Частота развития ишемического инсульта (ИИ) остается стабильно высокой как в РФ, так и в других экономически развитых странах [1]. В настоящее время на территории РФ успешно функционирует сеть сосудистых центров, в которых оказывается высокотехнологичная медицинская помощь — проводятся системная тромболитическая терапия и эндоваскулярные операции (тромбоэкстракция, тромбоаспирация и тромбэктомия) [2—4].

Особое значение имеют профилактические мероприятия, направленные на предупреждение ИИ. Одной из самых частых причин как первичного, так и повторного ИИ является пароксизмальная или постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП) [5]. По разным данным, наличие у пациента ФП приводит к повышению риска развития ИИ примерно в 5 раз, а в течение 1 мес умирает примерно каждый 4-й пациент с ИИ на фоне ФП.

Особую важность представляет как первичная, так и вторичная профилактика ИИ, осуществляемая в первичном амбулаторном звене [6]. В настоящее время широкое распространение получила практика создания кабинетов антикоагулянтной терапии на базе региональных сосудистых центров или амбулаторных учреждений [7, 8]. В них консультативную помощь оказывают как невролог, так и кардиолог. В основные задачи специалистов входят определение показаний для назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП на этапе первичной и вторичной профилактики, в особенности у больных после протезирования клапанов сердца [9]; подбор антикоагулянтного препарата с учетом соматических особенностей пациента [10]; учет рисков развития тромбоэмболических осложнений, кровотечений; оценка функции почек согласно расчету клиренса креатинина по формуле Кокрофта—Голта. Немаловажную роль играет последующий подбор дозы и режима приема препарата и при необходимости контроль лабораторных показателей, а также функционального состояния почек, печени.

При первичной профилактике подбор антикоагулянтной терапии осуществляется согласно шкале CHA₂DS₂-VASc, риски кровотечения оцениваются по шкале HAS-BLED. При вторичной профилактике ИИ назначение антикоагулянтной терапии осуществляется, согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, по правилу Динера [11]. Наиболее эффективными являются антагонисты витамина K (варфарин) и препараты группы оральных антикоагулянтов, которые показали безопасность и эффективность в качестве препаратов профилактики ИИ у пациентов с ФП [10, 12]. Механизм действия варфарина заключается в блокировании в печени синтеза витамин-K-зависимых факторов коагуляции (II, VII, IX, X), что приводит к уменьшению их концентрации в плазме крови и, как следствие, к замедлению процесса свертывания крови.

По данным литературы, применение варфарина с титрованием дозы (до достижения целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне 2,0—3,0, класс I; уровень доказательности A) является эффективным методом медикаментозной профилактики ИИ на фоне ФП; риск повторного ИИ при этом снижается примерно в 2 раза. В настоящее время многие больные применяют варфарин с целью вторичной профилактики, однако среди этих пациентов наблюдаются случаи повторных ИИ на фоне адекватного приема препарата с контролем показателя МНО. Так, несмотря на профилактический прием варфарина, у 20—30% пациентов с ФП возникает острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). При развитии ИИ у пациентов, принимающих варфарин, в соответствии с российскими и международными рекомендациями в 1-е сутки инсульта назначаются антиагрегантные препараты, а антикоагулянтная терапия возобновляется в зависимости от тяжести инсульта, определяемой по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) (в 1-е, на 3-и, 6-е или 12-е сут). Важное значение в это время имеет персонифицированный подход в случае возможной аспиринорезистентности.

Таким образом, приведенные выше результаты анализа литературы, а также ранее изученные нами изменения показателей тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ИИ указывают на необходимость поиска дополнительных факторов риска повторных инсультов и дальнейшего изучения этого направления, учитывая возможную аспиринорезистентность у больных с ИИ [13].

Цель исследования — изучение параметров тромбоцитарного гемостаза у пациентов с кардиоэмболическим инсультом на фоне ФП и приемом варфарина до инсульта для оценки эффективности антиагрегантных препаратов в 1-е сутки инсульта.

Материал и методы

На базе Регионального сосудистого центра ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова обследованы 93 пациента с ИИ на фоне ФП. Средний возраст пациентов составил 74 [63; 85] года.

Критерии включения: верифицированный кардиоэмболический ИИ; наличие в анамнезе постоянной или пароксизмальной формы ФП; прием варфарина с целью первичной профилактики ИИ.

Критерии невключения: геморрагическая трансформация ишемического очага; наличие онкологических заболеваний, тяжелых заболеваний печени, сахарного диабета; наличие заболеваний и состояний, которые могут повлиять на параметры тромбоцитарного гемостаза.

Все больные разделены на две группы: основную группу составили 43 пациента, принимавших варфарин под контролем МНО; в группу сравнения вошли 50 пациентов, которые не принимали ни антикоагулянтной, ни антиагрегантной терапии или осуществляли прием препаратов с нарушением рекомендуемой схемы. Средний возраст пациентов основной группы (n=43) составил 70 [58; 84] лет. Локализация очага инсульта: ИИ в бассейне правой средней мозговой артерии (СМА) — 19 случаев, в бассейне левой СМА — 19 случаев, в вертебрально-базилярной системе (ВБС) — 5 случаев. Постоянной формой ФП страдали 18 пациентов, пароксизмальной — 25 пациентов. У 5 пациентов в анамнезе был ИИ, у 6 пациентов — инфаркт миокарда; по данным ультразвуковой доплерографии у 8 пациентов выявлен стеноз внутренней сонной артерии (ВСА) до 40%, у 6 пациентов — в пределах 50—60%. У большинства (n=30) пациентов коэффициент атерогенности был >3 (3,5 [3,3; 3,7]), у 1 пациента — 2,4. У 27 пациентов был достигнут целевой уровень МНО — 2,53 [2,83; 2,95], у 7 пациентов он был <1,7 (1,36 [1,13; 1,65]). У всех пациентов этой группы была диагностирована артериальная гипертензия (АГ) 3-й стадии III степени, в качестве лекарственной терапии пациенты принимали препараты из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов. Из других факторов риска обращал на себя внимание высокий индекс массы тела (ИМТ), который был выше 25 кг/м² у большинства пациентов — 29,13 [25,4; 33,7] кг/м², что соответствует избыточной массе тела.

Средний возраст пациентов группы сравнения составил 78 [69,5; 85,5] лет. Локализация очага инсульта: ИИ в бассейне левой СМА — 18 пациентов, в бассейне правой СМА — 21 пациент, в ВБС — 7 пациентов, в системе правой ВСА — 2 пациента, в двух бассейнах — 2 пациента (в бассейнах левой и правой СМА — 1 пациент, в бассейне правой СМА и ВБС — 1 пациент). У 25 пациентов ранее диагностировалась пароксизмальная форма ФП, у 25 пациентов — постоянная форма ФП. Коэффициент атерогенности в данной группе составил 2,7 [2,2; 3,7]. У пациентов в данной группе, так же как и в основной, ранее диагностировалась АГ 3-й стадии III степени, лекарственную терапию пациенты этой группы принимали из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов, прием препаратов из групп антиагрегантов и антикоагулянтов отрицали. ИМТ составлял 28,45 [26,8; 39,1] кг/м².

Помимо исследований параметров тромбоцитарного звена гемостаза всем пациентам проводились лабораторные и инструментальные исследования согласно приложению к Приказу Минздрава России о порядке оказания медицинской помощи больным с ОНМК: биохимический анализ крови, включая показатели липидного обмена, рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, электроэнцефалография, ультразвуковая доплерография церебральных артерий, КТ головного мозга (оценка изменений по шкале ASPECTS), МРТ головного мозга; консультации специалистов (офтальмолога, кардиолога, терапевта и др.). Проводился сбор анамнеза заболевания с учетом факторов риска развития ИИ (АГ, сахарный диабет, атеросклероз церебральных артерий и др.). Определение патогенетического подтипа ИИ осуществлялась согласно критериям TOAST с учетом результатов инструментального обследования [14]. Клиническая оценка тяжести инсульта проводилась по шкале NIHSS [15]. Исследование тромбоцитарного гемостаза проводилось на аппарате БИОЛА по методу Борна и О’Брайена в 1-е сутки от развития клинической картины ИИ. Исследовались спонтанная и индуцированная (на адреналин, аденозиндиосфат (АДФ), ристомицин, коллаген, арахидоновую кислоту) агрегация тромбоцитов; определялись показатель агрегации и размер агрегатов тромбоцитов. Забор крови проводился в пластиковые пробирки (Greiner, Австрия) 14 мл с 3,8% трехзамещенным цитратом натрия иглами 21G×1¹/₂''/0,8×40 мм утром, натощак, до приема лекарственных препаратов. Кровь забиралась путем пунктирования вены непаретичной конечности.

Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения Statistica 10, Microsoft Excel. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде медианы (Me) при ненормальном распределении и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей. Аналитическая статистика выполнялась с использованием критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна—Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты

На первом этапе сравнивалась тяжесть состояния при поступлении у пациентов основной группы и группы сравнения; оценивалась динамика неврологического дефицита к моменту выписки из стационара в этих двух группах. В основной группе средний балл по шкале NIHSS при поступлении составил 9 [7; 15], в группе сравнения — 10 [6; 15]. На момент выписки из стационара отмечалась положительная динамика (уменьшение выраженности неврологического дефицита): в основной группе средний балл по шкале NIHSS составил 3 [2; 6], в группе сравнения — 3,5 [1; 12].

На втором этапе анализировались показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, АДФ, ристомицином, коллагеном и арахидоновой кислотой, и был выявлен ряд особенностей у пациентов основной группы и группы сравнения. Показатель адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов пациентов основной группы составил 57,15 [29,51; 62,61]%, группы сравнения — 24,78 [13,65; 46,94]%. В группе сравнения данный показатель был достоверно ниже нормы и соответствующих значений в основной группе (p=0,0315) (рис. 1). Размер агрегатов в ответ на адреналин в основной группе составил 3,44 [2,69; 4,78] мкм, в группе сравнения — 6,14 [4,27; 8,5] мкм (p=0,157) (рис. 2).

Рис. 1. Показатель адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Рис. 2. Размер агрегатов в ответ на адреналин у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Показатель спонтанной агрегации тромбоцитов в основной группе составил 2,46 [1,39; 6,75]%, в группе сравнения — 1,16 [0,66; 1,64]% (p=0,047) (рис. 3). Размер спонтанных агрегатов в основной группе составил 1,84 [1,05; 3,06] мкм, в группе сравнения — 1,07 [1,04; 1,37] мкм (p=0,173) (рис. 4). Показатель АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов пациентов в основной группе составил 50,68 [43,37; 58,08]%, в группе сравнения — 42,15 [28,42; 49,96]% (p=0,116) (рис. 5). Показатель размера агрегатов на АДФ у пациентов в основной группе составил 7,35 [6,80; 8,33] мкм, в группе сравнения — 11,39 [7,77; 15,01] мкм (p=0,094) (рис. 6). Показатель ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов в основной группе составил 66,13 [55,59; 76,14]%, в группе сравнения — 55,15 [31,5; 70,55]% (p=0,105) (рис. 7). Показатель размера агрегатов в ответ на ристомицин у пациентов в основной группе составил 6,07 [4,26; 6,69] мкм, в группе сравнения — 5,50 [3,48; 7,87] мкм, что не имеет достоверных различий (p=0,857) (рис. 8). Показатель коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов в основной группе составил 14,45 [4,80; 43,63]%, в группе сравнения — 1,31 [0,89; 2,00]% (p=0,008). Размер агрегатов в ответ на коллаген в основной группе составил 5,84 [4,27; 6,56] мкм, в группе сравнения — 1,40 [1,18; 1,66] мкм (p=0,003).

Рис. 3. Показатель спонтанной агрегации у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Рис. 4. Размер спонтанных агрегатов у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Рис. 5. Показатель АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Рис. 6. Размер агрегатов на АДФ у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Рис. 7. Показатель ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Рис. 8. Размер агрегатов в ответ на ристомицин у пациентов, принимающих (1) и не принимающих (2) варфарин.

Всем пациентам проведен анализ на лабораторную резистентность к аспирину, которую диагностировали при регистрации показателя агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, >20% оптической плотности. В основной группе аспирин в дозе 125 мг был назначен в 1-е сутки согласно правилу Динера, у 15 пациентов этой группы показатель агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, был в пределах или выше нормы, несмотря на проводимую антиагрегантную терапию. В группе сравнения аналогичные показатели агрегации тромбоцитов были выявлены у 20 пациентов.

Обсуждение

Анализ полученных результатов изучения тромбоцитарного гемостаза выявил ряд особенностей у пациентов, принимавших варфарин с целью профилактики ИИ. Отмечалось достоверное повышение показателя спонтанной агрегации тромбоцитов — до 2,46 [1,39; 6,75]% (p=0,047), адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов — до 57,15 [29,51; 62,61]% (p=0,0315), снижение коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов — до 14,45 [4,80; 43,63]% (p=0,008).

Обращают на себя внимание более ранний возраст развития ИИ у пациентов, принимавших варфарин, — 70 [58; 84] лет и наличие у них более высокого коэффициента атерогенности — 3,5 [3,3; 3,7], показателей ЛПНП — 3,18 [1,93; 3,25] ммоль/л, общего холестерина — 4,91 [3,01; 5,38] ммоль/л, при этом отсутствует связь со степенью стеноза брахиоцефальных артерий 30 [0; 50]%, несмотря на то что в данном случае патогенетический вариант, согласно критериям TOAST, является кардиоэмболическим.

Особый практический интерес представляют результаты оценки лабораторной резистентности к аспирину. Аспирин является антиагрегантным препаратом, наиболее часто назначаемым в 1-е сутки развития ИИ. Механизм действия аспирина заключается в подавлении ЦОГ2, под влиянием которой из арахидоновой кислоты образуется тромбоксан A2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов и ЦОГ1, регулирующую синтез вазопротективных простагландинов, в особенности простациклина. В течение 15 мин после приема аспирина наблюдается подавление синтеза тромбоксана A2; снижение агрегационной функции тромбоцитов наблюдается через 60 мин. Также отмечается тормозящее влияние аспирина на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов. Аспирин способствует высвобождению эндотелием сосудов простациклина, который активирует аденилатциклазу, снижая в тромбоцитах содержание ионизированного кальция — одного из главных посредников агрегации. По данным литературы, аспиринорезистентность наблюдается в 5—40% случаях [16—21], что согласуется с результатами, полученными в нашем исследовании, — лабораторно подтвержденная резистентность к аспирину была выявлена примерно у 40% пациентов. Диагностированная лабораторная резистентность к аспирину имеет важное значение при вторичной профилактике ИИ согласно правилу Динера: возобновление приема антикоагулянтов на определенный день после развития инсульта в зависимости от тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS. Из-за аспиринорезистентности вторичная профилактика может быть неэффективна, что приводит к повышению риска ИИ.

Заключение

Выявленные особенности тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ИИ показывают важность и необходимость контроля вышеперечисленных параметров независимо от стратифицированного патогенетического варианта ИИ согласно критериям TOAST. С целью определения дополнительного фактора риска ИИ — аспиринорезистентности необходимо уделять внимание исследованию показателя агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, что позволит оценить эффективность профилактики аспирином и возможную необходимость подбора индивидуальной дозы, а также необходимость рассмотрения вопроса о применении антиагрегантного препарата из другой группы или двойной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.