АКТГ-продуцирующая опухоль редкой локализации

Первое упоминание карциноидной опухоли в тонкой кишке относится к 1831 г., когда R. Laennec описал необычные опухоли, но не смог должным образом изучить их и выявить их происхождение. Позднее карциноидная опухоль была описана в 1888 г. O. Lubarsch, который при аутопсии обнаружил множественные новообразования в дистальном отделе подвздошной кишки у 2 пациентов. Наиболее подробное описание нейроэндокринных опухолей (НЭО) впервые было сделано S. Oberndorfer в сентябре 1907 г. на конференции Немецкого общества патологов [2, 3]. Карциноидные опухоли составляют примерно 2% всех новообразований желудочно-кишечного тракта [4], при этом наиболее частой локализацией являются тонкая кишка (41,8%), прямая кишка (27,4%) и желудок (8,7%) [5]. НЭО встречаются относительно редко: 5,25 случаев на 100 000 населения [6, 7]. Эктопическая секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) лежит в основе 15-20% всех случаев синдрома Кушинга. При этом наиболее частой локализацией опухоли являются легкие (25-40%), поджелудочная железа (8-16%) и тимус (5-16%) [6, 8].

Ранняя диагностика и хирургическое вмешательство - первостепенная задача при АКТГ-эктопическом синдроме; ее решение позволяет избежать осложнений гиперкортицизма и предотвратить метастазирование опухоли.

В ФГБУ ЭНЦ обратилась пациентка Г., 52 лет, с жалобами на изменение внешности, периодическую головную боль, общую слабость, повышение АД максимально до 160/100 мм рт.ст., потливость, отсутствие менструального цикла, избыточный рост волос на лице. Считает себя больной с начала 2011 г., когда стала отмечать изменение внешности, отеки рук и ног, повышение АД, общую слабость, увеличение живота, выпадение волос, боли в поясничном отделе позвоночника, в связи с чем обследовалась в поликлинике по месту жительства. Назначена антигипертензивная терапия с умеренным положительным эффектом. В декабре 2011 г., по данным обследования по месту жительства, уровень кортизола в сыворотке повышен до 718,12 нмоль/л; заподозрена болезнь Иценко-Кушинга. В январе 2012 г. при обследовании в эндокринологическом отделении ОКБ №1 Волгограда уровень кортизола составлял до 855 нмоль/л; малая дексаметазоновая проба отрицательна. МРТ головного мозга и забрюшинного пространства патологических изменений гипофиза и надпочечников не выявила. В марте 2012 г. пациентка обратилась в ФГБУ «Эндокринологический научный центр».

При поступлении: рост 165 см, масса тела 63 кг, ИМТ 23,14 кг/м². Общее состояние удовлетворительное, отмечается истончение кожных покровов, гиперпигментация локтей, выраженная гиперемия в области «декольте», «ливедо ретикулярис» в области нижних конечностей. Перераспределение подкожного жира по абдоминальному типу. Стрий нет. АД 140/110 мм рт.ст., ЧСС 80 уд/мин. На фоне клинических симптомов гиперкортицизма отмечено повышение экскреции кортизола с мочой до 1512 нмоль/сут (референсный интервал 6,8-25,9 нмоль/сут), нарушение ритма АКТГ: утром - 41,7 пг/мл (7-66), вечером - 81,8 пг/мл (0-30), и кортизола: утром - 867,1 нмоль/л (46-270), вечером - 1196 нмоль/л (46-270). Также отмечалось повышение уровня 5-оксииндолуксусной кислоты в суточной моче до 97 мкмоль/сут (0-53). По данным МРТ головного мозга, размеры гипофиза: вертикальный - 5 мм, поперечный - 17 мм, переднезадний - 11 мм. Структура аденогипофиза неоднородна, воронка расположена по средней линии. Гипофиз накапливает контрастное вещество неоднородно, зон патологического накопления контраста не выявлено. Данных за наличие аденомы гипофиза не получено. Имеются МР-признаки энцефалопатии, умеренной наружной гидроцефалии.

При колоноскопии в куполе слепой кишки в районе баугиневой заслонки определено опухолевидное образование диаметром около 3 см, плотное с неровными контурами и прорастанием в подвздошную кишку. В области восходящей кишки обнаружен полип 0,5 см на ножке.

По данным МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства (рис. 1)

При рентгенденситометрии отмечалось снижение костной плотности в поясничных позвонках до –3 по Т-критерию.

Таким образом, у пациентки обнаружен тяжелый гиперкортицизм и опухоль слепой и повздошной кишки, что позволило поставить диагноз - АКТ-эктопический синдром с локализацией опухоли в области толстой кишки с метастазами.

25.04.12 выполнена правосторонняя гемиколэктомия с формированием илеотрансверзоанастомоза «бок в бок».

Гистологическое исследование слепой и подвздошной кишки с брыжейкой обнаружило нейроэндокринную карциному слепой кишки с прорастанием всех ее слоев, врастанием в бургиниеву заслонку, брыжейку толстой кишки и наличием 4 метастазов в регионарных лимфатических узлах брыжейки. При иммуногистохимическом исследовании НЭО слепой кишки (рис. 2)

В послеоперационном периоде состояние пациентки оставалось стабильным; уровень АКТГ снизился до 1,0 пг/мл; в связи с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности начата заместительная терапия (кортеф - 10 мг утром, 10 мг в обед; преднизолон - 2,5 мг в 21.00). Отмечалось уменьшение слабости, гиперемии кожных покровов и пастозности лица.

В дальнейшем, на фоне приема глюкокортикоидов, гемодинамические показатели стабильны (АД 120/70-140/80 мм рт.ст., ЧСС 66-76 уд/мин). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение эндокринолога по месту жительства.

Карциноидные опухоли слепой кишки встречаются нечасто (3,47% от всех НЭО ЖКТ) [9]; их распространенность (по данным рутинной аппендэктомии) составляет 0,3%, тогда как новообразования слепой кишки, продуцирующие АКТГ, выявляются в единичных случаях [10]. В литературе описано не более 10 случаев обнаружения у больного АКТГ-эктопической опухоли указанной локализации и столько же работ с локализацией опухоли в ободочной кишке [10-15].

Ежегодная выявляемость НЭО червеобразного отростка и слепой кишки составляет 0,05 на 100 000 населения. Необходимо отметить, что за последние 25 лет этот показатель заметно сократился, ранее он колебался от 0,14 до 0,79. Уменьшение количества случайных аппендэктомий и аутопсий, выполняемых в последнее время, может объяснить низкий уровень диагностирования опухолей данной локализации, которые, как правило, имеют доброкачественное и бессимптомное течение. Для ободочной кишки частота выявляемости НЭО составляет 0,15 на 100 000 в год, для прямой кишки - 0,35 [4]. Интересно, что опухоли других локализаций в настоящее время выявляются гораздо чаще, что связано с совершенствованием инструментальной диагностики [16].

Диагностика и определение локализации очага эктопической секреции АКТГ зачастую затруднительны [6, 8]. Наиболее сложной задачей при АКТГ-зависимом синдроме Кушинга является дифференциальная диагностика между кортикотропиномой и эктопической опухолью, продуцирующей АКТГ. Данная проблема требует проведения целого спектра диагностических исследований: как биохимических, так и рентгенологических [17]. В описанном случае, несмотря на отсутствие аденомы гипофиза (по данным МРТ), а также отрицательную пробу с 1 мг дексаметазона, врачи по месту жительства длительное время диагностировали болезнь Иценко-Кушинга; потребовалось больше 1 года для постановки правильного диагноза специалистами ФГБУ ЭНЦ.

Проводя дифференциальную диагностику АКТГ-зависимого гиперкортицизма, нельзя не учитывать невысокую чувствительность и специфичность большого дексаметазонового теста (60%) [18]. Относительно небольшие размеры кортикотропином (в среднем 5-6 мм, встречаются микроаденомы менее 3 мм) делают их выявление с помощью методов лучевой диагностики чрезвычайно сложным [19]. Кроме того, у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом при эктопической секреции КРГ в редких случаях может иметь место втричная аденома гипофиза [20]. В то же время в 12-15% случаев АКТГ-продуцирующая опухоль так и остается ненайденной [10].

Размеры НЭО червеобразного отростка и слепой кишки в среднем составляют 0,5-1,0 см. Как правило, заболевание протекает бессимптомно; опухоль не прорастает в сосуды, периневральный рост отсутствует. Частота метастазов при этом составляет 20-30%. Известно, что размеры опухоли и инфильтрация локальных лимфатических узлов является одним из важнейших прогностических факторов [18]. При увеличении размеров новообразования до 1-2 см возникают клинические симптомы [19] и возрастает вероятность метастазирования в лимфатические узлы и печень до 60-80% и 20% соответственно [21-23]. Около 2% новообразований червеобразного отростка и слепой кишки имеют размеры более 2,0 см, при этом частота метастазирования в лимфатические узлы и печень достигает до 80% и 40-50% соответственно [20]. У нашей пациентки размер опухоли составил 3,0 см, новообразование распространялось в терминальный отдел подвздошной кишки и характеризовалось наличием метастазов в 4 лимфатических узлах брыжейки толстой кишки.

Помимо стандартных симптомов, характерных для синдрома Кушинга, в ходе обследования нами были выявлены осложнения гиперкортицизма, в частности остеопороз. Это осложнение встречается у 48-90% пациентов с синдромом Кушинга. Восстановление массы костной ткани после оперативного лечения основного заболевания является весьма длительным процессом и может продолжаться 10 лет [11]. В работе H. Dobnig и соавт. [12] уже через 3 года после оперативного лечения синдрома Кушинга было достигнуто увеличение минеральной плотности костной ткани в поясничной области и шейке бедра (на 79% от дооперационного уровня).

Описанный случай показателен тем, что в ходе обследования не потребовалось использование таких методик, как МРТ, сцинтиграфия и ПЭТ. Опухоль была визуализирована при колоноскопии, а затем - с помощью МСКТ брюшной полости.

До настоящего времени алгоритм диагностического поиска при АКТГ-эктопическом синдроме полностью не определен. Несмотря на очевидные успехи в диагностической визуализации и эндокринологическом тестировании, позволяющие диагностировать АКТГ-эктопический синдром, чрезвычайно трудно выявить локализацию около 15% опухолей обычными методами, такими как КТ и МРТ и также методами с применением радиоактивных изотопов, таких как сцинтиграфия рецепторов соматостатина и ПЭТ. Выбор того или иного метода визуализации зависит от подозрения на ту или иную опухоль, так как каждый из методов имеет свою специфичность и чувствительность для каждого конкретного новообразования с определенной локализацией [25, 26].

Согласно последним рекомендациям [22], для визуализации опухоли толстой кишки достаточно использования традиционных методов диагностики, таких как колоноскопия. При этом УЗИ и КТ считаются вспомогательными методиками. Часто в случаях, когда первичный очаг уже найден, для определения активности опухолей или выявления метастатических очагов используют сцинтиграфию с октреотидом. Однако сравнительный анализ показал, что последний метод способен визуализировать меньше опухолей, чем КТ, и не все метастазы [23]. Кроме того, сцинтиграфия может давать ложноположительные результаты. Однако с учетом высокой чувствительности данного метода (80%) по отношению к НЭО, он рекомендован в качестве дополнительного у данной категории больных [24].

Прогноз пациентов с новообразованиями червеобразного отростка и слепой кишки относительно благоприятен: 5-летняя выживаемость пациентов с метастазами карциноидной опухоли червеобразного отростка составляет 81% для локальных, 88% для региональных и 31% для отдаленных метастазов и 83% для всех стадий. Соответствующие показатели для ободочной кишки 80, 50, 5 и 60% и для слепой - 91, 49, 32 и 88% [13].

Описанный случай демонстрирует важность своевременного определения локализации первичной опухоли и как можно более раннего начала лечения; промедление может привести к метастазированию НЭО и ассоциировано с плохим прогнозом для пациента. Ведение пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом требует системного мультидисциплинарного подхода. Регулярное обследование больного и использование новейших современных диагностических методов позволяет поставить правильный диагноз и вовремя начать лечение. Необходимо направлять таких пациентов в специализированные эндокринологические стационары, в которых есть возможность проведения самых современных диагностических процедур. В перечень необходимых исследований обязательно должно входить МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, сцинтиграфия костей, а также контроль уровня кортизола и АКТГ с интервалами в 6-12 мес. Осуществлять динамический контроль данной группы пациентов необходимо прежде всего с целью своевременного обнаружения возможного рецидива заболевания.