Несмотря на то что о «тяжелом дыхании» у пациента с болезнью Паркинсона (БП) впервые упомянул сам Джеймс Паркинсон в «Эссе о дрожательном параличе», длительное время считалось, что нарушения дыхания (НД) у больных с БП встречаются редко и не имеют прямого отношения к паркинсонизму [1], а если и имеют, то не оказывают серьезного влияния на жизнь больного. За последние 10 лет ситуация радикально изменилась. Специальные исследования выявили НД почти у ¹/₂ больных, причем у ¹/₄ НД наблюдаются в течение первых 3 лет после дебюта заболевания [2, 3]. Несмотря на высокую распространенность НД, пациенты с БП редко предъявляют жалобы на одышку [4, 5].

Тема дыхательных нарушений при БП стала особенно актуальной в связи с пандемией COVID-19, которая сопровождалась не только тяжелой дыхательной недостаточностью, но и в ряде случаев ухудшением течения экстрапирамидных заболеваний, особенно БП и нередким развитием ее острой декомпенсации.

До сих пор остаются неясными причины возникновения нарушения внешнего дыхания и какие патогенетические механизмы лежат в основе дыхательной дисфункции.

Наличие НД коррелирует с двигательными нарушениями [2], отрицательно сказывается на уровне физической активности и качестве жизни пациентов с БП, увеличивает риск развития аспирационной пневмонии, являющейся одной из основных причин смерти пациентов с БП [6, 7]. Несмотря на быстрый рост числа публикаций, которые освещают проблему НД при БП, систематических исследований, посвященных изучению патогенеза НД при БП и исследований, в которых проводилась оценка влияния на них противопаркинсонической терапии, проведено недостаточно.

Данные литературы позволяют выделить несколько типов НД при БП в зависимости от механизма возникновения, связи с приемом препаратов леводопы, наличия сопутствующих симптомов. Классификация НД у больных БП представлена в таблице.

Таблица 1. Классификация НД при БП

Патофизиология НД при БП

Центральная регуляция дыхания осуществляется дыхательным центром (ДЦ), расположенным в продолговатом мозге и мосту. В рамках ДЦ различают вентральную (ВДГ) и дорсальную (ДДГ) дыхательные группы нейронов, которые связаны как в пределах своей половины (ипсилатерально), так и с нейронами контралатеральной стороны [8, 9].

Афферентация в ДЦ поступает от различных рецепторных зон. Центральные хеморецепторы расположены преимущественно в ростральной части продолговатого мозга и участвуют в регуляции уровня углекислого газа в крови. Увеличение концентрации протонов водорода в цереброспинальной жидкости вызывает раздражение этих рецепторов и, как следствие, учащение дыхания, что приводит к уменьшению парциального давления углекислого газа [10, 11]. В поддержании активности этих структур принимают участие серотонин и другие катехоламины, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин [12]. Периферические хеморецепторы расположены в стенке аорты и сонных артерий и реагируют на изменения парциального давления кислорода в крови, а в их функционировании большая роль принадлежит дофаминергическим механизмам [13, 14]. Помимо гуморальных механизмов, в регуляции дыхания важная роль принадлежит механорецепторам легких, дыхательных путей и дыхательных мышц [15].

Дофаминергические нейроны влияют на центральные и периферические механизмы дыхания, оказывая ингибиторный эффект на вентиляцию в покое и подавляя ответ на гипоксию [16]. Показано, что при паркинсонизме может отмечаться значительное уменьшение количества ВДГ и ДДГ нейронов ДЦ [17]. J. Lima и соавт. [18] продемонстрировали, что дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции связаны с хеморецепторами ростральной зоны ДЦ, а повреждение этого пути может вести к снижению реакции на гиперкапнию. Кроме того, дегенерация дофаминергических нейронов приводит к усилению вентиляции в покое и при гипоксии.

Нарушение центральной регуляции

Данные исследований респираторной функции у пациентов с БП противоречивы. H. Onodera и соавт. [19] продемонстрировали, что у пациентов с БП отмечается снижение реакции на гипоксию и нарушение перцепции одышки — при том, что реакция на гиперкапнию сохраняется. Это, по мнению авторов, объясняется дисфункцией хеморецепторов сонных артерий. Сходные данные получены в работе T. Serebrovskaya и соавт. [20]. Однако L. Seccombe и соавт. [21] не выявили у пациентов с БП нарушение ответа на гипоксию, но зарегистрировали снижение реакции на гиперкапнию.

S. Yust-Katz и соавт. [22] описали 8 пациентов с БП, которые жаловались на одышку, однако у них не было выявлено каких-либо заболеваний легких или сердца, которые могли бы объяснить наличие НД. Авторы предположили, что НД у этих пациентов могли быть связаны с расстройством центральной регуляции дыхания.

S. Ebihara и соавт. [23] выявили, что у пациентов с 4—5-й стадией БП увеличен порог возникновения кашлевого рефлекса при вдыхании аэрозоля с разными концентрациями раздражающих веществ, что, по мнению авторов, объясняется снижением чувствительности рецепторов.

Дисфункция верхних дыхательных путей

По данным W. Vincken и соавт. [24], дисфункция верхних дыхательных путей отмечается не менее чем у 33% пациентов с БП и чаще всего проявляется дизартрией и гипофонией, несколько реже отмечаются дрожащий голос, хрипы и стридор, который возникают преимущественно у пациентов с выраженной аксиальной ригидностью из-за повышения тонуса щиточерпаловидной мышцы [24, 25]. W. Vincken и соавт. выделили 2 типа дисфункции верхних дыхательных путей при БП. Первый тип («респираторный флаттер») характеризуется колебаниями надгортанных структур и голосовых связок частотой 4—6 Гц, что соответствует частоте тремора покоя. W. Vincken и соавт. [24] отметили такой тремор у 78% обследованных пациентов с БП и предположили, что его возникновение связано с дисфункцией базальных ганглиев. Второй тип дисфункции верхних дыхательных путей характеризуется дистонией ларингеальных мышц, которая приводит к нерегулярным резким изменениями диаметра дыхательных путей, что иногда ведет к их полной обструкции [24].

Более низкие показатели распространенности НД среди пациентов, получающих леводопу, а также появление стридора и одышки после отмены препаратов леводопы могут быть свидетельствами связи дисфункции верхних дыхательных путей с дофаминергическим дефицитом [26].

Рестриктивные нарушения вентиляции легких

По данным различных исследований, частота НД по рестриктивному типу, возникающих при БП, варьирует от 28 до 94% [27, 28]. Причинами таких нарушений могут быть слабость и/или ригидность дыхательных мышц и мышц грудной клетки, вторичное уменьшение объема легких вследствие кифосколиоза, а ранее также фиброз легочной ткани в результате применения эрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (эти препараты в настоящее время не используются для лечения БП) [27, 28].

В исследовании G. Baille и соавт. [29] показано, что у 53% пациентов с БП уже в первые 2—3 года болезни отмечается слабость дыхательных мышц. P. Pal и соавт. [30] выявили, что у пациентов с БП без жалоб на одышку отмечалось значительное снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), максимальной вентиляции легких по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и пола. По данным спирометрии, дыхательная дисфункция носила рестриктивный характер, какой-либо значимой обструкции дыхательных путей у пациентов не было. При этом авторы отмечают, что снижение физической активности у пациентов с двигательными симптомами БП могло приводить к снижению восприятия одышки, которая является основным симптомом начальной стадии рестриктивной формы дыхательной недостаточности [30]. Сходные данные были получены и в других работах [31, 32].

В исследовании M. Sabaté и соавт. [33] было показано, что дыхательная недостаточность рестриктивного типа при БП коррелировала с наличием застываний и падений, но не с выраженностью тремора, ригидности и брадикинезии. Однако эти данные не были подтверждены в последующих исследованиях, которые, напротив, выявили связь рестриктивных нарушений с тяжестью моторных симптомов БП, в том числе с выраженностью брадикинезии [34, 35].

Обструктивные нарушения вентиляции легких

У части больных с БП отмечались НД по обструктивному типу. Одышка в данном случае является главным симптомом, отражающим наличие у пациентов обструкции верхних дыхательных путей. В ходе исследований с применением спирометрии и оптоволоконной эндоскопии было выявлено 2 типа обструкции верхних дыхательных путей. Первый тип похож из-за своей частоты на тремор рук, его можно описать как последовательное замедление и ускорение потока. Второй тип характеризуется нерегулярными и резкими изменениями потока, и его возникновение можно объяснить непоследовательными движениями голосовых связок и надгортанника, что приводит к прерывистому закрыванию дыхательных путей. С какими именно симптомами связана обструкция верхних дыхательных путей, неясно. Некоторые авторы указывают на наличие корреляции между обструкцией верхних дыхательных путей и тремором, другие связывают ее возникновение с брадикинезией. Также говорят о связи с поражением позвоночника, который развивается на поздних стадиях заболевания из-за развития у пациентов патологических поз.

НД и леводопа

Данные о влиянии препаратов леводопы на состояние дыхания при БП противоречивы, в ряде исследований показано положительное влияние леводопы на НД, однако в других работах такой эффект не отмечался [36]. Показано, что на фоне приема леводопы улучшаются показатели ФЖЕЛ и пиковой скорости выдоха, но нет существенных изменений показателей ОФВ1 и соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ.

Леводопа является основным препаратом при лечении БП, приема которого не удается избежать ни одному пациенту с этим заболеванием. Однако при систематическом приеме леводопы иногда уже через несколько недель после начала приема возникают так называемые моторные осложнения, которые включают в себя моторные флюктуации и дискинезии. В итоге в течение дня происходит чередование периодов максимального действия леводопы, когда симптомы паркинсонизма резко ослабляются («включение»), и периоды ослабления ее эффекта («выключение»). Со временем переходы между «включением» и «выключением» становятся все более драматичными, что обозначается как феномен «включения—выключения». В течение нескольких месяцев эти периоды могут терять связь со временем приема препарата и становиться непредсказуемыми. Моторные флюктуации часто сопровождаются преходящим появлением немоторных симптомов или колебанием их выраженности, что обозначается как немоторные флюктуации. При более раннем начале заболевания моторные и немоторные флюктуации и дискинезии развиваются быстрее и оказываются более выраженными.

В проведенном нами исследовании, включавшем более100 пациентов БП с моторными флюктуациями, колебание хотя бы одного немоторного симптома отмечено во всех случаях. При этом вегетативные флюктуации отмечены у 86% пациентов, психические — у 84%, сенсорные — у 82%. Одышка и дискомфорт в грудной клетке относились к числу самых частых вегетативных флюктуирующих симптомов, возникающих на фоне действия леводопы. У 28% пациентов они возникали в периоде «выключения» (более или менее длительное состояние, наступающее в результате ослабления эффекта очередной дозы леводопы и проявляющееся усилением симптомов паркинсонизма), у 13% — в фазе «включения» (характеризуется кратковременным переходом от периода «включения» к периоду «выключения»).

В исследовании T. Witjas и соавт. [37] было показано, что в период «выключения» у 40% пациентов с БП возникает одышка, которая регрессирует в период «включения». L. Vercueil и соавт. [38] обнаружили, что в период «выключения» у пациентов с БП отмечается уменьшение продолжительности вдоха по сравнению с периодом «включения». W. Khan и соавт. [39] описали пациента с БП, у которого в период «выключения» возникали одышка и гипервентиляция, не связанные с каким-либо заболеванием сердца. В других исследованиях было отмечено, что сила дыхательной мускулатуры существенно не меняется в зависимости от фазы действия леводопы, и ее положительное действие можно связать с центральными механизмами и прекращением аномального восприятия одышки.

Причиной одышки могут быть также дискинезии, вызванные леводопой. Дискинезии возникают у 30—80% пациентов с БП, длительно принимающих леводопу [40]. J. Rice и соавт. [41] описали 2 пациентов с БП, у которых наращивание дозы леводопы вызвало возникновение нерегулярного учащенного дыхания, чередующегося с периодами апноэ. Авторы расценили такие НД как дискинезии «пика дозы», подобные НД описывались при БП и ранее и в нескольких случаях были ассоциированы с оробуккальными дискинезиями [22, 42, 43]. Описаны также НД, которые возникают в момент начала или окончания действия разовой дозы леводопы и могут расцениваться как дискинезии фазы «выключения» или двухфазные дискинезии.

В то же время прием препаратов леводопы не всегда оказывает влияние на характер и выраженность НД при БП, это может указывать на то, что некоторые типы НД при БП могут быть не связаны с дофаминергической дисфункцией [44].

Связь НД с другими симптомами БП

В ряде исследований показана связь НД с аксиальной симптомпатикой, в частности застываниями при ходьбе, орофациальными дискинезиями, а также патологической утомляемостью [33, 38, 43].

Подходы к лечению

В тех случаях, когда одышка возникает в периоде «выключения», цель лечения заключается в максимально возможном укорочении этого периода. Для этого прибегают к увеличению кратности и суточной дозы леводопы (если доза небольшая) или дроблению суточной дозы леводопы при ее суммарном сохранении на прежнем уровне (если доза близка к разумному верхнему пределу). В этой ситуации прибегают также к мерам, направленным на оптимизацию всасывания леводопы в кишечнике (прием на пустой желудок, перераспределение диеты с приемом белковой пищи в вечернее время). Еще одна стратегия заключается в добавлении адъювантных препаратов, позволяющих удлинить эффекты леводопы (ингибиторы моноаминоксидазы типа B, катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) либо агонисты дофаминовых рецепторов и амантадина). В настоящее время нет сравнительных исследований, которые бы позволили выбрать оптимальную стратегию в данной ситуации.

Тем не менее в целом ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований доказано, что препарат леводопы с двойным ингибированием Сталево (содержит 200 мг ингибитора КОМТ энтакапона, различную дозу леводопы — 50/100/150/200 мг и ингибитор ДОФА-декарбоксилазы карбидопу в соотношении ¹/₄ по отношению к дозе леводопы) позволяет получить гарантированный эффект. Сталево удлиняет действие разовой дозы леводопы и эффективно снижает выраженность моторных флюктуаций, укорачивает период «выключения». Проведенное нами ранее 3-месячное клиническое исследование, включавшее 40 пациентов с БП, имевших флюктуации на фоне длительной терапии, было одним из немногих исследований, где оценивалось влияние лечения на немоторные флюктуации. На фоне замены двухкомпонентного препарата леводопы на препарат с двойным ингибированием (при сохранении прежней дозы леводопы, сопутствующих препаратов) умеренное или заметное улучшение отмечено почти у 60% пациентов. В числе симптомов, наиболее реагирующих на введение Сталево, оказалась одышка, которая, по данным специально разработанного нами опросника немоторных флюктуаций, уменьшилась на 32% (с 2,7 до 1,8 балла). Дискомфорт в грудной клетке оказался более резистентным и уменьшился всего на 16%. Таким образом, переход с двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный привел не только к снижению длительности периода «выключения», но и к уменьшению немоторных (в том числе дыхательных) симптомов. Эффект Сталево проявлялся быстро: очевидный результат был виден уже к концу 1-й недели. При этом отмечен параллелизм в степени нарушения моторных и немоторных симптомов. Развитие НД в рамках немоторных флюктуаций может объясняться вовлечением чувствительных групп нейронов в устойчивое патологическое состояние на уровне базальных ганглиев, а также лимбических и стволовых структур.

НД вошли в тот ряд симптомов (таких как быстрая утомляемость, угнетенное настроение, тревога, боль), связь которых с действием препаратов леводопы первоначально отрицали, тем не менее регресс этих псевдоперманентных симптомов на фоне удлинения периода «включения» указывал на их очевидный флюктуирующий характер. Таким образом, более раннее введение энтакапона после появления флюктуаций может стабилизировать состояние пациента, замедлять развитие тяжелых немоторных флюктуаций. Кроме того, отмечена диссоциация между оценкой терапии врача и пациента, поскольку для врача более важное значение имеют моторные флюктуации, а пациенты в большей степени реагируют на немоторные флюктуирующие симптомы.

Заключение

НД выявляются не менее чем у ¹/₃ больных на развернутой стадии БП, негативно влияя на качество жизни и повышая риск аспирационных осложнений. Механизмы возникновения, способы диагностики и коррекции НД при БП требуют дальнейшего исследования. Клиницисты должны активно выявлять наличие у пациентов с БП одышки и других признаков дыхательных расстройств и их связь с различными фазами действия леводопы. При развитии дыхательной недостаточности в периоде «выключения» препаратом выбора является Сталево, который благодаря двойному механизму ингибирования снижает выраженность моторных и немоторных флуктуаций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.