Расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ) — это парасомния, сопровождающаяся сложным двигательным поведением и вокализациями, происходящими в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ) или в фазе быстрого сна (REM сон). Данное состояние отличается отсутствием атонии мышц, свойственной для фазы быстрого сна, что способствует моторной и вокальной активности во время сновидения [1—4]. Заподозрить РПБДГ можно на основе свидетельств членов семьи и партнеров больных, рассказывающих о их ночной двигательной активности, соответствующей смыслу сновидения. Опасность РПБДГ состоит в преимущественно агрессивных и резких движениях больного, которые могут нанести вред ему или партнеру. Золотым стандартом диагностики этой парасомнии является проведение видеополисомнографии [1, 2, 4].

Распространенность РПБДГ колеблется между 0,5—2%, однако есть данные, что в популяции 60—99 лет распространенность этой патологии значительно выше, причем в данной возрастной категории преобладают женщины [3—5]. В норме REM-сон жизненно важен для человека. К его функциям относят консолидацию памяти, развитие и хранение моторной памяти, подготовку организма к бодрствованию [4, 6].

Механизм развития РПБДГ все еще изучается. Препараты мозга исследуемых животных с РПБДГ отражают поражение таких структур среднего мозга, как голубоватое пятно, ретикулярная формация, черная субстанция, ядра покрышки, таламус. Все эти структуры вовлечены в регуляцию механизмов сна и бодрствования с помощью нейромедиаторов: дофамина, норадреналина, холина, орексина и многих других. Именно нарушение холинергической и дофаминергической модуляции связывают с развитием РПБДГ [3, 6].

В зависимости от возраста дебюта выделяют различные формы РПБДГ: с ранним началом (детство или юность) и с поздним началом в пожилом возрасте. У молодых пациентов РПБДГ могут сопутствовать нарколептические расстройства, у пожилых наличие РПБДГ является фактором, повышающим риск развития нейродегенеративного заболевания в последующие 5—15 лет. Чаще всего развиваются синуклеинопатии: болезнь Паркинсона (БП), мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви, по некоторым данным — эссенциальный тремор (ЭТ) [3, 4, 6].

У пожилых пациентов с РПБДГ риск развития синуклеинопатии в первые 5 лет после дебюта парасомнии доходит до 30%. С течением времени риск возрастает и может доходить до 90% в течение 10—15 лет [5, 6].

Кроме того, РПБДГ может развиваться на фоне текущего нейродегенеративного заболевания. Среди пациентов с БП по различным данным от 25 до 58% пациентов страдают РПБДГ. Поскольку одинокие пожилые люди могут не знать о своей парасомнии, а также потому, что для верификации диагноза необходимо проведение полисомнографии, процент может быть и выше. Наличие РПБДГ при БП может повышать риск развития когнитивных нарушений, набора веса, развития синдрома обструктивного апноэ сна и некоторых других немоторных симптомов. В связи с этим исследование групп пациентов с экстрапирамидными заболеваниями и РПБДГ представляет дополнительный интерес [1—4, 6].

Качество сна у пациентов РПБДГ значительно падает: снижается время медленного сна, повышается скорость засыпания, возникает дневная сонливость. Однако ответить на вопрос, являются ли РПБДГ, сонливость, снижение продолжительности медленного сна результатом системного влияния синуклеинопатии на головной мозг, или же наличие РПБДГ оказывает влияние на течение синуклеинопатии, пока не представляется возможным [6].

В исследовании 2017 г. сравнили 119 пациентов с БП и 171 пациента с идиопатическим РПБДГ и с группой здоровых. Пациенты с РПБДГ отличались от всех остальных групп по ряду параметров: худшие результаты когнитивноготестирования и худшее качество сна, повышенная масса тела, наличие никотиновой зависимости, прием антидепрессантов, черепно-мозговые травмы в анамнезе. Уровень тревожных и депрессивных расстройств, согласно опросникам, был сопоставим у обследуемых с БП и РПБДГ. Подавляющее большинство пациентов с РПБДГ соответствовало критериям продромальной БП по UPDRS III [7].

У пациентов с ЭТ РПБДГ также встречается чаще, чем в здоровой популяции. По данным 2017 г., 26% пациентов с ЭТ страдают этой парасомнией, тогда как распространенность РПБДГ среди здоровых не превышает 2% [8].

Имеются данные о том, что пациенты с ЭТ и РПБДГ отличаются более выраженным тремором и имеют больше немоторных симптомов (НМС), чем пациенты с ЭТ без РПБДГ. Анализ данных по исследованию нарушений сна осложнен тем, что наличие РПБДГ в разных исследованиях подтверждалось разными способами, в подавляющем большинстве тестами и опросниками, гораздо реже — проведением полисомнографии [8—10].

Существуют различные гипотезы возникновения данной парасомнии и ее развития до или во время нейродегенеративного процесса, в частности, синуклеинопатии.

Согласно теории распространения альфа-синуклеина Braak, нейродегенеративный процесс начинается в дорзальных моторных ядрах блуждающего и языкоглоточного нервов продолговатого мозга к голубоватому пятну и ретикулярной формации до черной субстанции и коры головного мозга. Ранним стадиям нейродегенерации соответствует поражение ствола мозга, т.е. структур, в том числе регулирующих цикл сон-бодрствование и мышечный тонус во сне [11, 12]. При поражении этих же структур развивается РПБДГ [3, 4, 6]. Таким образом, появление РПБДГ может служить ранним немоторным проявлением нейродегенеративного процесса.

Альфа-синуклеинопатии являются клинически гетерогенными заболеваниями, например, самая известная из них нозологическая форма — БП проявляется множеством патогномоничных симптомов, не только нарушений движения, но и вегетативных, когнитивных, болевых и других расстройств. Разнообразие симптомов, комплексное влияние заболевания на жизнь пациента, множество физиологических и биохимических процессов, происходящих в центральной и периферической нервной системе, позволяют рассматривать синуклеинопатии, и в частности БП, как нейросетевые заболевания [11].

В зависимости от распространения альфа-синуклеина на структуры головного мозга развивается клиническая картина заболевания. Например, развитие когнитивных нарушений вследствие распространения синуклеина на лимбическую систему, но без поражения черной субстанции, приводит к фенотипу деменции с тельцами Леви, для которой также характерна связь с РПБДГ. В этом случае парасомния возникает перед когнитивными нарушениями, а появление моторной симптоматики отсрочено до поздних стадий болезни. И наоборот, распространение синуклеина в области черной субстанции среднего мозга приводит к синдрому паркинсонизма ранее, чем к развитию деменции [12—14].

Определение дебюта РПБДГ у пациентов часто затруднено ввиду отсутствия навыков выявления этого состояния у врачей общей практики и неосведомленности пациентов о данном состоянии. Однако есть данные о начальных проявлениях синдрома как за 7—10 лет до развития нейродегенеративного заболевания, так и спустя годы после его развития [13, 14].

Цель исследования — изучить клинические и функциональные особенности пациентов с БП и ЭТ в зависимости от наличия РПБДГ.

Материал и методы

Выполнено открытое наблюдательное обследование 60 пациентов с диагнозом БП и 52 пациентов с диагнозом достоверный ЭТ. Пациентов отбирали в исследование с октября 2016 по апрель 2019 г., после первичного приема невролога-сомнолога и постановки диагноза. Исследование проводилось на базе кафедры неврологии лечебного факультета ФГБОУ ВО НГМУ и на базе неврологической клиники ООО Городской неврологический центр «Сибнейромед».

Критерии включения для пациентов с БП: соответствие критериям совета экспертов MDS (MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s disease, 2015), I и II стадии по Хен и Яр, смешанная (ригидно-дрожательная) форма. Критерии включения для пациентов с ЭТ: наличие постоянного двустороннего постурального тремора верхних конечностей с наличием кинетического компонента или без него, заметного невооруженным глазом, с возможным присутствием тремора других локализаций, длительность тремора более 5 лет.

Критерии невключения: наличие «красных флагов» и/или абсолютных исключающих диагноз БП критериев, согласно совету экспертов MDS (для пациентов с БП), наличие иных причин (неврологических, травматических, лекарственных и т.д.), способных вызвать или усилить тремор для пациентов с ЭТ. Для всех пациентов выраженные вегетативные нарушения, деменция, постуральные нарушения и другие симптомы, ставящие под сомнения диагноз БП или ЭТ на ранних стадиях, являлись критерием невключения [15, 16]. Также критериями невключения являлись беременность и кормление грудью, неспособность понимать русскую речь, а также изъявить свое согласие или несогласие на участие в исследование в устной или письменной форме.

Поскольку все пациенты были включены сразу после постановки диагноза, патогенетическую терапию они не получали.

Пациентам были проведены физикальный и неврологический осмотр, они заполняли опросники и шкалы. Тяжесть аффективных нарушений оценивалась по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), шкале депрессии Бека, шкале тревоги Спилбергера, также использовалась шкала астении MFI-20. Когнитивные функции оценивались по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE). Для оценки вегетативных нарушений использовались шкала для оценки вегетативных нарушений у пациентов с БП, разработанная Н.В. Федоровой и А.Ю. Яблонской, и шкала количественной оценки немоторных симптомов (НМС) при БП (NMSQuest). Для оценки выраженности нарушений сна использовалась Афинская шкала, дневная сонливость оценивалась с помощью шкалы сонливости Эпворт (ESS). Для оценки риска синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) использовалась шкала STOP BANG.

Всем участникам исследования однократно проводилась процедура видеополисомнографии с электроэнцефалографией, электроокулографией, электромиографией, электрокардиографией пульсоксиметрией, регистрацией положения тела, грудного и брюшного дыхания, видеонаблюдением всего времени записи.

На основании данных жалоб, анамнеза, данных видеополисомнографии у пациентов с патологическим тонусом, движениями и/или вокализациями в REM-сне были диагностированы РПБДГ. В дальнейшем все пациенты были распределены в четыре группы: пациенты с БП и РПБДГ — 1-я группа (n=24), пациенты с БП без РПБДГ — 2-я группа (n=36), пациенты с ЭТ и РПБДГ — 3-я группа (n=13), пациенты с ЭТ без РПБДГ — 4-я группа (n=39).

Полученные в процессе исследования данные были статистически обработаны в программе RStudio на языке программирования R. Дескриптивные характеристики представлены в виде медианы [первый квартиль; третий квартиль] непрерывных показателей; количество, процент [95% ДИ процента] (вычисляемый по формуле Вилсона) бинарных показателей, количество и процент категории у категориальных показателей. Проверка нормальности критерием Шапиро—Уилка и равенства дисперсий критерием Фишера выявила не более 30%, поэтому для сравнения непрерывных показателей в группах использовался непараметрический непарный U-критерий Манна—Уитни, производился расчет смещения распределений с построением 95% доверительного интервала для смещения. Бинарные и категориальные показатели сравнивали точным двусторонним критерием Фишера. Парные связи непрерывных показателей в группах выявлялись расчетом коэффициента корреляции Спирмена. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости p=0,05, т.е., различие считалось статистически значимым, если p<0,05.

Результаты

В исследование включались пациенты с легкой и умеренной выраженностью моторной симптоматики как ЭТ, так и БП. Разница в возрасте в группах не была статистически значимой. Индекс массы тела (ИМТ) был весьма вариабелен среди пациентов. Почти все представители 1-й группы отличались либо пограничным значением ИМТ, либо показателем, соответствующим ожирению, в отличие от 2-й и 4-й групп, где вес пациентов был в пределах нормы. Более подробно характеристики групп приведены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические и демографические характеристики обследованных групп

Показатель	1-я группа (n=24)	2-я группа (n=36)	3-я группа (n=13)	4-я группа (n=39)	P1—2	P1—3	P3—4
Возраст (годы)	61 [59; 67]	65 [61,75; 68,25]	63 [61; 67]	61 [58; 64,5]	—	—	—
Пол, n (%)					—	—	—
мужской	13 (54%)	13 (36%)	7 (54%)	18 (46%)
женский	11 (46%)	23 (64%)	6 (46%)	21 (54%)
ИМТ, кг/м2	30 [29; 33.25]	26 [24; 28]	28 [27; 30]	25 [23; 27]	**	*	**
Стадия БП по Хен и Яру, n (%)			—	—	—	—	—
I	18 (75%)	19 (53%)
II	6 (25%)	17 (47%)
Выраженность тремора, n (%)	—	—			—	—	—
1 (легкая)			7 (54%)	16, 41%
2 (умеренная)			6 (46%)	23, 59%

Примечание. Здесь и в табл. 2—4 — * — p<0,05; ** — p<0,005.

Таблица 2. Оценка когнитивных функций, тревоги, астении и депрессии у обследуемых пациентов

Показатель, баллы	1-я группа (n=24)	2-я группа (n=36)	3-я группа (n=13)	4-я группа (n=39)	P1—2	P1—3	P3—4
MMSE	25,5 [25; 27]	28 [27; 29]	27 [26; 28]	29 [27; 29,5]	**	*	*
HADS тревога	7 [4,75; 9]	12 [11,75; 15]	5 [3; 7]	6 [3; 8]	**	—	—
HADS депрессия	12 [11; 13]	5 [3; 8]	10 [9; 11]	4 [2; 6]	**	*	**
MFI-20	70 [67; 73,25]	50,5 [47,75; 53]	64 [61; 66]	49 [41,5; 53,5]	**	*	**
Опросник Бека к/а (когнитивно-аффективная субшкала)	7 [3; 8]	4 [3; 6]	8 [6; 9]	2 [0; 2,5]	*	—	**
Опросник Бека сом (субшкала соматических проявлений)	7 [6; 8]	3 [2; 4]	8 [8; 9]	2 [0; 3]	**	*	**
ОпросникСпилбергера (ситуационная тревожность)	47 [40,75; 50]	59 [53,25; 68]	33 [31; 38]	36 [32,5; 42]	**	**	—
ОпросникСпилбергера (личностная тревожность)	56 [51,5; 58]	52,5 [47,25; 59,25]	38 [36; 41]	35 [30,5; 40]	—	**	*

В данном исследовании выявлено статистически значимое худшее состояние когнитивных функций у пациентов с БП и РПБДГ (1-я группа), что подтверждают уже имеющиеся литературные данные. Значения по шкале MMSE выходят за рамки нормальных и в группе пациентов с ЭТ и РПБДГ (3-я группа), хотя и не у всех.

Аффективные расстройства, такие как тревога и депрессия, распространены при экстрапирамидной патологии. Это связано с II и III фазами распространения альфа-синуклеина по Braak, а также с ухудшением качества жизни и бременем болезни. Тем не менее психоэмоциональный статус у пациентов даже со схожим диагнозом и давностью болезни может серьезно отличаться [8, 11, 17—19].

Были получены результаты о наличии симптомов депрессии в 1-й и 3-й группах, т.е. в группах пациентов с парасомнией и экстрапирамидной патологией, тогда как тревожность превалировала у пациентов с БП без парасомнии. У пациентов с ЭТ выраженных аффективных нарушений не найдено.

Вегетативные нарушения сопровождают течение моторной симптоматики при БП, а также могут предшествовать им, развиваясь за 5—10 лет до привычной нам картины экстрапирамидного заболевания [11, 17, 18]. Как стало известно в последние годы [19], пациенты с ЭТ также испытывают вегетативные нарушения, хотя и менее выраженные, чем при БП.

Анкетирование с помощью шкалы количественной оценки НМС (NMSQuest) продемонстрировало отсутствие различий в количестве НМС у пациентов с БП (1-я и 2-я группы) и пациентов с ЭТ и РПБДГ (3-я группа). Пациенты с ЭТ без РПБДГ имели меньшее количество НМС. Одинаковое количество НМС не позволяет судить об одинаковой тяжести состояния пациентов. Оценка выраженности НМС проводилась с помощью шкалы вегетативных нарушений при БП. По данным тестирования наличие РПБДГ отягощало течение НМС у пациентов с БП и ЭТ.

Кроме того, пациенты с диагностированным РПБДГ чаще страдали избыточной дневной сонливостью и имели больше симптомов нарушений сна (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика вегетативных нарушений и нарушений сна

Показатель, баллы	1-я группа (n=24)	2-я группа (n=36)	3-я группа (n=13)	4-я группа (n=39)	P1—2	P1—3	P3—4
NMSQuest	7 [6; 10]	7 [5; 9]	7 [6; 8]	4 [2,5; 5]	—	—	**
Опросник вегетативных нарушений при БП	13 [12; 14]	8 [6; 10]	10 [9; 12]	4 [2; 7]	**	**	**
ESS	11,5 [9; 15]	5 [3; 7]	8 [7; 9]	4 [1; 5]	**	*	**
Афинская шкала	14 [13; 15]	9,5 [7; 11,25]	11 [10; 13]	5 [3; 7]	**	*	**
STOP BANG	5 [3,75; 6]	2 [1; 3]	2 [1; 3]	2 [0; 3]	**	**	—

Таблица 4. Сравнительный анализ данных видеополисомнографии

Показатель	1-я группа (n=24)	2-я группа (n=36)	3-я группа (n=13)	4-я группа (n=39)	P1—2	P1—3	P3—4
Время засыпания (мин)	20,0 [14,5; 26,2]	43,5 [33; 62,7]	23,0 [15,0; 28,0]	30,0 [24,5; 34,5]	**	—	**
Общее время сна (мин)	436,0 [413,5; 462,5]	470,5 [446,7; 494,5]	493,0 [483,0; 497,0]	536,0 [528,0; 547,0]	**	**	**
Бодрствование во время сна (мин)	54,0 [40,2; 68,7]	42,5 [25,7; 74]	32,0 [29; 41]	7,0 [3,5; 15,5]	—	*	**
Кол-во пробуждений (n)	12,0 [9; 18]	7 [3; 17,2]	4,0 [3,0; 8,0]	1,0 [1; 2]	*	**	**
Движения REM, индекс (эпизодов в час)	32,0 [21,7; 53]	0 [0; 1]	36,0 [31,0; 48,0]	0,0 [0; 0]	**	—	**
Wake (бодрствование) (%)	27,3 [22,9; 31,3]	21,5 [17,5; 25,5]	17,8 [17,1; 19,5]	10,6 [8,8; 12]	**	**	**
1-я фаза сна (%)	3,2 [2,4; 3,5]	7,15 [6,3; 8,3]	4,4 [3,9; 5,1]	5,6 [4,6; 6,4]	**	**	**
2-я фаза сна (%)	27,0 [25,3; 31,3]	41,5 [39,5; 45,3]	34,0 [32,9; 37]	43,3 [41,8; 45,2]	**	**	**
3-я фаза сна (%)	14,7 [13,1; 15,4]	8,8 [7,6; 10,9]	15,5 [14,9; 17,1]	17,7 [15,7; 19,3]	**	*	*
фаза быстрого сна (%)	27,8 [26,3; 28,8]	20,5 [19,2; 21,9]	27,1 [25,4; 27,6]	22,5 [21,3; 24,4]	**	—	**

Статистический анализ записей полисомнографии показал значительные различия в структуре и продолжительности сна у пациентов. Пациенты с БП, согласно литературным данным, имеют больше причин для нарушения ночного сна по сравнению с пациентами, страдающими ЭТ [19, 20]. В полученных нами данных это соотношение сохранялось. При попарном сравнении пациентов с одной и той же нозологией, например пациенты с БП с и без РПБДГ, а также ЭТ с и без РПБДГ, были выявлены различия. Пациенты с БП и РПБДГ чаще просыпались, чем пациенты с БП, но без парасомнии. Однако время, проведенное в постели без сна, у пациентов с БП мало отличалось. Пациенты из 1-й группы (БП с РПБДГ) имели нормальную скорость засыпания, а пациенты с БП без РПБДГ, наоборот, засыпали гораздо дольше средних значений, иногда время засыпания доходило до 60 минут. В процессе изучения стадийности сна пациентов с БП и РПБДГ было отмечено значительное увеличение продолжительности фазы быстрого сна, что требует пристального внимания и может быть напрямую связано с наличием парасомнии. Параметры сна у пациентов с ЭТ 3-й и 4-й групп также отличались. У пациентов с ЭТ с РПБДГ отмечалось больше ночных пробуждений, они дольше засыпали после пробуждений и, как следствие, больше бодрствовали во время ночного сна. Так же, как и в 1-й группе, в 3-й группе наблюдалось увеличение представленности фазы быстрого сна. В 4-й группе значительных нарушений сна не наблюдалось.

Обсуждение

Данные об отягощенности немоторной симптоматикой пациентов с БП, страдающих РПБДГ, распространены в зарубежной и отечественной литературе [19 23]. Данные исследования подтверждают, что наличие РПБДГ влияет на структуру и качество сна, на когнитивные, аффективные и вегетативные симптомы у пациентов на ранних стадиях БП.

Если обратиться к распространению альфа-синуклеина в ЦНС при развитии БП [12], понимание происхождения РПБДГ как результата дисфункции ствола и центров регуляции сна и бодрствования позволяет также понять и даже предсказать развитие некоторых НМС (нарушения сна, дневная сонливость, вегетативные симптомы).

На основании клинической картины БП и наличия различных НМС были разработаны различные клинические подтипы, характеризующиеся поражением тех или иных структур ЦНС и дисфункцией тех или иных нейромедиаторов [21]. В частности, наличие РПБДГ, сонливости, депрессии, ожирения и когнитивных нарушений выделяют в так называемый «стволовой» вариант БП ввиду наличия симптоматики распространения альфа-синуклеина в стволе головного мозга.

В ходе данного исследования был описан ряд НМС, сопутствующих БП, отягощенной РПБДГ, а также были предложены возможные механизмы их развития. В частности, избыточная сонливость пациентов с БП и РПБДГ, вероятно, связана с нарушением ночного сна, частыми пробуждениями и длительным бодрствованием среди ночи. К тому же, длительное нарушение ночного сна чревато не только избыточной дневной сонливостью, но и нарушением процессов консолидации памяти, то есть риском возникновения когнитивных нарушений, а также нарушением обмена веществ и увеличением веса.

Изучение пациентов с ЭТ с и без РПБДГ принесло схожие результаты. Пациенты группы ЭТ с РПБДГ были более склонны к повышенному ИМТ, хуже справлялись с тестированием когнитивных функций, были более депрессивны и астеничны, чем пациенты с ЭТ без этой парасомнии. Кроме того, согласно функциональным методам исследования, в этой группе пациенты чаще просыпались и больше времени проводили в бодрствовании среди ночи, что отражалось на повышенной дневной сонливости, и, что примечательно, также, как и пациенты с БП и РПБДГ, демонстрировали увеличение фазы REM в общем времени сна.

Можно заметить, что немоторные симптомы в группе пациентов с ЭТ и РПБДГ напоминали клиническую картину в группе пациентов с БП и РПБДГ, отличаясь лишь выраженностью немоторной симптоматики, которая значительно более заметна у пациентов с БП.

Полученные данные позволяют предполагать, что наличие РПБДГ может негативно влиять на течение синуклеинопатии за счет нарушения структуры ночного сна и его последствий. Остается открытым вопрос, осуществляется ли это влияние только с помощью депривации сна или существуют более глубокие механизмы.

Выраженность определенных НМС в группе пациентов с БП и РПБДГ имеет сходство с немоторной симптоматикой испытуемых из группы ЭТ и РПБДГ, что позволяет предположить, что РПБДГ как симптом может служить прогностическим маркером более тяжелого течения или большего количества немоторных симптомов на ранних стадиях экстрапирамидных заболеваний, причем не только при БП, но и при ЭТ.

Появление симптомов РПБДГ, таким образом, может считаться фактором риска для развития когнитивных нарушений, вплоть до деменции, тревоги и депрессии, нарушений сна и вегетативных расстройств.

Новые данные помогут специалистам-неврологам точнее прогнозировать течение экстрапирамидной патологии. Рекомендации по скорейшему восстановлению структуры ночного сна, профилактике когнитивных нарушений и ожирения могут быть применимы к пациентам с БП и ЭТ, имеющим диагностированное РПБДГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.