Церебральная микроангиопатия (ЦМА, син.: болезнь малых сосудов) является предметом пристального изучения в настоящее время. Основой ЦМА считается поражение мелких перфорирующих артериол, капилляров и, вероятно, венул [1]. В отличие от крупных, малые сосуды не могут быть визуализированы непосредственно, в связи с чем маркером заболевания мелких мозговых сосудов является поражение паренхимы мозга, которое, как полагают, вызвано ЦМА [2]. Общепринятыми критериями диагностики наличия и выраженности ЦМА являются определяемые по данным МРТ диффузная и очаговая гиперинтенсивность белого вещества, лакунарные поражения, а также микрокровоизлияния, атрофия головного мозга и расширение периваскулярных пространств [3, 4]. Вероятно, ЦМА вначале имеет период без клинических проявлений, но увеличение количества однотипных поражений либо их комбинации связаны с когнитивным снижением, депрессией, нарушениями походки и равновесия у пожилых, инсультами, в том числе с плохим восстановлением. ЦМА вызывает около ¹/₄ ишемических инсультов, большинство геморрагических инсультов, являясь самой распространенной причиной сосудистой деменции, часто сочетающейся с болезнью Альцгеймера [2, 5, 6]. Доказанными факторами риска развития ЦМА являются возраст, артериальная гипертензия и сахарный диабет [2, 7, 8]. Однако ЦМА может развиваться и в отсутствие этих факторов, что определяет необходимость поиска других модифицируемых факторов риска с целью ранней профилактики развития этого заболевания. В литературе имеются противоречивые данные о связи синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) с ЦМА. Метаанализ 12 проспективных когортных исследований с участием 25 760 человек показал значительную положительную связь между тяжелым СОАС и инсультом (OR=2,15; 95% ДИ 1,42—3,24). Положительная связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями наблюдалась также для умеренного, но не для легкого СОАС [9]. В другом метаанализе, включившем 20 исследований и 6036 пациентов, были показаны положительная связь среднетяжелого и тяжелого апноэ с гиперинтенсивностью белого вещества и немыми инфарктами и отсутствие такой связи с легким апноэ. При этом не было обнаружено связи между СОАС, микрокровоизлияниями и расширением периваскулярных пространств [10]. По результатам обследования 170 пациентов с факторами сосудистого риска асимптомные лакунарные инфаркты статистически значимо чаще (57% против 35%) встречались у пациентов с апноэ (OR=2,2; 95% ДИ 1,10—5,30, p=0,026) [11].

В то же время в ходе популяционного исследования Sleep Health Heart Study было установлено, что гиперинтенсивность белого вещества не связана с СОАС [12]. В исследовании ARIC при анализе 312 случаев не было обнаружено значимой ассоциации между СОАС, продолжительностью сна, лакунарными инфарктами, диффузными изменениями белого вещества, а также маркерами сосудистой деменции и болезни Альцгеймера [13]. Нейровизуализация у 137 пациентов с СОАС показала высокую распространенность немых поражений головного мозга, но при этом не выявила статистически значимой корреляции между тяжестью поражения по шкале Fazekas и индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) [14]. Неоднозначность полученных результатов определяет необходимость поиска маркеров, которые позволят определить, в каких случаях СОАС способствует развитию ЦМА.

Цель работы — определение факторов риска развития ЦМА у пациентов с СОАС.

Материал и методы

Обследованы 152 пациента мужского пола с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний: гипертонической болезнью, увеличением массы тела и ожирением, сахарным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией. Исследование проводили на базе отделения клинической неврологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России. Всем обследованным была проведена полисомнография (ПСГ) с оценкой по критериям Американской академии медицины сна AASM 2020 г. [15]. Ночное полисомнографическое исследование проводили в условиях лаборатории сна на приборе Nicolet one с регистрацией электроэнцефалограммы в 6 отведениях, электроокулограммы, электромиограммы, положения тела в постели, ороназального потока воздуха, дыхательных движений брюшной и грудной стенок, уровня насыщения крови кислородом (сатурации) и электрокардиограммы. Продолжительность исследования составляла 8 ч. По результатам ПСГ общую группу пациентов разделили на группы основную — с наличием СОАС (n=84) и сравнения — без СОАС (n=68). Тяжесть СОАС оценивали по ИАГ, который рассчитывали делением количества апноэ и гипопноэ на общее время сна в часах [16, 17]. ИАГ от 5 до 14,9 указывал на наличие СОАС легкой степени, от 15 до 29,9 — средней степени, ≥30 — тяжелой степени [18]. Группа с СОАС с учетом ИАГ была разделена на три подгруппы: пациенты с СОАС легкой (n=38), средней (n=30) и тяжелой (n=16) степени тяжести.

Всем пациентам была выполнена МРТ головного мозга на томографе с напряженностью магнитного поля 3 Тл по стандартным протоколам. Учитывали лакунарное и очаговое поражение, диффузную гиперинтенсивность белого вещества головного мозга, признаки атрофии головного мозга. Нижний порог размера лакунарных изменений, взятых в обработку, составил 2 мм. В зависимости от количества сосудистых очагов степень лакунарного поражения была разделена по Рейтинговой 3-балльной шкале лакунарных инфарктов Hassan: 1 балл — до 2 очагов, 2 балла — 3—5 очагов, 3 балла — >5 очагов [19, 20]. Для оценки выраженности гиперинтенсивности белого вещества использовали шкалу Fazekas [21, 22]. Оценивали диффузную гиперинтенсивность перивентрикулярных отделов — Fazekas periventricularis (FP) и поражение глубоких субкортикальных отделов — Fazekas deep (FD) в баллах от 0 до 3. Также рассчитывали общий балл путем сложения баллов FP и FD — Fazekas communis (FC). Атрофию головного мозга оценивали по стандартным методикам с определением показателей ширины III желудочка, индекса передних рогов (ИПР) боковых желудочков мозга (ИПР = А/В·100, где А — расстояние между латеральными участками передних рогов боковых желудочков; В — максимальное расстояние меду внутренним пластинками костей черепа), ИБЖ — бикаудального индекса боковых желудочков (ИБЖ= Б/В·100, где Б — расстояние от наиболее удаленного от костей свода черепа края тела бокового желудочка; В — максимальное расстояние меду внутренними пластинками костей черепа). Использовали возрастные нормы: для ширины III желудочка ≤9 мм, для ИБЖ в возрасте до 50 лет — 18,4—22,1; >50 лет — 22,6—26,0; для ИПР в группе до 60 лет — 24,0—26,3; >60 лет — 28,2—29,4 [23—25]. Диагностику дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) осуществляли на основании критериев, предложенных Е.В. Шмидтом и соавт. с выделением 3 стадий [26].

Было проведено биохимическое обследование с оценкой показателей липидного обмена, обмены глюкозы, концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) (N=0—14 мг/л), уровня гомоцистеина и креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ, N=80—120 мл/мин). Биохимические исследования были выполнены в отделе лабораторной диагностики ФГБУ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова» МЧС России на анализаторах UniCel DxC 600 («Beckman Coulter», США) и Immulite 2000 («Siemens», США).

Полученные в исследовании результаты обрабатывали с использованием программной системы Statistica for Windows (версия 13.3). Лицензия AXA009K287210FAACD-B. Количественные показатели рассчитывали по традиционному набору характеристик: среднее значение и стандартное отклонение — M (SD), медиана и межквартильный интервал — Me [Q₂₅; Q₇₅]. Для качественных параметров определяли абсолютные значения и процентные доли в соответствующих задачам работы группах и подгруппах. Сопоставление частотных (%) характеристик проводили с помощью непараметрических методов χ², χ² с поправкой Йейтса (для малых групп), критериев Фишера, Пирсона. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществляли с использованием критериев Манна—Уитни, медианного χ² и модуля ANOVA. Статистически значимыми считали уровень p<0,05.

Результаты

Обследованные группы пациентов с наличием и отсутствием СОАС были сопоставимы по возрасту — 64 [60; 69] и 63,5 [59; 67] года. Сравнение пациентов двух групп по представленности сосудистых заболеваний представлено в табл. 1. Группы не отличались по распространенности и выраженности артериальной гипертензии, сахарного диабета и ишемической болезни сердца. В то же время в группе пациентов с СОАС тяжесть ДЭ была выше и чаще отмечалось наличие центрального ожирения и инфаркта миокарда в анамнезе.

Таблица 1. Сравнительные характеристики факторов риска и клинических проявлений сосудистых заболеваний у обследованных пациентов, n (%)

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3, 5: * — p<0,05; ** — p≤0,005.

Количественными признаками ЦМА мы считали количество и размеры очагов гиперинтенсивности сигнала на МРТ головного мозга, ширину III желудочка, ИПР и ИБЖ. Пациенты с СОАС характеризовались большим количеством очагов глиоза с большими их размерами, более выраженными атрофическими изменениями головного мозга, а также снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением вч-СРБ (табл. 2).

Таблица 2. Нейровизуализационные характеристики ЦМА и лабораторные маркеры в группах с СОАС и без СОАС, Me [Q₂₅; Q₇₅]

Сопоставление качественных показателей ЦМА, по данным МРТ, оцененных с помощью шкал Hassan и Fazekas, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Сравнение показателей ЦМА у пациентов с СОАС и без СОАС

В группе пациентов с СОАС выявлено более выраженное сосудистое поражение головного мозга практически по всем изучаемым характеристикам: чаще регистрировались многоочаговое поражение и диффузная гиперинтенсивность белого вещества, особенно в субкортикальных отделах. Вероятность развития тяжелого микроочагового сосудистого поражения была статистически значимо выше в группе пациентов с СОАС (OR=2,89; 95% ДИ 1,47—5,67). У пациентов с СОАС достоверно более часто отмечалось расширение (>9 мм) III желудочка мозга, которое было зарегистрировано в 45 (43%) случаях против 14 (22%) случаев в группе без СОАС (p=0,008). В группе СОАС также было достоверно большим количество случаев повышения ИБЖ (p=0,007).

При сравнении показателей ЦМА у пациентов, разделенных по тяжести СОАС, значимых различий обнаружено не было (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительные характеристики ЦМА в зависимости от тяжести СОАС, Me [Q₂₅; Q₇₅]

У пациентов с СОАС (n=84) ночная гипоксия (десатурация ниже 90% во сне) была выявлена у 62 (74%) человек. Время ночной гипоксии превышало 2 мин у 57 (68%) человек. При сопоставлении выраженности ЦМА в группах с наличием и отсутствием гипоксии достоверных различий выявлено не было. Многоочаговое поражение по шкале Hassan (3 балла) диагностировано у 42 (68%) пациентов с гипоксией, и у 13 (59%) — без гипоксии (p=0,4). Диффузное поражение белого вещества больших полушарий (FC>0) выявлено соответственно у 39 (63%) и 12 (54%) пациентов (p=0,5). В то же время при сопоставлении групп, отличавшихся по длительности гипоксии, были установлены значимые различия. Диффузная гиперинтенсивность (FC>0) обнаружена у 39 (68%) пациентов с гипоксией >2 мин и у 12 (44%) — с гипоксией <2 мин (p=0,036). Значения по шкале Hassan 3 балла выявлено соответственно у 41 (72%) и 14 (52%) пациентов (p=0,071). Таким образом, значимым фактором развития ЦМА у пациентов с СОАС оказалась длительность гипоксии.

Для уточнения факторов, ассоциированных с развитием ЦМА у пациентов с СОАС, нами проведен сравнительный анализ подгрупп, отличающихся по выраженности мелкоочагового сосудистого поражения (табл. 5).

Таблица 5. Сравнение пациентов с СОАС в зависимости от тяжести очагового поражения по шкале Hassan, Me [Q₂₅; Q₇₅]

Как видно из табл. 5, развитие тяжелой ЦМА у пациентов с СОАС ассоциировано с более высокими систолическим АД утром, уровнем гомоцистеина и снижением СКФ. Различия между группами по возрасту и длительности гипоксии были на уровне отчетливой тенденции.

Обсуждение

В наше исследование были включены только лица мужского пола, что было связано с особенностями пациентов, проходящих лечение в клинике МЧС РФ. Из источников литературы известно, что СОАС встречается у мужчин до 2 раз чаще, чем у женщин, что связано с ожирением и особенностями строения шеи [16]. Сравнительных данных по влиянию СОАС на микроциркуляцию головного мозга у мужчин и женщин в доступной нам литературе найдено не было. Пациенты с СОАС практически не отличались от группы без СОАС по распространенности основных факторов риска сосудистого поражения. Следствием этого была высокая распространенность ЦМА в обеих группах. В то же время убедительные данные о более выраженных проявлениях ЦМА в группе с СОАС позволяют предполагать, что наличие нарушений дыхания во сне является значимым, дополнительным фактором риска микрососудистого поражения головного мозга. Выявленные нами абдоминальное ожирение и увеличение концентрации вч-СРБ в крови в группе с СОАС могут свидетельствовать о влиянии апноэ на развитие как метаболических изменений, так и неспецифического воспаления, что согласуется с результатами других исследователей [27—29]. Отсутствие значимых различий по тяжести ЦМА в зависимости от ИАГ и в то же время наличие зависимости между длительностью ночной гипоксии и выраженностью диффузного и мелкоочагового поражения белого вещества свидетельствуют, что именно выраженность гипоксии, а не количество остановок дыхания, является фактором риска прогрессирования ЦМА. Одним из следствий интермиттирующей гипоксии во сне является компенсаторное повышение ночного АД [30—32], о чем свидетельствует более высокий уровень утреннего АД [32—34]. Известно, что резистентное к терапии ночное повышение АД ассоциировано с СОАС [32, 35]. В то же время далеко не у всех пациентов с СОАС отмечается такой подъем давления. Выявленная связь между повышением утреннего АД и прогрессированием ЦМА у пациентов с СОАС позволяет утверждать, что сочетание ночной гипоксии и подъема ночного АД повышает риск прогрессирования ЦМА у пациентов с СОАС. Известно, что повышение концентрации гомоцистеина является одним из факторов повреждения эндотелия и риска тромботических осложнений [36]. Выявленное повышение гомоцистеина в группе пациентов с СОАС с выраженной ЦМА позволяет предполагать значимую роль гомоцистеина в повреждения эндотелия мелких сосудов у пациентов с СОАС и ночной гипоксией. Эти данные согласуются с недавно опубликованными результатами экспериментальных исследований, показавших повышение асимметричного диметиларгинина и гомоцистеина у крыс с развившейся гипертензией в условиях гипоксии [37], что было ассоциировано со снижением синтеза оксида азота и повреждением эндотелия. Полученные нами данные о снижении СКФ у пациентов с СОАС при наличии выраженной ЦМА могут отражать системный характер нарушений микроциркуляции у этих пациентов с поражением головного мозга и почек [38, 39].

Заключение

СОАС и гипоксия во сне >2 мин являются независимыми факторами риска развития ЦМА с очаговым и диффузным поражением белого вещества головного мозга. Более тяжелое микроочаговое сосудистое поражение при СОАС ассоциировано со снижением фильтрационной функции почек, оцененной по величине СКФ (p<0,05). Сочетание интермиттирующей гипоксии и ночного повышения АД у пациентов с СОАС ассоциировано с повышением уровня гомоцистеина, что является значимым для прогрессирования ЦМА в этой когорте.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.