я.А.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта», Санкт- Петербург, Россия

Оптимальный протокол овариальной стимуляции у доноров ооцитов

Авторы:

Исакова Э.В., Корсак В.С., Самойлович Я.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2019;25(2): 55‑59

Просмотров: 1270

Загрузок: 33


Как цитировать:

Исакова Э.В., Корсак В.С., Самойлович Я.А. Оптимальный протокол овариальной стимуляции у доноров ооцитов. Проблемы репродукции. 2019;25(2):55‑59.
Isakova ÉV, Korsak VS, Samoilovich YaA. Optimal protocol of ovarian stimulation in oocyte donors. Russian Journal of Human Reproduction. 2019;25(2):55‑59. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro20192502155

В последние годы отмечается рост числа циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с использованием донорских ооцитов. По данным отчетов регистра ВРТ Российской ассоциации репродукции человека, число таких циклов в РФ за 10 лет увеличилось практически в 10 раз (с 1179 в 2006 г. до 9205 в 2016 г.) [1, 2].

Экономическая эффективность программы «Донорство ооцитов» определяется как количеством полученных качественных яйцеклеток при минимальных рисках побочных эффектов у донора ооцитов (ДО), так и расходами на ее реализацию, которые в значительной степени зависят от стоимости используемых лекарственных препаратов и количества посещений донором медицинского центра. Достижение оптимального сочетания указанных параметров может считаться одной из главных задач при реализации программы «Донорство ооцитов».

Кломифена цитрат успешно используется для индукции овуляции с 1961 г., также известно о его применении в схемах овариальной стимуляции (ОС) у пациенток с «бедным ответом» яичников [3—7]. Ранее выявлено, что пролонгированное использование кломифена цитрата с первых дней менструального цикла до дня введения триггера окончательного созревания ооцитов блокирует положительную обратную связь в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Таким образом, даже при возрастающей концентрации эстрадиола в крови пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) не происходит [8]. Этот эффект кломифена цитрата позволил клиницистам использовать его вместо антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ) для предотвращения овуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), главным образом в протоколах минимальной овариальной стимуляции [3, 5]. Также известно, что антиэстрогенное действие кломифена цитрата на гипофиз стимулирует высвобождение эндогенного фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза, тем самым дополняя действие вводимых экзогенно гонадотропинов [9, 10].

Отказ от применения ант-ГнРГ для предотвращения пика ЛГ и возможный синергический эффект кломифена цитрата и гонадотропинов позволяют предположить, что протокол ОС с включением кломифена цитрата будет более дешевым. Основной проблемой использования кломифена цитрата в циклах ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) является его негативное действие на рецептивность эндометрия. Однако для ДО данный антиэстрогенный эффект не имеет клинического значения.

По данным большинства исследований [11], количество полученных зрелых яйцеклеток больше при использовании в процессе контролируемой ОС корифоллитропина-альфа вместо рекомбинантного ФСГ (р-ФСГ) для ежедневного применения. Кроме того, пациенты, использующие пролонгированную форму р-ФСГ вместо форм этого препарата для ежедневного приема, отмечают большую удовлетворенность данной схемой стимуляции [12]. Можно предположить, что с целью уменьшения количества инъекций и выработки оптимального протокола ОС у ДО может быть использован препарат корифоллитропин-альфа.

Цель исследования — определение оптимального протокола ОС у ДО путем сравнения протоколов ОС с использованием разных форм р-ФСГ в сочетании с кломифена цитратом или ант-ГнРГ.

Материал и методы

В данное ретроспективное перекрестное исследование включен анализ 44 циклов ОС, проведенных с декабря 2017 г. по ноябрь 2018 г. у 15 Д.О. Все доноры являлись пациентами АО «Международный центр репродуктивной медицины» и соответствовали требованиям, предъявляемым к донорам, согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [13]. Необходимо отметить, что каждый донор имел как минимум 1 здорового ребенка. Данной группе пациентов последовательно проведена ОС с использованием 2 вариантов схем. Следует отметить, что ОС с разными схемами выполнены у одних и тех же ДО, поэтому сравниваемые группы были максимально однородными.

В соответствии с 1-й схемой ОС начинали со 2-го или 3-го дня менструального цикла введением р-ФСГ по 200—250 МЕ с добавлением ант-ГнРГ ганиреликса по 0,25 мг ежедневно с того дня, когда максимальный фолликул достигал диаметра 12—14 мм.

В соответствии со 2-й схемой ОС начинали со 2-го или 3-го дня менструального цикла, вводили разовую дозу препарата корифоллитропин-альфа — 100 мкг (при массе тела женщины <60 кг) либо 150 мкг (при массе тела женщины ≥60 кг) подкожно; с 8—9-го дня ОС ежедневно вводили рФСГ 100—150 М.Е. Пероральный прием кломифена цитрата 50 мг/сут (при массе тела женщины <50 кг) или 100 мг/сут (при массе тела женщины >50 кг) начинали со дня введения корифоллитропина-альфа и продолжали ежедневно до дня введения триггера окончательного созревания ооцитов включительно. Для финального созревания ооцитов во всех случаях использован триггер трипторелина ацетат 0,2 мг. Пункцию фолликулов проводили через 35 ч после введения триггера.

В 1-ю группу сравнения вошли 15 доноров ооцитов, которым проведена ОС по 1-й схеме (n=18 ОС), 2-ю группу составили те же 15 доноров ооцитов, которым проведена ОС по 2-й схеме (n=26 ОС).

Промежуток между циклами ОС у каждого донора составил 2—4 менструальных цикла. Все полученные качественные ооциты в обеих группах витрифицированы. У 2 доноров при выполнении ОС по 2-й схеме произошла преждевременная овуляция. В обоих случаях пациентками допущена ошибка во времени введения финального триггера созревания ооцитов и/или приеме кломифена цитрата. Результаты этих двух ОС не включены в анализ.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 10.0, «Microsoft Excel»). Параметры распределения признаков в выборке оценивали при помощи критерия Шапиро—Уилка. Данные, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью среднего и ошибки среднего, и с помощью медианы и квантилей — в случае распределения, отличного от нормального. Для оценки межгрупповых различий значений, имеющих нормальное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, а критерий Манна—Уитни в случае распределения, отличного от нормального. Критический уровень статистической значимости нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Поскольку обе группы составляли одни и те же ДО, в таких параметрах как возраст, индекс массы тела обследуемых статистически значимых различий между группами не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных доноров ооцитов
Средний возраст участниц 1-й группы составил 26,7±3,3 года, 2-й группы — 26,9±2,7 года. Не выявлено также статистически значимых различий в длительности стимуляции, абсолютном и относительном значениях количества полученных зрелых яйцеклеток (см. табл. 1), хотя количество ооцитов М2 у пациенток 2-й группы было несколько выше. В аналогичных работах, опубликованных ранее другими авторами, количество полученных зрелых ооцитов М2 также не отличалось у доноров при использовании кломифена цитрата и ант-ГнРГ [15, 16].

Рассчитано абсолютное и относительное количество незрелых (GV и M1) ооцитов у пациенток обеих групп. В 1-й группе медианное количество незрелых ооцитов составило 3 (1;5) клетки (14,04 (3,57;17,24)% от общего числа ооцитов), во 2-й – 2 (1;3) клетки (8,17 (4,55;12,5)%), р>0,05.

Суммарные дозы использованных гонадотропинов в обследуемых группах сравнить невозможно из-за использования р-ФСГ пролонгированного действия во 2-й группе. Известно, что средняя суммарная доза гонадотропинов, использованных в одной ОС у пациенток 1-й группы, составила 2027,8±133,2 МЕ, среднее количество ампул ганиреликса — 6,8±0,3. Среднее количество таблеток кломифена цитрата, использованных в схемах ОС у пациенток 2-й группы, составило 20,4±0,9 за 1 цикл, средняя суммарная доза дополнительно использованных препаратов р-ФСГ — 415,4±30,6 МЕ.

При сравнении стоимости препаратов, которые использовали у пациенток 1-й и 2-й групп для ОС, получены статистически значимые различия (р=0,00002): средняя стоимость препаратов за одну ОС у пациенток 1-й группы составила 37184,11±7615,21 руб., 2-й группы — 29 368,3±29 18,5 руб. (табл. 2).

Таблица 2. Стоимость лекарственных препаратов в расчете на 1 овариальную стимуляцию в сравниваемых группах

Все доноры отметили бо́льшую удовлетворенность 2-й схемой стимуляции. При использовании 1-й схемы ОС медианное количество посещений донором центра за 1 цикл ОС составило 5 (5; 5) раз, при использовании 2-й схемы — 4 (4; 4) раза (p<0,05). Не зафиксированы случаи развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Результаты исследований, проведенных ранее другими авторами, свидетельствуют о том, что частота наступления беременности (ЧНБ) и уровень живорождения при использовании яйцеклеток доноров, в протоколе ОС которых использован кломифена цитрат вместо ант-ГнРГ, были сходными [16]. По результатам исследований других авторов, сравнивающих 2 схемы ОС у доноров, определено, что в группе, в которой использовали ооциты донора, полученные в схеме стимуляции с использованием кломифена цитрата, ЧНБ статистически значимо выше (p=0,02), чем при использовании ооцитов доноров после стимуляции с использованием ант-ГнРГ [15]. Необходимо отметить, что сложно сравнить акушерские исходы в текущем исследовании, так как все ооциты, полученные в результате ОС у всех доноров — участниц исследования, витрифицированы. На данный момент часть полученных ооцитов остается неиспользованной и хранится в криобанке АО «Международный центр репродуктивной медицины».

Выводы

Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что схема овариальной стимуляции доноров ооцитов с использованием кломифена цитрата и корифоллитропина-альфа является эффективной, безопасной, а также экономически выгодной альтернативой схеме с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона и формами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона для ежедневного приема и может быть определена как оптимальная. Данный вариант овариальной стимуляции позволяет снизить количество инъекций и сократить число посещений донором медицинского центра, что существенно облегчает донору формирование распорядка своего дня во время участия в программе. Ограничением исследования является относительно небольшое число наблюдений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Эльвира Валентиновна Исакова — к.м.н., зав. отд. ВРТ АО «МЦРМ»

Владислав Станиславович Корсак — проф., д.м.н., генеральный директор АО «МЦРМ»

Янина Андреевна Самойлович — к.м.н., врач акушер-гинеколог АО «МЦРМ»; https://orcid.org/0000-0003-2627-0028; e-mail: yanasam@yandex.ru; тел.: +7-904-555-1642

Автор, ответственный за переписку: Янина Андреевна Самойлович — к.м.н., врач акушер-гинеколог АО «МЦРМ»; e-mail: yanasam@yandex.ru; тел.: +7-904-555-1642

Corresponding author: Yanina Andreevna Samoylovich — Ph.D, obstetrician-gynecologist of «International Center for Reproductive Medicine», St. Petersburg, Russia, 197350, pr. Komendantsky, 53, building. 1, lit. A, pom. 19 N; e-mail: yanasam@yandex.ru;
phone +7-904-555-1642

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.