Шизофрения — хроническое психическое заболевание с высокой частотой инвалидизации [1]. Негативное влияние шизофрении на разные аспекты существования пациентов крайне многообразно и разносторонне. Одна из существенных проблем — высокий уровень коморбидности шизофрении с рядом соматических заболеваний [1], которые усиливают негативное влияние на функционирование в данной когорте пациентов, способствуют увеличению экономических затрат на оказание медицинской помощи, ведут к снижению качества жизни и сокращению ее продолжительности. Так, ожидаемая продолжительность жизни людей с шизофренией на 20 лет меньше, чем в общей популяции [2].

Одно из первых мест по частоте среди сопутствующей соматической патологии у пациентов, страдающих шизофренией, занимают метаболические нарушения и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [3, 4]. Среди наиболее частых метаболических факторов риска ССЗ в данной группе пациентов выделяют дислипидемию, ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа и гипертензию [5].

Эпидемиологические исследования показали высокую частоту дислипидемии, СД 2-го типа, ожирения и метаболического синдрома среди пациентов с шизофренией [6], что увеличивает риск развития ССЗ.

Однако до сих пор остается дискутабельным вопрос о том, с какими именно причинами связана высокая частота сердечно-сосудистых и метаболических нарушений у пациентов с шизофренией. Анализ коморбидности шизофрении и ССЗ с сопутствующими метаболическими нарушениями позволил предположить сложный, многофакторный характер этой связи и сформулировать 4 основные гипотезы [5]. Первая гипотеза предполагает, что в основе частого сочетания ССЗ и шизофрении лежит нездоровый образ жизни (погрешности в диете, недостаток физической нагрузки, вредные привычки), который может быть следствием негативной симптоматики и недостаточного внимания пациентов к своему соматическому здоровью.

Вторая гипотеза связана с приемом метаболически активных препаратов. Ряд антипсихотических препаратов приводит к повышенному риску увеличения массы тела, развитию метаболических нарушений и ССЗ [5]. Однако до сих пор остается неясным, каков вклад терапии в риск развития метаболической патологии и ССЗ при шизофрении в сравнении с другими факторами, так как метаболические нарушения обнаруживают у пациентов с первым эпизодом до начала психофармакотерапии [7]. Опубликовано 6 метаанализов по проблеме кардиометаболической дисфункции при первом психотическом эпизоде (ППЭ) у пациентов с шизофренией, не принимавших антипсихотическую терапию (общий объем выборки — 1556 пациентов и 1480 контрольных участников) [8—12]. В результате была установлена ассоциация шизофрении с повышенными уровнями глюкозы натощак и после перорального теста на толерантность к ней, а также с резистентностью к инсулину, повышенными триглицеридами и снижением общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [13]. Третья гипотеза объясняет высокую коморбидность наличием погрешностей первичной и вторичной профилактики ССЗ у пациентов с психическими расстройствами, а четвертая гипотеза предполагает возможную взаимосвязь патогенетических механизмов шизофрении и соматических заболеваний.

В научной литературе большое внимание уделяется первым трем причинам. Вероятно, это связано с тем, что они являются управляемыми, и при внимательном отношении к ним могут быть разработаны своевременные корректирующие мероприятия, имеющие практическое значение [14, 15]. В то же время последняя причина представляет наибольший интерес для исследования, так как изучение данного вопроса позволит сформировать значительный базис не только для разработки принципиально новых лечебно-профилактических и диагностических мероприятий в отношении шизофрении и соматической патологии (метаболических, сердечно-сосудистых заболеваний), но и для лучшего понимания этиопатогенеза этих нозологий.

Цель данного обзора — анализ первичных биологических механизмов коморбидности шизофрении и метаболических, сердечно-сосудистых заболеваний, которые не зависят напрямую от внешних факторов риска (терапии, образа жизни и др.).

Генетические аспекты коморбидности шизофрении и кардиометаболических нарушений

И шизофрения, и метаболические нарушения имеют существенный вклад генетического компонента в своей этиологии [16]. В то же время данные заболевания отличаются комплексной полигенной архитектурой.

Исследования по полногеномному поиску ассоциаций (GWAS) определили около 160 локусов, связанных с ССЗ и их факторами риска [1]. Использование генетических плейотропных информационных методов позволило установить десять локусов, связанных с общими неблагоприятными факторами и для шизофрении, и для ССЗ: это преимущественно изменения триглицеридов, липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности. Также были задействованы локусы, связанные с индексом массы тела (ИМТ) и показателями систолического давления. Кроме того, исследования подтвердили снижение уровня ЛПВП у пациентов с шизофренией еще на стадии ППЭ, до начала терапии антипсихотиками [16].

В систематическом обзоре генетических вариантов, ассоциированных с метаболическим синдромом у пациентов с шизофренией, несколько генов показали наиболее выраженные связи [17]. К ним относятся гены лептина (LEP), его рецептора (LEPR), 5-гидрокситриптаминового рецептора 2С (HTR2C), протеина, ассоциированного с ожирением (FTO), и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Особого внимания заслуживает тот факт, что последние два гена также входят в группу риска по развитию депрессивного расстройства.

Лишь несколько исследований занимались поиском общих генетических вариантов риска развития шизофрении и СД 2-го типа. В результате были получены данные о значимых ассоциациях однонуклеотидного полиморфизма гена DRD2 при шизофрении с нарушениями углеводного обмена [17]. В датском исследовании европейской популяции также были выявлены ассоциации с шизофренией генов высокого риска СД — мРНК-связывающего протеина-2 инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2BP2) и TCF7L2 [18]. Нарушения функции гена регуляции протеинов дофаминовых систем DISC1, как показали исследования на животных, не только ведут к повышению риска психотических нарушений, но также снижают пролиферацию и стимулируют апоптоз бета-клеток поджелудочной железы [19].

Рост частоты метаболического синдрома и риска развития СД 2-го типа также установлен для кровных родственников пациентов с шизофренией [16]. Установлено, что родственники пациентов с шизофренией, шизоаффективным расстройством и биполярным аффективным расстройством первой линии отличаются повышенной распространенностью кардиометаболических нарушений (диабет, гипертония, гиперлипидемия или ишемическая болезнь сердца) в сравнении с контрольной группой [20]. Эти данные дают возможность предположить частичные совпадения генетического вклада в развитие психотических, аффективных и соматических расстройств.

Общие генетические нарушения при шизофрении и метаболической патологии могут проявляться в изменениях функционирования организма на самых различных уровнях, включая процессы обмена веществ, воспаления и нейроэндокринной регуляции.

Воспалительный процесс при шизофрении и кардиометаболических нарушениях

Роль воспаления в формировании метаболических нарушений и ССЗ достаточно подробно описана в литературе: воспалительные процессы способствуют эндотелиальной дисфункции, поддержанию и развитию атеросклероза [4]. Также имеются сведения о хроническом течении воспалительных процессов и повышении показателей воспалительных маркеров у пациентов с ожирением [17].

Исследования воспалительных маркеров у пациентов с неаффективными психотическими нарушениями также выявили повышение ряда показателей (C-реактивный белок — СРБ, интерлейкин-6 — IL-6, антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1Ra), фактор некроза опухоли — ФНО (TNF)), часто ассоциированных с метаболическими нарушениями и ССЗ [21].

Опубликовано 5 метаанализов исследований иммунных нарушений при ППЭ в рамках шизофрении (объем выборки: 1343 пациента и 1643 случаев контроля) [22—26]. Показано, что пациенты с ППЭ, ранее не получавшие лечения антипсихотиками, обнаруживают повышенный уровень таких цитокинов в крови, как IL-1β, sIL-2R, IL-6 и TNFα [13].

В исследовании R. Mørch и соавт. [4] показано, что у пациентов с шизофренией наиболее высокие показатели воспалительных маркеров sIL-2R и снижение уровней sCD14 и ALCAM. Наиболее значимые изменения касались sIL-2R, что указывает на выраженную активацию T-клеток в данной группе. Снижение показателей sCD14 дает основания предполагать сопутствующую активацию моноцитов. Однако наиболее интересным аспектом является то, что указанные изменения оставались значимыми после внесения поправки на кардиометаболические факторы риска и при выполнении множественных тестов, это дало авторам основание предположить, что данный воспалительный фенотип характерен для шизофрении per se.

Обращают на себя внимание и нарушения в протективных для сердечно-сосудистых и метаболических систем механизмах. Так, в исследовании R. McNamara и соавт. [27] продемонстрировано, что у больных шизофренией (в особенности мужчин), не получавших терапию, снижается индекс омега-3 (эритроцитарный уровень длинноцепочечных омега-3 жирных кислот — ЖК). Данный показатель считается одним из важных маркеров риска ССЗ. Более того, по мнению авторов, он может рассматриваться как признак высокого риска гипертриглицеридемии при приеме атипичных антипсихотиков. Снижение уровня полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в эритроцитарных мембранах у пациентов с шизофренией было подтверждено и в других исследованиях [28].

Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси в формировании шизофрении и кардиометаболических нарушений

ГГН ось является одной из регуляторных нейроэндокринных систем, которая участвует в контроле и метаболических, и психических процессов. Имеются сведения о том, что хроническая дизрегуляция ГГН оси сопряжена с развитием ожирения, системного воспалительного процесса и повышением риска атеросклеротического поражения сосудов [29]. Сведения о нарушениях функции ГГН оси получены и для ряда психических заболеваний, включая шизофрению.

Четыре метаанализа, в которых изучалось функционирование ГГН оси при ППЭ в рамках шизофрении (401 пациент и 394 случая контроля), продемонстрировали пониженные уровни кортизола при пробуждении (Cortisol Awakening Response) и повышенные уровни пролактина у пациентов, не принимающих антипсихотическую терапию [30—33]. Уровни пролактина были включены в метаанализ в качестве маркера активации ГГН оси в связи с данными о том, что его показатели увеличиваются в ответ на различные стрессоры в группе контроля [34]. При этом отмечалась прямая корреляция между уровнями пролактина и адренокортикотропного гормона и кортизола [34]. Уровень кортизола при пробуждении, по-видимому, является отличительной характеристикой суточного ритма этого гормона, которая не обязательно связана с его общими суточными уровнями [35] или реактивностью при остром стрессе [36]. Исследования по ассоциации уровня кортизола при пробуждении с хроническим стрессом показали неоднозначные результаты, но в метаанализе Y. Chida и A. Steptoe [37] показано, что общий жизненный стресс связан с более высокими уровнями кортизола при пробуждении.

Предыдущий метаанализ данных по уровням кортизола у пациентов с шизофренией показал повышенный утренний кортизол по сравнению с контрольной группой [32] и измененную реакцию ГГН оси на психосоциальный стресс, которая характеризовалась более низкими уровнями ожидания и пиковыми уровнями кортизола [38]. Вместе с данными об уровне кортизола при пробуждении эти результаты являются убедительными доказательствами дизрегуляции ГГН оси при шизофрении, которая проявляется плоской суточной кривой кортизола с общими высокими уровнями кортизола и изменениями реактивности ГГН оси в ответ на лабораторно-индуцированный психосоциальный стресс.

Роль фолатного обмена в коморбидности шизофрении и кардиометаболических нарушений

Одним из наиболее наглядных механизмов, отражающих этиопатогенетическую связь между шизофренией и ССЗ на различных уровнях и создающих основу для практического применения, являются нарушения процессов фолатного обмена. Показано, что у больных шизофренией генетический полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677С>T встречается чаще, чем в общей популяции [39]. По результатам одного из метаанализов, наличие минорного аллеля T этого полиморфизма в гомозиготной форме повышает вероятность развития шизофрении на 36% по сравнению с носительством «дикого» генотипа. В ряде работ было установлено, что носительство T-аллеля MTHFR 677C>T ассоциировано с тяжестью негативной симптоматики при шизофрении [39, 40]. При носительстве данного аллеля функциональная активность фермента MTHFR снижается и развиваются биохимические нарушения (гипергомоцистеинемия, дефицит метионина и др.), которые обладают мультимодальным патогенетическим эффектом на различные ткани и органы [41].

При этом в течение продолжительного времени известно, что нарушения обмена фолатов (носительство минорного T-аллеля MTHFR 677C>T, гипергомоцистеинемия) являются независимым фактором риска ССЗ [42]. В последних метаанализах получены данные о возможности снижения риска сердечно-сосудистых расстройств путем коррекции гипергомоцистеинемии дополнительным приемом фолатов [43, 44].

Вышеуказанные данные дают основания для гипотезы о том, что нарушения обмена фолатов (носительство минорного T-аллеля MTHFR 677C>T) являются фактором риска коморбидности шизофрении и ССЗ, а также могут способствовать метаболическим побочным эффектам антипсихотиков, приводящим к развитию сердечно-сосудистой патологии у больных шизофренией [45]. При этом антипсихотики в ряде случаев могут выступать как триггеры генетически заложенного риска.

Результаты исследований в данной области к настоящему времени неоднородны. Так, R. van Winkel и соавт. [46], которые впервые провели исследование ассоциации полиморфизмов гена MTHFR с метаболическими побочными эффектами антипсихотиков, выявили роль полиморфизма MTHFR A1298C, но не MTHFR C677T в развитии метаболических побочных эффектов. Согласно A. Delvin и соавт. [47], носительство полиморфного T-аллеля MTHFR C677T ассоциировано с риском развития метаболического синдрома у детей, получавших лечение антипсихотиками второго поколения (ОШ 5,75; 95% ДИ 1,18—28,12). B. Misiak и соавт. [48] обнаружили, что носительство минорного T-аллеля MTHFR 677C>T коррелирует с отдельными параметрами метаболического синдрома при шизофрении в самом начале лечения антипсихотиками, однако в долгосрочной перспективе эта взаимосвязь не была изучена; кроме того, оценки ассоциации разных параметров метаболического синдрома (ИМТ и окружности талии) с T-аллелем были неоднозначными. В дальнейшем R. MacNeil и D. Müller [49] в обзорной статье отметили, что полиморфизм MTHFR 677C>T преждевременно рассматривать как генетический маркер развития метаболического синдрома у больных шизофренией из-за противоречий в результатах исследований. Согласно базе данных PharmGKB, уровень доказательности ассоциации носительства T-аллеля MTHFR 677C>T с выраженностью метаболических побочных эффектов антипсихотиков определяется как 3С [48]. Данные пилотного исследования у получавших антипсихотическую терапию пациентов с шизофренией в российской популяции показали, что у носителей T-аллеля полиморфизма MTHFR 677C>T были более выражены все зафиксированные проявления метаболического синдрома (вес, ИМТ, окружность талии и глюкоза крови натощак) [49]. Ожирение (ИМТ>30) в этой группе пациентов встречалось почти в 3 раза чаще, чем среди пациентов с «диким» генотипом MTHFR 677СС.

Патогенетические механизмы нарушений обмена фолатов, которые реализуются при шизофрении, в настоящее время изучаются. К ним относят и дефицит синтеза центральных нейромедиаторов, в частности дофамина (за счет дефицита метионина и снижения ресинтеза тетрагидробиоптерина из 5-метилтетрагидрофолата), и опосредованные повышенным уровнем гомоцистеина окислительный стресс, нейровоспаление и NMDA-рецепторную эксайтотоксичность, а также дефицит метилирования и связанные с этим эпигенетические нарушения и конформационные нарушения протеинов и фосфолипидов [50]. Важно отметить, что все перечисленные механизмы до сих пор остаются гипотетическими.

Механизмы, вовлеченные в развитие метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, могут частично перекрываться с механизмами патогенеза при шизофрении. При этом они также остаются гипотетическими. Например, окислительный стресс и воспаление, ассоциированные с гипергомоцистеинемией, могут быть вовлечены в изменения сосудистой интимы и развитие ССЗ [50]. Ряд исследований демонстрирует способность гомоцистеина взаимодействовать с особым типом белков соединительной ткани — матриксными металлопротеиназами, что в конечном итоге приводит к дифференциации гладкомышечных сосудистых клеток по остеогенному пути (кальцификации сосудистой стенки) и способствует развитию ССЗ [51]. Эндотелиальная дисфункция при этом, согласно отдельным авторам, может являться одновременно и причиной нейрокогнитивного дефицита при шизофрении [52]. Интерес представляет также возможность взаимодействия гомоцистеина с белками экстрацеллюлярного матрикса, которые играют важную роль и за пределами соединительной ткани, в частности изучаются в патогенезе психических расстройств [53]. Кроме того, глутаматергическая активность гомоцистеина и его дериватов, опосредованная NMDA-рецепторами, с одной стороны, может быть вовлечена в развитие эксайтотоксичности и нейродегенеративных нарушений при шизофрении, а с другой стороны, может обусловливать нарушения свертываемости, воспаление сосудистой интимы и тромбообразование при воздействии на периферические NMDA-рецепторы клеток крови и иммунной системы [54].

Есть данные, полученные на животных и у людей, о том, что к развитию метаболического синдрома имеет отношение дефицит метилирования [55, 56], а также в единичных предварительных исследованиях метаболического синдрома при шизофрении показана связь с женским полом [57].

Обсуждение

Как и большинство других психических заболеваний, шизофрения является комплексным фенотипом с множеством различных клинических подтипов [16]. Не стоит предполагать наличие нескольких единичных генов риска или одного конкретного генетического пути, которые могут однозначно определять рассматриваемые коморбидные сочетания. Далеко не у всех пациентов с шизофренией развиваются метаболические нарушения и ССЗ, и тем более наличие метаболических и сердечно-сосудистых нарушений не является основным фактором риска развития психоза.

На основании вышеуказанного более вероятна возможность разработки генетической стратификации предрасположенности к заболеванию с учетом гетерогенности фенотипов [17]. Интересно то, что, согласно данным ряда исследований, различные фенотипы шизофрении ассоциированы с различными изменениями метаболизма [16]. Так, при шизофрении с преобладанием позитивных симптомов гликемия в тесте толерантности к глюкозе была выше, чем в случаях заболевания с более выраженной негативной симптоматикой [16]. В то же время при обоих фенотипах шизофрении нарушения толерантности к глюкозе были более выражены, чем у здоровых контрольных субъектов [16].

Стратификация метаболических фенотипов шизофрении в настоящее время также является одним из перспективных методов разработки индивидуализированных подходов к терапии заболевания. Многие внешние факторы риска метаболических нарушений и ССЗ, включая используемые препараты, у большинства пациентов совпадают, но их негативный эффект сказывается в разной степени. В связи с этим выделение наиболее уязвимых подгрупп на основании их биологических характеристик представляется важным с позиций как теоретической, так и практической медицины.

Нарушения одноуглеродного обмена могут быть рассмотрены как одна из перспективных потенциальных моделей для выделения подобных фенотипических групп риска. Во-первых, изменения при данных нарушениях представлены на всех патогенетических уровнях: от дисфункций генов фолатного обмена до патологии энзимов и субстратов. Во-вторых, изменения одноуглеродного обмена значительно влияют на все остальные системы, потенциально задействованные в развитии шизофрении и ССЗ (воспалительный процесс, нарушения обмена ЖК и др.). Согласно одной из последних гипотез, на фоне выраженного оксидативного стресса при психических расстройствах и ССЗ процессы транссульфации в одноуглеродном цикле занимают существенно больше времени, чем процессы метилирования [58]. Таким образом, снижается доступность метильных групп для элонгации ЖК.

Выделение подобных групп пациентов, единых по специфическим механизмам развития заболевания, дает основания для использования в их терапии новых, патогенетически обоснованных методов терапии. Так, имеются сведения, что использование у ряда пациентов с шизофренией омега-3 ПНЖК не только снижало риск ССЗ, но также способствовало уменьшению выраженности позитивных симптомов и проявлений тардивной дискинезии [59]. Аналогичным образом коррекцию нарушений обмена фолатов в определенных выборках пациентов с шизофренией можно рассматривать как патогенетический терапевтический подход, гипотетически эффективный не только в отношении психопатологических симптомов, но также в качестве профилактической меры в отношении развития коморбидной сердечно-сосудистой патологии, что является перспективной задачей для дальнейших исследований. В то же время выделение отдельных фенотипических групп среди пациентов с коморбидными психическими и соматическими расстройствами сопряжено с рядом практических сложностей. Так, зачастую очень проблематично оценить именно исходный биологический базис ввиду большого количества негативных внешних факторов, которые могут быть представлены на самых разных этапах развития и функционирования индивида. Согласно гипотезе ранних метаболических нарушений, наибольшая негативная роль внешних факторов в развитии психического заболевания может быть представлена еще на самых ранних стадиях развития организма [60]. С этой точки зрения различные неблагоприятные эпигенетические влияния на плод во внутриутробном периоде (плацентарная дисфункция, нарушения питания, инфекции и др.) способствуют специфическому изменению механизмов развития и адаптации, что в дальнейшем, в течение жизни индивида, приводит к дисфункции различных органов и систем, включая ЦНС. Наличие более чувствительных к подобному негативному воздействию вариантов генотипа еще более усугубляет указанный риск.

В литературе высказывается предположение, что одним из оптимальных подходов для данных исследований может быть проведение семейных генетических исследований, предпочтительно в семьях, в которых представлены и психические, и метаболические фенотипы [17]. При этом сторонники данного подхода полагают, что в его условиях будет значительно проще и отследить неблагоприятное воздействие внешних факторов, и своевременно устранить их влияние для более независимой оценки биологического базиса.

Заключение

Анализ данных подвергает сомнению гипотезу о том, что шизофрения является исключительно психическим заболеванием, а сопутствующие ей метаболические нарушения и ССЗ — лишь следствие вторичных факторов вроде нездорового образа жизни и побочных эффектов терапии. В настоящее время представляется более вероятным, что пациенты с шизофренией являются гетерогенной группой с различным по выраженности неблагоприятным генетическим базисом для развития как психических симптомов, так и нейроэндокринных, воспалительных процессов, формирующих сопутствующие соматические нарушения. В связи с этим актуальной является разработка новых комплексных подходов к изучению указанной проблемы с использованием новейших методов генетических и молекулярных исследований. Новые стратегии дизайна исследований (семейные исследования) в связи с этим способны помочь проведению фенотипической стратификации пациентов с шизофренией с выделением особых групп высокого биологического риска сопутствующей соматической патологии. Исследовательские тактики выделения подобных групп в перспективе могут дать возможность разработки новых лечебно-диагностических подходов для коморбидной психической и соматической патологии, а также комплекса мер по ее ранней профилактике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.