Мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) — отечественный референтный (оригинальный) препарат — с успехом применяется в клинической и амбулаторной практике для лечения различных заболеваний. Мексидол является уникальным препаратом, обладающим мультимодальным механизмом действия и широким спектром фармакологических эффектов, реализуемых по крайней мере на двух уровнях — нейрональном и сосудистом. Препарат дает выраженные нейропротекторный, противогипоксический, ноотропный, противоишемический, кардиопротекторный, антиатерогенный, вегетотропный, гиполипидемический, гипогликемический, антистрессорный, анксиолитический, противосудорожный, антиалкогольный, гепатопротекторный, геропротекторный и другие фармакологические и клинические эффекты. Мексидол улучшает мозговое кровообращение, микроциркуляцию, жизнедеятельность различных систем организма, нарушенных при старении.
Широкий спектр фармакологических эффектов обусловливает применение препарата при различных заболеваниях. Мексидол используют в клинике при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме и ее последствиях, хронической ишемии мозга, синдроме вегетативной дистонии, когнитивных и тревожных расстройствах, абстинентном синдроме при алкоголизме, интоксикации антипсихотическими средствами, в составе комплексной терапии при открытоугольной глаукоме и острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости [1]. Мексидол является хорошо зарекомендовавшим себя лекарственным препаратом, включенным в федеральный стандарт специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга № 1740н [2]. Показания к применению мексидола и режим его применения широко освещены в специализированной медицинской литературе, в том числе в медицинских справочниках [3, 4]. Мексидол дает терапевтический эффект в широком диапазоне доз, и с повышением дозы увеличиваются выраженность и длительность эффекта и уменьшается латентный период его наступления. Выпускается мексидол в следующих формах: мексидол таблетки 125 мг по 30 и 50 штук в упаковке; мексидол форте таблетки 250 мг по 40 штук; ампулы 5% 2 мл по10 штук; ампулы 5% 5 мл по 5 штук.
Мексидол оказывает влияние на процессы, которые являются базисными в повреждающем действии на клеточные структуры. Мексидол проявляет антиоксидантный, антигипоксантный и мембранотропный эффекты [5—8], способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [9], улучшает дыхание митохондрий и энергетический статус клетки [10—14]. Мексидол восстанавливает биохимические процессы в цикле Кребса, повышая интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет аскорбатзависимое (неферментативное) и НАДФН2-зависимое (ферментативное) железоиндуцируемое перекисное окисление липидов, значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы [9, 15], в высоких концентрациях способен связывать супероксидный анион-радикал [9]. Препарат оказывает мембранотропное действие: снижает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны [8, 16]. Таким образом, мексидол через механизмы, способствующие восстановлению нейромедиаторного баланса, позитивной модуляции работы рецепторов, ионных каналов и мембраносвязанных ферментов, способен воздействовать на функционирование клеточных структур, связанных с развитием различных патологических состояний.
Комплекс эффектов мексидола и его способность оказывать влияние на различные мишени определяются химическим строением препарата, а именно наличием в структуре мексидола двух функционально значимых фрагментов: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты. Это сочетание обеспечивает хорошую проходимость мексидола через гематоэнцефалический барьер и его высокую биодоступность [17]. Показано, что препарат проникает внутрь нервных клеток и находится как в цитоплазматической, так и в митохондриальной фракциях [18].
Наличие 3-гидроксипиридина в структуре мексидола обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотропных эффектов, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов, что принципиально отличает мексидол от других препаратов, содержащих янтарную кислоту. По антиоксидантной активности мексидол превосходит эмоксипин и проксипин [19].
Наличие в структуре мексидола сукцината, который является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке и значим для многих процессов, протекающих в организме, отличает мексидол от других производных 3-гидроксипиридина, в частности эмоксипина. Известно, что сукцинат активирует специфический сукцинатный рецептор (SUCNR1/GPR91) и через этот механизм реализует свою сигнальную функцию, которая заключается в активации внутриклеточных сигнальных путей, индуцирующих PGC1a (peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1 alpha) — ключевой регулятор митохондриогенеза и ангиогенеза. Установлено, что мексидол участвует в механизмах индукции ферментов энергопродуцирующей системы митохондрий. В эксперименте (метод Вестерн-блот-анализа) показано, что мексидол (40 мг/кг, курс) вызывает индукцию сукцинатного рецептора SUCNR1 и PGC1a, а также увеличивает уровень каталитических субъединиц дыхательных ферментов митохондрий (NDUFV2, SDHA, cyt b, COX1), АТФ-синтазы (ATP5A) и фактора роста эндотелия сосудов VEGF в коре головного мозга крыс [14]. При этом выраженность мексидол-индуцированной экспрессии митохондриальных ферментов зависит от дозы и продолжительности введения препарата. Таким образом, мексидол обладает энерготропным действием, способностью стимулировать церебральный митохондриогенез и ангиогенез, что является ключевым компонентом механизма его нейропротекторного действия.
В последние годы показано, что важными компонентами механизма действия мексидола при гипоксии является его воздействие на транскрипционные факторы Nrf2 и HIF-1α. Известно, что на изменение соотношения восстановленных и окисленных SH-групп в белках реагирует редокс-чувствительный транскрипционный фактор NF-E2-related factor 2 (Nrf2), экспрессия которого повышается при развитии окислительного стресса, что способствует защите клетки от воздействия свободных радикалов [20]. Установлено, что мексидол в условиях циркуляторной гипоксии, вызванной у крыс односторонней окклюзией общей сонной артерии, способствует активации синтеза транскрипционного фактора Nrf2 и повышает его экспрессию в клетках коры лобной доли головного мозга животных [21]. Наряду с этим показано, что мексидол в условиях этой же модели циркуляторной гипоксии увеличивает в лобной коре головного мозга крыс экспрессию транскипционного фактора HIF-1α, что способствует повышению экспрессии генов, которые обеспечивают адаптацию клетки к недостатку кислорода [22]. Известно, что транскипционный фактор HIF-1α стимулирует эритропоэз и ангиогенез, ферменты гликолиза, а также регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза и липогенеза [23].
Мексидол оказывает влияние на разные звенья свободнорадикальных процессов в биомембранах и внутри клетки. Показано, что мексидол ингибирует процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), активно реагирует с первичными и гидроксильными радикалами пептидов, снижает повышенный при патологии уровень NO в мозге, а с другой стороны, он повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, ответственных за нейтрализацию активных форм кислорода [5, 6, 8, 16, 24—27]. Мексидол достоверно подавляет как аскорбатзависимое — неферментативное, так и НАДФН2-зависимое — ферментативное железоиндуцируемое ПОЛ в гомогенатах мозга [9]. Мексидол умеренно подавляет активность NOS индуцибельной изоформы [9]. Так как при патологических состояниях повышается активность в основном индуцибельной изоформы, то данный эффект мексидола может играть существенную роль в повышении резистентности нейронов к гипоксии.
Преимуществом мексидола в сравнении с другими препаратами с антиоксидантным действием является то, что в отличие от них мексидол в высоких концентрациях не оказывает прооксидантного действия [9], тогда как кудесан [9] и аскорбиновая кислота [28] при повышении дозы могут давать прооксидантный эффект.
Показано, что при различных патологиях процессы ПОЛ и другие воздействия приводят к нарушению структурно-функционального состояния мембраны и в результате — к ее деполяризации, увеличению вязкости липидного бислоя и изменению функционирования рецепторов и ферментов. Искажается четкая упорядоченная бислойная структура мембран, и изменяется клеточный метаболизм. Нарушение мембранной организации липидного бислоя обусловливает изменение конформации мембранных белков, баланса их взаимодействия, что отражается на работе ионных каналов, сродстве рецепторов с лигандами, сопряжении рецепторных комплексов между собой и с ферментными системами и т. д.
Мексидол обладает выраженным мембранотропным действием и оказывает влияние и на это звено патологического процесса. Он повышает содержание полярных фракций липидов (фосфатидилсерина и фосфатидилинозита) и снижает соотношение холестерин/фосфолипиды, что свидетельствует о его липидрегулирующих свойствах; вызывает перемещение структурных переходов в область низких температур, т. е. уменьшение вязкости мембраны и увеличение ее текучести, повышает соотношение липид—белок [8, 16, 29, 30]. Благодаря антиоксидантному и мембранотропному действию мексидол оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов и рецепторные комплексы, в частности ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, изменяя их конформацию и усиливая способность к связыванию с элигандами.
Таким образом, антиоксидантные свойства мексидола, его способность позитивно модулировать функционирование рецепторов, мембраносвязанных ферментов и ионных каналов и за счет этого улучшать их взаимодействие с эндогенными и экзогенными лигандами во многом объясняет уникальные эффекты, наблюдаемые при комбинированном применении мексидола с другими базисными препаратами. При комбинации мексидола с препаратами различной направленности действия наблюдаются ярко выраженное потенцирование основного специфического действия базисного препарата, уменьшение его побочных эффектов и улучшение спектра фармакологических эффектов основного препарата [31].
В эксперименте на животных показано, что при оценке анксиолитического эффекта в тесте конфликтной ситуации комбинации феназепама в малой дозе 0,3 мг/кг (эффект 12%) с мексидолом в дозе 25 мг/кг (эффект 0%) наблюдается существенное усиление действия анксиолитика (до 75%). Аналогичный по выраженности анксиолитический эффект выявляется при использовании одного феназепама в 7 раз более высокой дозе 2 мг/кг. Кроме того, при комбинации малых доз феназепама и мексидола полностью отсутствуют побочные эффекты, выражающиеся в виде седации и миорелаксации. Феназепам в дозе 2 мг/кг вызывает неврологический дефицит, который проявляется в нарушении координации движений, миорелаксации, седации, ухудшении обучения и памяти, тогда как при комбинации феназепама в дозе 2 мг/кг с мексидолом (25 мг/кг) эти побочные эффекты отсутствуют [31].
Способность мексидола ослаблять нежелательные эффекты, возникающие при применении нейролептиков и алкоголя [31—33], послужила основанием для использования препарата в лечебной практике в качестве отрезвляющего средства, а также при абстинентном синдроме при алкоголизме и интоксикации антипсихотическими средствами.
На модели хронической очаговой кобальтовой эпилепсии у крыс установлено, что при комбинированном применении в малых дозах фенитоина (20 мг/кг) и мексидола (25 мг/кг) наблюдается выраженный противосудорожный эффект, который проявляется в достоверном снижении как числа, так и длительности эпилептических разрядов в коре, гипоталамусе и гиппокампе, тогда как отдельно используемые в этих дозах препараты не изменяют число и длительность эпилептических разрядов в структурах мозга крыс [5]. Выраженный достоверный противосудорожный эффект на этой модели получен и при комбинации в малых неэффективных дозах фенобарбитала (5 мг/кг) и мексидола (25 мг/кг). Использование этой комбинации вызывает ослабление эпилептиформной активности как в ипсилатеральных, так и в зеркальных очагах — контралатеральной коре и подкорковых структурах [8].
Таким образом, данные о механизме действия мексидола и имеющиеся экспериментальные исследования обосновывают целесообразность комбинированного применения мексидола с базисными лекарственными средствами при различных заболеваниях.
Одним из социально наиболее значимых направлений фармакотерапии является терапия цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний, которые на сегодняшний день, так же как и в предыдущие годы, занимают первое место среди причин смертности населения в нашей стране [34, 35]. Ведущая роль среди сердечно-сосудистых заболеваний принадлежит инсульту, и среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга.
Терапия инсульта в Российской Федерации осуществляется в соответствии с действующим стандартом [2] специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга, утвержденным приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29.12.12 № 1740н.
Выделяют три основные направления терапии инсульта, первое из которых — улучшение перфузии тканей мозга, второе — нейропротективная терапия, третье — репаративная терапия [34—37]. Тактика реперфузионной терапии определяется патогенетическим вариантом развития инсульта, и осуществление активной реперфузии возможно только в стационаре после проведения ряда диагностических процедур по определению размеров и характера ишемизированной территории и исключения геморрагического компонента поражения. Нейропротекция — вариант патогенетической терапии инсульта, направленный на защиту тканей мозга от повреждающих их воздействий, и может использоваться на догоспитальном этапе терапии инсульта, в том числе при возможном его геморрагическом характере. Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической гибели клеток и проводится с первых минут до 3 дней. Вторичная нейропротекция направлена на борьбу с отдаленными последствиями ишемии и прерывание отсроченных механизмов смерти клеток, к которым относят избыточный синтез оксида азота и оксидативный стресс; активацию микроглии и связанный с ней дисбаланс цитокинов, иммунные сдвиги, локальное воспаление, нарушение микроциркуляции; трофическую дисфукцию и апоптоз [38]. Вторичную нейропротективную терапию начинают спустя 3—6 ч после инсульта и продолжают не менее 7 дней [36]. После формирования морфологических инфарктных изменений в тканях все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение питания здоровых тканей, окружающих зону ишемии, и на активацию образования полисинаптических связей в головном мозге. При этом грань между нейропротективной и репаративной терапией условна.
Вследствие механизма действия мексидола его применение в комплексной терапии ишемического инсульта (ИИ) патогенетически обосновано, так как при ишемии мозга активация свободнорадикальных процессов приводит к развитию оксидантного стресса, являющегося одним из универсальных механизмов повреждения тканей [39], и концепция нарушения мозгового кровообращения и дизрегуляции системы гемостаза как универсального патогенетического фактора развития ИИ является действующей в ангионеврологии [40]. При этом использование мексидола в комплексной терапии ИИ возможно по всем трем описанным выше направлениям фармакотерапии острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).
В клинической практике показано, что назначение мексидола вместе с тромболитической терапией (ТЛТ) повышает ее эффективность у пациентов с ИИ [41]. Этим пациентам, помимо основной ТЛТ, глицина и магния сульфата, был назначен мексидол в дозе 500 мг в сутки внутривенно капельно в течение 21 сут. Кроме того, больным мексидол вводили и на догоспитальном этапе бригады скорой медицинской помощи в дозах от 200 до 500 мг внутривенно струйно. Применение мексидола в комплексе с ТЛТ по этой схеме позволило уменьшить размеры ишемического очага, увеличить терапевтическое окно для ТЛТ и сократить число соматических осложнений у пациентов с И.И. При этом комбинированное применение ТЛТ и мексидола не только уменьшило выраженность неврологического дефицита, но и снизило реакцию системного воспаления (достоверное снижение на фоне лечения скорости оседания эритроцитов — СОЭ, лейкоцитов, С-реактивного белка), таким образом предупреждая вторичные повреждения мозговой ткани, связанные с реперфузией. В качестве подведения итога этого клинического исследования [41] сделано заключение, что раннее использование мексидола в добавление к ТЛТ способствует предупреждению развития завершенного инфаркта и увеличивает положительные исходы по показателям неврологической недостаточности и социальной адаптации; а отсутствие соматических осложнений на фоне мексидола позволяет считать назначение этого препарата наиболее оправданным у больных с ОНМК, которым грозит развитие осложнений, с отягощенным анамнезом и нуждающихся в длительной реабилитации [41]. Повышение эффекта ТЛТ при меньшей частоте развития геморрагических трансформаций у пациентов с ИИ разной степени тяжести за счет ее дополнения мексидолом зарегистрировано и при внутривенном введении препарата в дозе 200 мг только на догоспитальном этапе терапии [42].
Эффективность мексидола в остром периоде ИИ в каротидной системе атеротромботического или кардиоэмболического патогенетического типа, особенно при раннем (до 6 ч) назначении препарата, продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ИИ на фоне получения ими унифицированной базисной терапии в соответствии с рекомендациями Европейской инициативной группы по проблеме инсульта и 1 г глицина (сублингвально, в течение первых суток) [43]. Пациентам был назначен мексидол в дозе 300 мг/сут: в первые 3 сут внутривенно капельно; затем внутримышечно по 100 мг (2,0 мл 5% раствора) 3 раза в сутки до 14-х суток от начала заболевания. Кроме того, в этом исследовании был уточнен механизм действия препарата в клинических условиях. Установлено, что в крови пациентов с ИИ мексидол повышает активность как ферментов антиоксидантной системы (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы), так и фермента дыхательной цепи митохондрий — сукцинатдегидрогеназы [43].
Эффективность мексидола в комплексной терапии ИИ подтверждена в клиническом исследовании у пациентов, поступивших в госпитальное отделение до 48 ч от начала заболевания [44]. Мексидол назначали по следующей схеме: 1—5-е сутки — 2-кратное внутривенное капельное введение в дозе 300 мг с интервалом 12 ч; 6—8-е сутки — 100 мг внутривенно капельно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч; 9—10-е сутки — внутримышечное введение препарата в дозе 100 мг однократно в сутки. Установлено, что при используемой схеме терапии у пациентов с ИИ мексидол повышает удельный вес больных, которые по окончании курса лечения имеют независимую двигательную активность. Кроме того, в этом исследовании показано, что мексидол повышает активность эндогенной системы антиоксидантной защиты, снижает уровень продуктов свободнорадикального окисления (СРО) липидов и метаболизм оксида азота в крови пациентов с ИИ.
Назначение мексидола в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ИИ рекомендовано и на основании результатов другого рандомизированного клинического исследования — рандомизированного двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого в параллельных группах исследования эффективности и безопасности мексидола при длительной последовательной терапии у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ИИ (ЭПИКА). Было показано, что при добавлении к стандартной схеме терапии мексидола по схеме: по 500 мг в сутки внутривенно капельно в течение 10 дней с последующим приемом таблеток (125 мг) по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 8 нед — у пациентов наблюдали улучшение качества жизни, устранение неврологического дефицита [45]. При этом исследователи отметили выраженное положительное воздействие терапии мексидолом у больных с сопутствующим сахарным диабетом. Показано, что мексидол при назначаемой схеме у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ имеет сопоставимый с плацебо профиль безопасности.
Для эффективной терапии инсульта необходимо комплексное использование лекарственных средств, перекрывающее по возможности как можно большее число патоморфологических вариантов инсульта. При комплексном использовании глиатилина и мексидола у пациентов с ИИ, получавших базисную терапию в сочетании с глиатилином (1 г/сут в течение 9 дней) и мексидолом (4 мл 5% раствора на физиологическом растворе внутривенно 2 раза в сутки в течение 10 дней), в сравнении с группой больных, которым была прописана только базисная терапия, повышалась эффективность терапии ОНМК: снижалась смертность и улучшалось качество жизни этих пациентов. Комбинация глиатилина с мексидолом при назначении по описанной схеме оказывала пробуждающее действие на больных, находящихся в коме, ускоряла восстановление речи пациентов с ИИ, поэтому она может быть рекомендована для лечения больных с острым ИИ, в том числе пациентов с тяжелыми нарушениями сознания (4—8 баллов по шкале комы Глазго) [36].
У пациентов в остром периоде ИИ на фоне базисной терапии (назначение дезагрегантов, гипотензивных препаратов, витаминов группы B) показана эффективность мексидола и в сочетании с ноотропным средством — церебролизатом [46]. В этом исследовании пациенты с первичным ИИ, поступившие в течение первых 12 ч после дебюта заболевания, были разделены на три группы: больные, в дополнение к базисной терапии получавшие мексидол по 500 мг внутривенно капельно и церебролизат по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение 10 дней; пациенты, в дополнение к базисной терапии получавшие церебролизат по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение 10 дней; пациенты, получавшие только стандартную базисную терапию. При этом каждую из групп пациентов подразделили на две подгруппы: пациенты со среднетяжелым ИИ и пациенты с тяжелым ИИ (по шкале Оргогозо). У пациентов с тяжелым инсультом наряду с выраженным неврологическим дефицитом наблюдали статистически значимые, относительно группы пациентов со среднетяжелым инсультом, изменения липидного спектра (повышение общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности), интенсификацию СРО липидов, повышение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов, зарегистрирована гиперфибриногенемия. Назначение пациентам как церебролизата, так и комбинации церебролизата с мексидолом в дополнение к базисной терапии усиливало ее эффективность, при этом наиболее выраженное уменьшение степени неврологического дефицита и нормализация патологических изменений биохимических параметров у пациентов со среднетяжелым ИИ и тяжелым ИИ зафиксированы при использовании комплекса базисной терапии в сочетании с применением мексидола и церебролизата [46].
Таким образом, применение мексидола в комбинированной терапии острого периода ИИ оправдано, так как его назначение в дополнение к ТЛТ позволяет расширить окно ТЛТ и снизить вероятность соматических осложнений на ее фоне; дополнение базисной терапии мексидолом или комбинацией мексидола с ноотропами (глиатилином, церебролизатом) усиливает эффективность терапии когнитивного и неврологического дефицита и нормализацию биохимических показателей у пациентов с ИИ.
Эффективность мексидола в сочетании с другим ноотропным средством, так же как и церебролизат (гидролизат головного мозга крупного рогатого скота), являющимся препаратом мозговой ткани животных, церебролизином (комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи), показана у пациентов с хронической ишемией головного мозга (ХИМ) II стадии на фоне назначения им базовой терапии антиагрегантами и при необходимости адекватной антигипертензивной терапии [47]. Эти пациенты получали комбинированную терапию мексидолом (125 мг 3 раза в день внутрь в течение 6 нед) и церебролизином (5 мл 1 раз в день внутримышечно 20 дней) двумя курсами с интервалом 3 мес после окончания приема мексидола. После двух курсов терапии у них наблюдали снижение уровня тревоги и депрессии, улучшение когнитивных функций; уменьшение выраженности расстройств динамической и статической координации и мышечного тонуса по пирамидному типу и, кроме того, снижение интенсивности жалоб, причем более выраженно — после первого курса лечения. У пациентов с ХИМ II стадии, не получавших терапию мексидолом и церебролизином, зарегистрированы нарушения микроэлементного статуса, о которых судили, анализируя образцы волос: сниженное содержание цинка и селена; повышенный уровень марганца, магния, натрия, лития и хрома. Два курса комплексной терапии антиоксидантом в сочетании с ноотропом способствовали нормализации показателей микроэлементного баланса [47].
Мексидол в комбинации с амлодипином при назначении курсом в течение 1,5 мес (мексидол в суточной дозе 375 мг, разделенной на три приема; амлодипин в суточной дозе 5 мг однократно) эффективен в терапии начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга и начальных стадий дисциркуляторной энцефалопатии гипертонического генеза. У пациентов (работники угледобывающей промышленности) снижались выраженность основных клинических симптомов, таких как головная боль, астения, нарушения памяти и эмоциональные нарушения, и частота жалоб [48].
У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне курса лечения мексидолом (4 мл 5% раствора внутривенно струйно ежедневно в течение 10 дней) в комбинации с базисной терапией (ацетилсалициловая кислота 75 мг внутрь, 10 мл 20% раствора пирацетама внутримышечно в течение 10 дней ежедневно; при необходимости — вазодилататоры, гипотензивные средства и симптоматическая терапия) наблюдали тенденцию к повышению эффективности терапии. Назначение мексидола способствовало улучшению кожной микрогемодинамики и нормализации уровня цинка, являющегося кофактором активного центра супероксиддисмутазы и сниженного в крови этих больных [49]. Сочетанное применение мексидола с бисопрололом способствует более эффективной коррекции артериального давления и уменьшению дозы бета-адреноблокатора у больных молодого возраста [50].
Мексидол целесообразно назначать в дополнение к вальпроату натрия при лечении и профилактике вторично-генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией [51]. Эффективность назначения мексидола с целью снижения частоты и тяжести приступов у пациентов с фокальной формой эпилепсии выявлена в 2-летнем клиническом исследовании при комплексной терапии мексидолом с вальпроатом натрия по следующей схеме применения мексидола: 200 мг в сутки ежедневно внутримышечно в течение 12 дней дважды в год [51]. У пациентов с фокальной эпилепсией с медикаментозной ремиссией приступов на фоне терапии вальпроатом натрия курсовое назначение мексидола (100 мг в сутки ежедневно струйно 10 дней, 100 мг в сутки ежедневно внутримышечно 10 дней; 125 мг 3 раза в сутки последующие 4 нед) способствовало снижению количества приступов и уровня реактивной тревожности [52].
Мексидол при назначении в качестве дополнительного средства (200 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней, далее 125 мг 3 раза в сутки перорально 4 нед) пациентам с эпилепсией, фармакорезистентным к битерапии базовыми противоэпилептическими препаратами в адекватных суточных дозах (карбамазепин + вальпроат; карбамазепин + ламотриджин), снижал частоту всех видов эпилептических приступов [53]. В курсе терапии посттравматической эпилепсии мексидол (125 мг 2 раза в день перорально) при добавлении к подобранным противоэпилептическим средствам потенцирует их противосудорожный эффект. На фоне препарата на ЭЭГ снижается эпилептиформная активность и наблюдается улучшение нейропсихологических показателей [54].
Мексидол усиливает эффективность терапии панических расстройств антидепрессантами. При добавлении мексидола (суточная доза 375 мг ежедневно в течение 2 нед) к назначенному пациентам с паническими расстройствами и диссомническими нарушениями флувоксамину зарегистрирован более выраженный противотревожный и нормализующий сон эффект, чем на фоне монотерапии флувоксамином [55].
При ишемической болезни сердца (ИБС), нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда вследствие ишемии миокарда усиливаются процессы ПОЛ в митохондриях кардиомиоцитов. Уменьшение в клетке кислорода приводит к всплеску образования свободных радикалов [56]. Чем более выражено образование свободных радикалов в тканях пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тем больше у них выявляется факторов риска, среди которых наибольшее значение имеют дислипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет [57—59]. При реперфузии миокарда активация ПОЛ в свою очередь приводит к усилению образования из оксида азота при взаимодействии с супероксид-ионом пероксинитрита, который обладает высокой цитотоксичностью [60]. Развивающийся дефицит эндотелиального оксида азота провоцирует ангиоспазм, и под воздействием свободных радикалов снижается чувствительность NO-рецепторов эндотелия [61, 62]. В результате этих процессов происходит увеличение зоны некроза миокарда [62]. Мексидол, уменьшая образование активных форм кислорода, усиливая активность антиоксидантной системы и ликвидируя митохондриальную дисфункцию, обладает способностью оказывать благотворное влияние на описанные выше звенья патогенеза ишемии миокарда.
Мексидол показан к назначению в составе комплексной терапии острого инфаркта миокарда [1, 63]. Результаты рандомизированного клинического исследования эффективности мексидола у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, получавших традиционную терапию пролонгированными нитратами, антагонистами кальция, бета-адреноблокаторами, свидетельствуют о том, что препарат ускоряет стабилизацию стенокардии, уменьшает выраженность ангинозных приступов у больных с прогрессирующей стенокардией; ограничивает зоны некроза, обеспечивая профилактику нарушений ритма и рецидивов болевого синдрома у больных с инфарктом миокарда [63]. Мексидол не только увеличивает эффективность традиционной терапии инфаркта миокарда, но и нивелирует развивающиеся на его фоне осложнения. Установлено, что у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с развившимся осложнением — острым почечным повреждением — мексидол (курс терапии препаратом на фоне стандартной терапии инфаркта миокарда — парентерально внутривенно капельно в суточной дозе 750 мг в течение 10 дней) улучшал функциональное состояние почек. Уже через 48 ч после начала терапии мексидолом у этих пациентов снижался повышенный уровень биомаркеров почечного повреждения: креатинина и цистатина С в крови и нейтрофильного желатиназного липокалина (NGAL) в моче [62].
По сравнению с больными, получавшими только стандартную терапию, у пациентов с острым коронарным синдромом (как с нестабильной стенокардией, так и с инфарктом миокарда), которым в дополнение к традиционной терапии назначали курс мексидола, зарегистрировано более быстрое купирование и более мягкое течение болевого синдрома. При этом отмечено, что препарат не оказывал негативного влияния на биохимические показатели и количество тромбоцитов в крови пациентов [56].
У пациентов с ИБС и сахарным диабетом 2-го типа добавление к стандартной терапии ИБС (нитраты, бета‐адреноблокаторы, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, мочегонные и седативные препараты по показаниям) курсового назначения мексидола (первые 5 дней внутривенно 200 мг 1 раз в сутки, последующие 7 дней — внутримышечно 2 раза в сутки 200 мг, далее — перорально 125 мг 3 раза в сутки до выписки из стационара и после выписки в течение 3 мес) приводило к значительному повышению эффективности терапии ИБС. По сравнению с группой больных, получавших только базисную терапию, на фоне мексидола частота острого инфаркта миокарда снизилась в 3,1 раза, нестабильной стенокардии — в 1,5 раза, госпитализаций — в 2,7 раза. Эффективность лечения пациентов, получавших мексидол на фоне базовой терапии ИБС, приводила к сокращению срока их пребывания в стационаре [59].
Активация ПОЛ является патогенетическим звеном развития оптической нейропатии, чем обусловлен интерес к изучению влияния препаратов-антиоксидантов на офтальмологический статус при глаукоме. В проспективном рандомизированном простом «слепом» контролируемом клиническом исследовании изучена эффективность 2-недельного внутривенного курса мексидола (300 мг в сутки), эмоксипина (150 мг в сутки) и реамберина (400 мл 1,5% раствора в сутки) у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) на фоне ее терапии согласно федеральному стандарту [64]. Из исследуемых антиоксидантов мексидол оказывал наиболее благоприятное влияние на состояние пациентов, через 2 нед от начала терапии, увеличивая суммарное поле зрения и снижая порог электрической чувствительности зрительного нерва. Включение курсового введения эмоксипина в схему комплексной терапии ПОУГ приводило к уменьшению горизонтального размера слепого пятна на 14-е сутки лечения, но этот эффект препарата нивелировался через 3 мес после завершения инфузионной терапии. Реамберин не только не оказывал ретинопротекторного действия, но и проявил проатерогенный эффект [64]. В клиническом исследовании, посвященном оценке комплексной терапии мексидолом (препарат назначали внутримышечно двум группам пациентов: в 1-й группе в дозе 100 мг в сутки; во 2-й — 300 мг в сутки) и пикамилоном (50 мг 3 раза в день) ПОУГ I—III стадий, выявлено, что мексидол дозозависимо повышает эффективность лечения. В этом исследовании также подтверждена безопасность препарата: отмечена его хорошая переносимость при ежедневном внутримышечном введении в дозах 100—300 мг в сутки в течение 14—21 дня у пациентов с ПОУГ [65].
Применение антиоксидантов перспективно и в терапии острой алкогольной интоксикации. Так, у пациентов с диагнозом «токсическое действие этанола средней тяжести» в венозной крови значительно увеличена концентрация продуктов ПОЛ и снижена активность ферментов антиоксидантной системы. При добавлении к рекомендованной стандартной терапии этого патологического состояния мексидола и глицина (мексидол в дозе 500 мг внутривенно болюсно медленно 2 раза в сутки, глицин в дозе 500 мг сублингвально 3 раза в сутки) тяжесть состояния пациентов снижалась к 3-м суткам терапии достоверно более выраженно, чем при назначении только стандартной терапии [66]. При терапии пациентов с острой алкогольной интоксикацией (добавление к стандартной терапии мексидола в дозе 250 мг внутривенно капельно 2 раза в сутки, глицина в дозе 500 мг сублингвально 3 раза в сутки) установлено, что к 3-м суткам лечения у этих пациентов происходит полное восстановление ментальных функций [67].
Таким образом, механизм действия мексидола обусловливает широкий спектр его применения при лечении различных заболеваний и эффективность назначения в комбинации с другими препаратами. Мексидол потенцирует действие различных лекарственных препаратов, применяемых согласно действующим федеральным стандартам, усиливает эффективность терапии и способствует снижению выраженности осложнений заболеваний. Эффективность и патогенетическая обоснованность курсовой комбинированной терапии мексидолом с другими препаратами свидетельствует о целесообразности та?