Депрессия является одним из наиболее широко распространенных, инвалидизирующих психиатрических расстройств [1]. В настоящее время известно, что депрессивное расстройство является сложным, многофакторным заболеванием, в развитии которого играют роль, например, как генетический компонент, так и многие средовые факторы [2, 3]. При этом относительно последних речь зачастую идет о двусторонней связи, например, наличие депрессии может усугублять злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами, вести к нарушениям пищевых привычек и диеты, снижать физическую активность индивида [4, 5].

Другой важной проблемой, ассоциированной с негативными аспектами образа жизни и повышением показателей инвалидизации и смертности при депрессивном расстройстве, является высокая частота коморбидности депрессии и соматических заболеваний [6]. Так, пациенты с депрессией значительно чаще, чем в популяции, страдают от сердечно-сосудистых, метаболических, онкологических и других заболеваний [7]. Причины указанной взаимосвязи в настоящее время являются объектом внимательного изучения с целью ранней профилактики и оптимизации диагностики и терапии коморбидных состояний. Изначальная гипотеза о простых причинно-следственных связях, когда депрессивная симптоматика развивается как ответ на соматическое заболевание, не отражает всех аспектов проблемы [8]. По аналогии с этиопатогенезом собственно аффективных расстройств появляется все больше информации, что коморбидность депрессии и соматических болезней также многофакторное явление, сочетающее ряд биологических механизмов и действие внешних факторов [2, 3, 6, 7].

Несмотря на вышеуказанное, гетерогенность симптомов депрессии и разнообразие подходов к ее выделению в популяционных исследованиях представляют одно из основных препятствий для адекватной оценки потенциальных факторов риска самого заболевания и рисков присутствия коморбидных нарушений. Особенно это принципиально для исследований на популяционном уровне, где размеры выборок накладывают дополнительные ограничения, требуя, с одной стороны, наиболее эффективных, а с другой — наименее ресурсозатратных подходов к фенотипированию депрессии [9]. Таким образом, представляется важным оценить соотношение потенциальных факторов риска депрессии с различными вариантами ее фенотипов.

Цель исследования — оценить ассоциацию различных фенотипов депрессии и тревоги с проявлениями ряда соматических нарушений и негативных внешних факторов.

Материал и методы

Участниками исследования стали клиенты компании ООО «Генотек», осуществляющей услуги генетического тестирования. Набор участников проводился в течение 2019—2022 гг. с помощью онлайн.

Участники указывали сведения о возрасте, поле, росте и массе тела, на основании которых проводился расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле (кг/м²). Также респонденты могли сообщить о наличии в анамнезе курения (когда-либо и на текущий момент), употребления алкоголя с указанием частоты, сведений о степени своей физической активности на момент тестирования. Низкой степенью физической активности считалось выполнение <5000 шагов за день. Дополнительно респондентами указывались сведения о наличии в анамнезе диагнозов и симптомов различных соматических заболеваний. В дальнейшем указанные респондентами соматические нарушения были объединены в несколько групп: сердечно-сосудистые, эндокринологические, онкологические, аллергические заболевания, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и опорно-двигательного аппарата. Респонденты также могли указать, выставлялись ли им когда-либо ранее диагнозы психических расстройств.

Всего в исследовании приняли участие 6178 человек. Из них 248 были исключены по возрастному критерию (возраст младше 18 и старше 80 лет). Указали ненормальные значения роста и массы тела (в исследование включали лиц с ростом от 140 см до 220 см и массой тела от 40 кг до 150 кг) 76 человек. Были исключены по причине отсутствия указания или указания других неверных данных 59 человек. Из оставшихся 5795 человек 5724 полностью заполнили опросники. С помощью инструмента PRIMUS по генетическим данным были выявлены все пары близких родственников (до 3-й степени родства). Финальный объем выборки составил 5116 человек.

Исследование было одобрено Этическим комитетом ООО «Генотек». Персональные данные участников были полностью скрыты в процессе исследования.

Методы скрининга тревоги и депрессии. Были использованы следующие подходы к сбору данных для описания фенотипов аффективных и тревожных расстройств:

— фенотип 1 — на основании диагностических критериев Diagnostic Statistic Manual, 5-го пересмотра (DSM-5) по депрессии (в течение жизни и в текущий момент), генерализованному тревожному расстройству (в текущий момент) и расширенному фенотипу биполярного аффективного расстройства (БАР) (в течение жизни; биполярная депрессия — в текущий момент) (структура опросника представлена в табл. 1) [9];

Таблица 1. Структура опросника для оценки фенотипов депрессии и тревоги на основе диагностических критериев DSM-5

— фенотип 2 — на основании госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [10] для количественной оценки фенотипа депрессии и тревоги в текущий момент. Данный опросник зарекомендовал себя как надежный и валидный инструмент для скрининга тревоги и депрессии в популяционных исследованиях [7, 10]. Он удобен для заполнения, а его структура не включает вопросов, перекрывающихся с соматическими симптомами, что повышает его эффективность при опросе респондентов с соматическими заболеваниями [7, 10]. Оценка проводилась по суммарному рейтингу подшкал тревоги (HADS-A) и депрессии (HADS-D).

Фенотипы на основе DSM-критериев. К группе вероятной «депрессии» относились те респонденты, которые положительно отвечали на вопросы №1 и №2 первого блока (подпункты 1.1 и 2.1 отдельно не считаются), а также отмечали как минимум 3 подпункта в вопросе №3. Из группы вероятной «депрессии» исключались субъекты, отметившие «да» для пункта №4. Такие субъекты попадали в группу «расширенный фенотип биполярного расстройства». В группу вероятного «генерализованного тревожного расстройства» попадали субъекты, положительно ответившие на вопросы №1, 2, 3 второго блока, а также отмечавшие как минимум 3 подпункта в вопросе №4.

Ужесточение критериев для субъектов из группы «депрессии» в виде обязательности двух положительных ответов на вопросы №1 и №2, которые соответствуют двум главным симптомам депрессии по DSM-5, сделано преднамеренно для большей гомогенизации выборки. Кроме того, для исключения из этой группы субъектов с вероятным БАР был добавлен основной критерий маниакального эпизода, однако без дополнительных симптомов, что позволяет говорить только о расширенном фенотипе данного расстройства.

Фенотипы на основе шкалы HADS. Для сбора данных использовался электронный вариант шкалы HADS. Клинический уровень депрессии по HADS определялся в том случае, когда субъект набирал 11 и более баллов по подшкале депрессии HADS [10]. Клинический уровень тревоги по HADS определялся в том случае, когда субъект набирал 11 и более баллов по подшкале тревоги HADS [10]. Условно здоровыми считались те субъекты, кто не соответствовал критериям обоих фенотипов и не попал в другие группы. Вместе с тем для анализа отдельно выделялись лица с субклинической выраженностью депрессии и тревоги по HADS, набравшие от 8 до 10 баллов по соответствующим подшкалам [10].

Статистический анализ и визуализация данных проводились с помощью языка программирования R в RStudio. В качестве мер центральной тенденции использовались арифметическая средняя и стандартное отклонение — M (σ). Категориальные переменные описывались процентными долями с приведением абсолютных чисел — % (n). Проводилось построение моделей логистической регрессии с вычислением отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительных интервалов (ДИ). В качестве критического уровня значимости (p), при котором отвергалась нулевая гипотеза, было выбрано значение 0,05. Значение 0,05<p<0,09 принималось в качестве тенденции к значимости.

Результаты

Женщины составляли 49,4% (n=2526) участников. Средний возраст во всей выборке 36,9 (9,8) года. У 62,1% (n=3177) респондентов ИМТ соответствовал нормативным показателям, у 27,2% (n=1392) — избыточной массе тела (25≤ ИМТ <30) и у 10,4% (n=534) — наличию ожирения (ИМТ ≥30). О курении в течение жизни сообщили 33,3% (n=1701) респондентов, курение на момент опроса указали 15% (n=769). Ежемесячное употребление алкоголя указали 32,9% (n=1681) участников, еженедельное и ежедневное — 36,3% (n=1859) и 8,8% (n=448) соответственно. При этом 56,5% (n=2058) участников характеризовали свою физическую активность как низкую, 37,8% (n=1377) — как среднюю, и лишь 5,9% (n=207) — как высокую. Частота фенотипов тревоги и депрессии представлена в табл. 2.

Таблица 2. Частота фенотипов тревоги и депрессии в выборке

Оценка ОШ для основных фенотипов выявила, что курение на момент заполнения опросников было сопряжено с наличием субклинических (ОШ 1,57; ДИ 1,24—1,97, p<0,001) и клинических (ОШ 1,86; ДИ 1,25—2,72, p<0,05) баллов депрессии по HADS-D. Наличие субклинических и клинических показателей по HADS-D также было связано с повышением массы тела (для субклинической депрессии: ОШ 1,43; ДИ 1,29—1,58, p<0,05; для клинической: ОШ 1,27; ДИ 1,05—1,52, p<0,05), ИМТ (для субклинической депрессии: ОШ 1,36; ДИ 1,24—1,48, p<0,05; для клинической: ОШ 1,27; ДИ 1,09—1,47, p<0,05) и в большей степени, чем остальные варианты фенотипов, — снижение физической активности (для субклинической депрессии: ОШ 1,67; ДИ 1,35—2,07, p<0,05; для клинической: ОШ 2,35; ДИ 1,59—3,57, p<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Форрест плот депрессивной (HADS-D) и тревожной симптоматики (HADS-A) при различных негативных внешних факторах.

Здесь и на рис. 3: — субклинические; — клинические.

Выраженная связь наличия субклинической и клинической тревоги по HADS-A отмечалась у респондентов с историей курения на момент тестирования (для субклинической тревоги: ОШ 1,44; ДИ 1,19—1,74, p<0,001; для клинической: ОШ 1,7; ДИ 1,28—2,23, p<0,001) и ежедневным употреблением алкоголя (для субклинической тревоги: ОШ 1,51; ДИ 1,16—1,96, p<0,05; для клинической: ОШ 1,94; ДИ 1,34—2,77, p<0,001). При этом факт курения в прошлом был ассоциирован только с клиническими показателями по HADS-A (ОШ 1,4; ДИ 1,12—1,75, p<0,05) (см. рис. 1).

Наличие фенотипа психического расстройства по критериям DSM (депрессия, биполярная депрессия, тревожные расстройства) было связано с фактом курения (как в течение жизни — для депрессии: ОШ 1,37; ДИ 1,18—1,62, p<0,001; для биполярной депрессии: ОШ 1,59; ДИ 1,26—2,01, p<0,001; для тревожных расстройств: ОШ 1,36; ДИ 1,24—1,48, p<0,05; так и в настоящее время — для депрессии: ОШ 1,52; ДИ 1,22—1,88, p<0,001; для биполярной депрессии: ОШ 2,14; ДИ 1,69—2,81, p<0,001; для тревожных расстройств: ОШ 1,59; ДИ 1,24—2,02, p<0,001). Ежедневное употребление алкоголя было связано с фенотипами биполярной депрессии (ОШ 1,41; ДИ 1,04—1,89, p<0,05) и тревожных расстройств (ОШ 1,64; ДИ 1,17—2,29, p<0,001), но не с фенотипом депрессии. Низкая физическая активность была сопряжена с наличием фенотипов депрессии (ОШ 1,27; ДИ 1,07—1,52, p<0,05) и расстройств тревожного спектра (ОШ 1,61; ДИ 1,31—1,99, p<0,001). Меньшая ассоциация была отмечена для фенотипа биполярной депрессии и повышенного ИМТ (ОШ 1,16; ДИ 1,04—1,29, p<0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Форест плот фенотипов депрессии и тревоги по DSM-критериям при различных негативных внешних факторах.

Здесь и на рис. 4: — депрессия; — генерализованное тревожное расстройство; — биполярное расстройство.

Оценка ОШ для фенотипов различных категорий заболеваний (рис. 3) показала выраженную ассоциацию клинически выраженной тревоги (ОШ 11,97; ДИ 7,09—20,49, p<0,001) и депрессии (ОШ 10,57; ДИ 5,91—18,21, p<0,001) по HADS с указанием респондентами наличия истории психических заболеваний. Выраженное повышение вероятности субклинических симптомов по обоим подшкалам HADS (более чем в 2 раза) также отмечалось для данного фенотипа, но было выражено в меньшей степени, чем для клинических значений (для тревоги: ОШ 2,14; ДИ 1,69—2,81, p<0,001; для депрессии: ОШ 3,55; ДИ 2,1—5,83, p<0,001).

Рис. 3. Форрест плот депрессивной (HDRS-D) и тревожной (HADS-A) симптоматики при различных соматических заболеваниях.

Повышение вероятности клинически выраженной симптоматики по HADS-D более чем в 2 раза было также выявлено при указании на наличие сердечно-сосудистой патологии (ОШ 2,13; ДИ 1,58—2,9, p<0,001) и урогенитальных заболеваний (ОШ 2,15; ДИ 1,49—3,08, p<0,001). При этом ассоциация вероятности клинически значимых проявлений по HADS-A при сообщении о наличии сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ 3,01; ДИ 2,45—3,7, p<0,001) была выше таковой для HADS-D.

Связь фенотипов психических расстройств согласно самоотчету (депрессии, биполярной депрессии, тревожных расстройств) по критериям DSM значительно возрастала при указании респондентом на наличие расстройства в анамнезе (см. рис. 4). При этом для фенотипов биполярной депрессии (ОШ 11,83; ДИ 6,68—21,38, p<0,001) и тревожных расстройств (ОШ 11,22; ДИ 6,5—19,92, p<0,001) ассоциации были более выражены, чем для фенотипа депрессии (ОШ 6,6; ДИ 3,74—11,89, p<0,001). Также наиболее выраженные ассоциации для всех категорий фенотипов психических расстройств было отмечено при указании на наличие сердечно-сосудистых, неврологических заболеваний и патологии желудочно-кишечного тракта.

Рис. 4. Форрест плот фенотипов депрессии и тревоги по DSM-критериям при различных соматических заболеваниях.

Обсуждение

Наше исследование показало, что наиболее выраженные ассоциации наличия фенотипов как субклинической, так и клинической депрессивной симптоматики по шкале HADS-D были отмечены для респондентов с повышением массы тела, ИМТ, а также со снижением физической активности и историей курения на момент тестирования. Наличие связи фенотипов депрессии, тревожных расстройств и биполярной депрессии по DSM-критериям повышалось при истории курения. При этом при высоком ИМТ наличие взаимосвязи было отмечено только для фенотипа биполярной депрессии, а при снижении физической активности — для фенотипов депрессивного и тревожных расстройств.

Полученные данные подтверждают сведения о двусторонней связи негативных факторов внешней среды и депрессивной симптоматики [3—5]. При этом обращает внимание, что наличие выраженных связей касалось как клинических, так и субклинически выраженных симптомов. Депрессивное расстройство является крайне гетерогенным состоянием как по структуре, так и по тяжести отдельных симптомов. Таким образом, можно сделать предположение, что даже субклинические депрессивные расстройства выраженно подвержены влиянию средовых факторов. При этом структура симптоматики также имеет значение: так, в отношении DSM-фенотипов ИМТ был связан со значимым риском только для фенотипа биполярной депрессии, для которой в большей степени характерны атипичные черты с перееданием и повышением массы тела [11, 12]. Однако наличие общих факторов риска для фенотипов депрессии и по HADS, и по DSM-критериям указывает на отсутствие четких границ между оценкой депрессии в рамках дименсионального и категориального подходов.

В настоящее время растет количество сведений о роли различных факторов в потенциальных биологических механизмах депрессивного расстройства. Так, предполагается, что повышение ИМТ и массы тела может способствовать поддержанию хронических воспалительных процессов, ассоциированных с депрессивной симптоматикой [13]. Малоподвижный образ жизни в таких случаях повышает синтез жировой ткани, опосредованно способствуя росту показателей провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, IL-1β) [14], физические упражнения же, напротив, могут приводить как к снижению количества адипоцитов, так и к уменьшению провоспалительной активности [14]. Аналогичные параллели можно привести и для курения, при котором, как известно, повышается активность провоспалительных и окислительных процессов [15].

Интерес представляет связь депрессивных и тревожных фенотипов при различных вариантах соматической патологии. При этом значимые ассоциации у бóльшего количества соматических нарушений были отмечены для DSM-фенотипов. Возможно, сведения о наличии психических нарушений в течение жизни в бóльшей степени информативны в отношении сопутствующих соматических проблем, чем «срезовые» фенотипы психического состояния только на момент опроса, которые основываются на психометрических инструментах.

Ограничения. У данного исследования имелся ряд ограничений. В первую очередь информация была получена на основании самоотчета респондентов, которые могли сообщать недостоверные сведения или неполную информацию. Особенно это могло отразиться на оценке соматического статуса, где респондентам требовалось самостоятельно указать сведения об имеющихся соматических жалобах и диагнозах. В данном случае респонденты могли не знать о каких-либо реально имеющихся у них соматических проблемах или же, наоборот, высказывать жалобы, не подкрепленные какими-либо изменениями. В связи с этим представляется целесообразным проведение в перспективе схожих исследований, где оценка соматического и психического состояния проводилась бы мультидисциплинарными специалистами при непосредственном контакте с респондентами.

Заключение

В исследовании была подтверждена связь негативных внешних факторов и различных соматических нарушений с депрессией. Указанные связи были отмечены для различных фенотипов тревоги и депрессии как по тяжести, так и по структуре, и могут быть обусловлены комплексными механизмами, имеющими общие биологические и средовые механизмы развития. Дальнейшие исследования с использованием эффективных, точных методик фенотипирования и углубленным изучением этиопатогенеза коморбидных связей необходимы для лучшего понимания механизмов развития аффективных расстройств и устранения потенциальных факторов риска их развития.

Исследование поддержано грантом РНФ №20-15-00132.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.