Взгляд на проблему специфических дерматозов беременных (часть вторая)

Определение. Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ, синдром внутрипеченочного холестаза беременных, акушерский холестаз, идиопатическая желтуха беременных) — это один из специфических дерматозов беременных (СДБ), который характеризуется повышением уровня аминотрансфераз и желчных кислот (≥10 μmol/l) в сыворотке крови, развитием интенсивного зуда (такая интенсивность для других СДБ не типична) в конце беременности (у 80% больных — во II—III триместре), преимущественно вторичным повреждением кожи (встречаются экскориации и т.д.), спонтанным и быстрым (от 2 дней до 3 нед) регрессом клинической симптоматики после родов и, наконец, не всегда благоприятным исходом для плода [1—5].

В 1883 г. заболевание впервые было описано Ф. Алфелдом [6].

Эпидемиология. ВХБ является относительно распространенной причиной печеночных нарушений во время беременности. В Центральной и Западной Европе, в Северной Америке заболеваемость ВХБ составляет 0,4—1,0%, в скандинавских и балтийских странах — до 3%, а в Чили и Боливии 5—28% (возможно, это обусловлено гастрономическими пристрастиями местных жителей) [7, 8]. В отличие от полиморфной сыпи беременных (ПСБ), ВХБ во время следующих беременностей повторяется [1, 8].

ВХБ чаще наблюдается в холодное время года [7].

Этиопатогенез. О генетической предрасположенности к развитию ВХБ свидетельствуют отягощенный семейный анамнез (у 50% больных), этнические и географические различия, наличие антигенов гистосовместимости HLA-A31 и HLA-B8 (положительная коррелятивная связь), мутации генов АВС-В4 на 7-й хромосоме (кодирует белок MDR-3; нарушение деятельности транспортных белков, фосфолипидов, желчеобразования и так далее), ABC-B11 на 2-й хромосоме (кодирует белок BSEP; изменения так называемой помпы экспорта солей желчных кислот), ATP-8-B1 на 18-й хромосоме (кодирует белок FIC1; незначимая роль) [4, 9—11, 33].

Заслуживает внимания роль эндокринных факторов. ВХБ чаще всего наблюдается в последнем триместре беременности (концентрация эстрогенов достигает максимума), при двухплодных или трехплодных беременностях (концентрация эстрогенов бывает более высокой, чем при одноплодной беременности), а также у лиц, принимавших до беременности гормональные (эстрогенные) контрацептивные препараты (ВХБ в соответствующем контексте, рассматривается как гиперергический ответ организма на повышенное содержание эстрогенов). В дальнейшем развиваются холестатические эффекты половых гормонов и их метаболитов. Нельзя забывать также и о роли прогестерона (гиперпрогестеронемия), селена (понижение концентрации селена приводит к холестазу, и наоборот) и прочих [1, 4, 12, 13].

Под воздействием вышеуказанных факторов в сыворотке крови беременных содержание желчных кислот увеличивается, они поступают в кровь плода (у беременных возникает сильный зуд, нарушается маточно-плацентарный кровоток — развивается острая кислородная недостаточность, угнетается сердечная деятельность плода и т. д.).

Клиника. Главным симптомом ВХБ является сильный зуд ладоней и подошв, который обычно возникает без каких-либо предвестников после 30 нед беременности, стремительно прогрессирует и становится невыносимым, оказывая сильное психотравмирующее воздействие и приводя к развитию различных нозогений (например, бессонницы, депрессивных реакций, суицидального поведения) [4, 14].

Со временем зуд распространяется на другие участки (разгибательные поверхности конечностей, ягодицы, живот) и охватывает все тело. Он иногда ослабляется, но затем усиливается и становится непрерывным и нестерпимым, продолжаясь до конца беременности. Обычно сразу же после родов зуд исчезает.

Зуд не обусловлен первичным поражением кожи — она поражается вторично (возникают экскориации, эритематозно-папулезные элементы, и зуд усугубляется) [7].

Только у 10—20% больных через несколько недель после дебюта болезни параллельно с зудом развивается желтуха (иногда предшествуя появлению зуда), но состояние больных от этого сильно не изменяется, так как уровень билирубина не повышается более 100 μmol/L (не является критическим значением: не возникают такие осложнения, как билирубиновая энцефалопатия и так далее) [14—16].

Иногда наблюдаемые мальабсорбционный синдром и стеаторея (результат нарушения процессов расщепления и утилизации жиров) приводят к нарушению всасывания различных питательных веществ в тонкой кишке, например жирорастворимого витамина К (необходим для синтеза факторов протромбинового комплекса), что в свою очередь приводит к увеличению протромбинового времени (гипокоагуляция, внутриматочные и послеродовые кровотечения) [1, 14, 17, 18].

В последующем у женщин, перенесших ВХБ при беременности, увеличивается риск развития гепатобилиарной патологии (например, желчнокаменной болезни, холецистита) [19].

При следующих беременностях или при применении гормональных контрацептивных средств процесс рецидивирует.

Лабораторная диагностика. Самыми чувствительными биохимическими показателями для диагностики ВХБ являются повышение уровня желчных кислот (более чем в 10—100 раз) и активности аминотрансфераз (в 2—10 раз) в сыворотке крови [1, 15, 20, 21]. Однако следует учесть, что уровень желчных кислот у здоровых беременных в конце беременности так или иначе повышается, превышая пределы нормы (0—6 μmol/l), но не более чем в 2 раза, что не корректно отнести к патологии (бессимптомная гиперхоланемия) [1, 22—24].

Патогистологические изменения при ВХБ не специфичны. Результаты иммуноморфологических методов исследования (прямой и непрямой реакции иммунофлюоресценции) при ВХБ отрицательны.

Лечение. Целью медикаментозного лечения ВХБ является улучшение состояния матери (устранение зуда путем снижения уровня желчных кислот в сыворотке крови, донашивание беременности, повышение качества жизни и т. д.) и уменьшение риска развития патологии у плода (улучшение медицинского прогноза здоровья плода). В этом контексте урсодезоксихолевая кислота (USCA, Урсофальк) является самым эффективным средством (антигистаминные, снотворные, гормональные и другие средства менее эффективны). Нередко прибегают также к стимуляции родов (в период 37—38-й недели беременности, так как мертворождения часто наблюдаются именно на этих сроках или позже) [1, 4, 15, 25—31].

Течение и прогноз. ВХБ в группе СДБ считается заболеванием, представляющим максимальную, хотя и контролируемую, опасность как для матери, так и для плода. Тем не менее для ВХБ более важным считается не зуд у матери, возможность развития внутриматочных и послеродовых кровотечений (особенно при желтухе и/или К-витаминной недостаточности), а возможные осложнения у плода. При ВХБ весьма часто наблюдаются преждевременные роды (19—60%), внутриутробная гипоксия (22—41%), брадикардия (14%), мертворождения (0,4—4,1%) и т. д. Вероятность этих осложнений увеличивается, особенно когда в сыворотке крови матери концентрация желчных кислот превышает 40 μmol/l [1, 4, 5, 20].

Как в сыворотке крови больных ВХБ, так и в крови пуповины и в амниотической жидкости плода концентрация общих желчных кислот бывает очень высокой, что приводит к патологическим изменениям сурфактанта легочной ткани плода с соответствующими последствиями [32].

Наблюдается также положительная корреляционная связь между высоким уровнем общих желчных кислот в сыворотке крови крыс-матерей и новорожденных крыс, возможностью развития патологических изменений в легких и большим риском мертворождения (экспериментальная дерматология) [3].

Таким образом, ранняя диагностика ВХБ, назначение специфического лечения и постоянное акушерско-гинекологическое наблюдение важны для правильного выбора медицинской тактики и стратегии при ведении больных.

Определение. Атопическая сыпь беременных (АСБ, пруриго беременных, зудящий фолликулит беременных, экзема беременных) — это доброкачественный, наиболее часто встречающийся (у 50% больных) СДБ, который возникает в первые месяцы беременности (в 75% случаев — в I триместре) у лиц с предрасположенностью к атопии, проявляющееся везикулезными или папулезными элементами. АСБ во время последующих беременностей, как правило, рецидивирует [34, 35].

Патогенез. В настоящее время в патогенезе АСБ доминирующей версией является нарушение соотношения и дисбаланс между Th1— и Th2-лимфоцитами, в результате чего выработка Th1-цитокинов (ИЛ-2, γ-интерферон, ИЛ-12) ингибируется, а Th2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), наоборот, стимулируется [36].

Клиника. АСБ подразделяется на два вида — интринсинг (внутренний, IgE-неассоциированный, неаллергический, атопиформный дерматит) и экстринсинг (внешний, IgE-ассоциированный, аллергический), однако вопрос такого деления оспаривается [37].

АСБ у 80% больных впервые возникает во время беременности (только в этом случае сыпь относят к СДБ). У 20% больных обостряется уже существующий атопический дерматит (возможно, с детства заболевание находится в стадии ремиссии).

Процесс в 65—70% случаев проявляется в виде диффузной экземы (так называемый IgE-ассоциированный тип АСБ), располагаясь в излюбленных местах атопического дерматита (лицо, шея, область декольте, сгибательные поверхности конечностей), а в 30—35% случаев маленькими эритематозными (на теле и конечностях) и лихеноидными (на голенях и ладонях) папулами [38]. Часто встречаются также другие характерные стигмы атопического дерматита (выраженная сухость кожи, дермографизм ладоней, фолликулярный кератоз, белый лишай и так далее) [4, 35, 37, 39].

Лабораторная диагностика. Патогистологические изменения при ВХБ не специфичны. Результаты иммуноморфологических методов исследования (прямой и непрямой реакции иммунофлюоресценции) при АСБ отрицательны. В крови у 20—70% больных выявляется большая концентрация IgE [34].

Лечение. Часто применяются местные увлажняющие средства (содержащие 3—10% мочевины) и противозудные (ментол, полидоканол и другие) препараты. Для предотвращения дополнительной сухости кожи можно применять мягкие нещелочные синтетические моющие средства (заменяющие липиды кожи), масляные растворы для душа и т. д.

Весьма эффективны местные кортикостероидные препараты. На кожу лица и складок наносят среднеактивные, а на остальные участки тела — «сильные» кортикостероидные средства (следует избегать «сверхсильных» кортикостероидных средств) [40—42].

В тяжелых случаях назначаются системные негалогеновые кортикостероидные препараты. Ввиду того, что кортизол, преднизон и преднизолон в плаценте деактивируются (в отличие от бетаметазона и дексаметазона), преднизолон во время беременности считается препаратом выбора. Дозировка зависит от характера течения беременности и степени тяжести АСБ. Начальная доза преднизолона составляет 0,5—2 мг/кг/сут (при необходимости дозу повышают, однако в I триместре беременности она не должна превышать 10—15 мг/сут, так как увеличивается вероятность развития у ребенка заячьей губы и волчьей пасти) [40—42].

Во избежание побочных явлений продолжительность кортикостероидной терапии не должна превышать 1 мес. Если курс продлевается, то рост плода необходимо контролировать с помощью УЗИ и не забывать о возможности развития у новорожденного недостаточности надпочечников.

Назначаются также антигистаминные препараты (желательно только в I триместре беременности) как первого (диметинден, клемастин, фенирамин и др.; большой опыт применения), так и второго поколения (лоратадин, цетиризин и др.; отсутствие выраженного седативного эффекта), светолечение (UVB-терапия в сложных случаях на ранних сроках беременности является дополнительным, безопасным и эффективным инструментом) и т. д. [41, 42].

Течение и прогноз. Прогноз АСБ у матери благоприятный, однако заболевание снова может рецидивировать во время последующих беременностей.

Здоровье плода также находится вне зоны опасности, хотя в дальнейшем у детей могут наблюдаться признаки атопического дерматита.