Глаукома — две составляющие гипертензии: продукция и отток ВГЖ

Глаукома — одна из основных проблем общественного здравоохранения, которая является ведущей причиной необратимых нарушений зрения во всем мире. На планете 7,7 млн людей страдают глаукомой [1]. Внутриглазное давление (ВГД) является самым важным и единственным модифицируемым фактором риска развития глаукомы [2]. Для обеспечения нормальных показателей уровня ВГД количество внутриглазной жидкости (ВГЖ) должно оставаться таким, чтобы не пострадали ткани глаза, и быть стабильным в относительно узком промежутке, за счет сложного равновесия между скоростью выработки и оттока. В норме это равновесие сохраняется благодаря гомеостазу, однако даже минимальные колебания в выработке и/или оттоке могут значительно изменить ВГД. Выработка обычно остается неизменной, а повышение ВГД происходит из-за нарушения оттока [3].

Формирование ВГД — это сложный физиологический процесс, который зависит от баланса между продукцией, оттоком ВГЖ и давлением в эписклеральных венах. ВГЖ — это дериват плазмы капиллярной сети цилиарных отростков. Прежде чем попасть в заднюю камеру, водянистая влага преодолевает тканевые барьеры в цилиарном отростке: стенку капилляра, строму и двуслойный эпителий. Главное сопротивление водянистой влаге оказывают клетки беспигментного эпителиального слоя. При этом перенос различных веществ осуществляется за счет трех основных механизмов: диффузии, ультрафильтрации и секреции. Считается, что 80—90% всего объема ВГЖ формируется за счет секреции, в которой активное участие принимает карбоангидраза.

За одну минуту обновляется 1,0—1,5% водянистой влаги. По данным флюорофотометрических исследований, в норме образование ВГЖ происходит со скоростью 1,5—4,5 мкл/мин и подвержено циркадным ритмам: в ночное время продукция ВГЖ составляет примерно половину от таковой утром. Из задней камеры глаза она проникает в переднюю камеру [4]. Там ВГЖ опускается вниз по более прохладной роговице, идет вверх по теплой радужке и выходит на периферию передней камеры благодаря конвекционным потокам [3].

В углу передней камеры расположен трабекулярный аппарат, через отверстия которого водянистая влага фильтруется в склеральный синус (шлеммов канал). Оттуда влага по 2—30 коллекторным канальцам оттекает в эписклеральные вены. Трабекулу, шлеммов канал и коллекторные каналы называют дренажной системой глаза. По трабекулярному пути оттекает 85% ВГЖ. Около 15% водянистой влаги оттекает из глаза, просачиваясь через строму цилиарного тела и склеру в увеальные и склеральные вены. Этот путь оттока носит название увеосклерального [5, 6].

Отток водянистой влаги определяется резистентностью путей ее эвакуации и уровнем давления в эписклеральных венах. Скорость оттока зависит от разницы между ВГД и давлением в эписклеральных венах [7].

Трабекулярный путь оттока более значим в гидродинамическом плане, так как его основная функция — это регуляция тонуса глазного яблока, чего нельзя сказать об увеосклеральном пути оттока, долгое время определяемом как «pressure independent outflow», т.е. независимый от значений ВГД [8].

Медикаментозное лечение

Классификация гипотензивных препаратов

Главной целью назначения медикаментозного лечения при глаукоме является достижение уровня целевого ВГД, который будет достаточным для предупреждения дальнейшего прогрессирования заболевания [9, 10].

Существует несколько классов лекарственных средств, используемых в терапии глаукомы. Все эти препараты снижают уровень ВГД за счет различных механизмов: либо угнетают секрецию, либо увеличивают отток. Вместе с тем появились данные о двойных и даже тройных механизмах действия лекарственных средств, применяемых для лечения больных глаукомой.

К средствам, улучшающим отток ВГЖ, относят: М-холиномиметики (парасимпатомиметики) — пилокарпин, карбахол; неселективные симпатомиметики — адреналин, дипивефрин; F2α-простагландины (ПГ) (декосоноиды, простаноиды, гипотензивные липиды, производные) — унопростон, латанопрост, травопрост, биматопрост, тафлупрост, latanoprostene bunod. К этой же группе относятся и новые препараты, мишенью воздействия которых является трабекулярная сеть и которые, как принято считать, обладают двойным механизмом действия: ингибиторы Rho-киназы — rhopressa [11—15].

В группе средств, угнетающих продукцию ВГЖ, выделяют селективные симпатомиметики: α2-адреномиметики (АМ) — клонидин (клофелин), апраклонидин, бримонидин; α- и β-адреноблокаторы (АБ, ББ; селективные, неселективные, гибридные) — бетаксолол, тимолол, картеолол, бефунолол, левобунолол, метипранолол, проксодолол; ингибиторы карбоангидразы (ИКА: общие, местные) — ацетазоламид, метозоламид, дихлорфенамид, дорзоламид, бринзоламид.

Отдельное место занимают осмотические средства— глицерин(ол), маннитол, мочевина, используемые в особых случаях, например для предоперационной подготовки больных или купирования острого приступа заболевания [13—15].

В соответствии с клиническими рекомендациями Национального руководства по глаукоме для практикующих врачей (Россия), препаратами первой линии терапии для пациентов с впервые выявленной глаукомой являются аналоги ПГ F2α или ББ [11].

Сочетание гипотензивных препаратов

Со временем в арсенале пациента, страдающего глаукомой, появляются несколько препаратов, которые он должен закапывать в течение дня. Несмотря на наибольшую гипотензивную активность группы ПГ, доля пациентов, которым уже в течение первого года использования потребовалась дополнительная терапия, составляет от 22,5 до 30,2% (в зависимости от конкретного препарата) [16].

В соответствии с дифференцированными «ступенчатыми» подходами при неэффективности монотерапии на «старте» лечения больным с впервые выявленной начальной стадией глаукомы рекомендовано следующее сочетание гипотензивных препаратов: ПГ + ББ, ИКА + ББ, ИКА + АМ. Обязательно использование комбинаций (лучше — фиксированных) у пациентов с развитой стадией болезни: ПГ + ББ, ИКА + ББ, ББ + АМ и минимум тройная терапия: ПГ + ББ + ИКА либо ПГ + ББ + АМ [17].

Второй добавляемый препарат должен понижать уровень ВГД не менее чем на 15% от того значения, которое было достигнуто при использовании первого лекарственного средства [17—19].

Добавление третьего и последующих препаратов обычно не сопровождается понижением уровня ВГД до достаточного уровня, поэтому не рекомендовано применение более двух лекарственных средств одновременно при проведении дополнительной (комбинированной) терапии, а предпочтение следует отдавать лекарственным средствам в виде ФК [17, 20].

Фиксированные комбинации — современный тренд

Согласно систематическому обзору группы ученых из Нидерландов, в ходе мониторинга приема лекарств было выявлено, что большое число пациентов пропускали прием значительной части назначенных им доз медикаментов, а также отклонялись от предписанного режима приема лекарств в виде сокращения дневных доз и неадекватного интервала между утренними и ночными дозами [21].

Эти проблемы помогают решать фиксированные комбинации (ФК) гипотензивных препаратов. ФК потенциально уменьшают путаницу при закапывании препаратов из нескольких флаконов, способствует соблюдению требований к использованию и устраняют необходимость в разделении капель [22]. При замене комбинации из двух отдельных препаратов на ФК наблюдается увеличение приверженности пациентов лечению. Пациенты, которых переводили на лечение ФК, регулярнее появлялись на приеме у врача с целью получения повторного рецепта на препарат. Период использования препарата также превышал таковой при назначении схемы терапии из двух отдельных антиглаукомных компонентов [23—26].

На сегодняшний день подавляющее большинство ФК содержат в своем составе 0,5% раствор ББ тимолола малеата в сочетании с аналогами ПГ, либо ИКА, либо адреномиметиками, либо М-холиномиметиками. В ФК ББ и аналоги ПГ сочетаются препараты с различным механизмом гипотензивного воздействия: ББ подавляют выработку водянистой влаги, аналоги ПГ — улучшают ее отток [27]. N. Radcliffe представил доказательства того, что некоторые фиксированные комбинированные препараты, содержащие тимолол, имеют более благоприятную переносимость поверхностью глаза, чем отдельные компоненты, не содержащие его. Этот эффект оказался наиболее значительным для 0,005% латанопроста [28].

Место Ксалакома в терапии глаукомы. Обзор клинических исследований

В доступной литературе широко представлены данные исследований фиксированной комбинации латанопроста 0,005% и тимолола 0,5%, которые были проведены с использованием оригинального препарата Ксалаком. Низкая частота побочных эффектов, удобный режим применения, высокая эффективность позволяют использовать данный препарат как средство первоочередного выбора при назначении комбинированной терапии [7].

Ксалаком — обзор клинических исследований

Эффективность

Ксалаком является препаратом для усиленной терапии глаукомы по сравнению с монотерапией отдельными его компонентами [22, 38]. В 2005 г. A.G. Konstas и соавторы в результате своего исследования получили данные о том, что фиксированная комбинация латанопрост/тимолол по сравнению с монотерапией латанопростом обеспечивает лучшее снижение уровня ВГД в течение 24-часовой кривой и в каждый отдельный момент времени у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [22].

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании было отмечено, что ФКЛТ, назначаемая 1 раз в сутки вечером, не уступает нефиксированной комбинации латанопроста 1 раз в сутки вечером и тимолола 2 раза в сутки, однако фиксированная комбинация представляет собой эффективную и хорошо переносимую альтернативу многократным инстилляциям [26].

В другой работе, где исследовалась гипотензивная эффективность Ксалакома, было установлено, что при исходном уровне ВГД 32,28±0,92 мм рт.ст. через 1 мес после начала инстилляций уровень ВГД понизился до 17,64±0,66 мм рт.ст. Авторы высказали мнение, что наиболее эффективно такой препарат будет действовать у пациентов с впервые выявленной глаукомой при уровне ВГД выше 30 мм рт.ст. [32].

В то же время интерес представляют результаты японского исследования, проведенного K. Inoue и соавторами, в котором пациентам с открытоугольной глаукомой (включая глаукому нормального давления), с недостаточным контролем ВГД на фоне монотерапии латанопростом, назначали ФК латанопрост/тимолол [39]. В результате была отмечена значительная разница между средними показателями ВГД при монотерапии латанопростом (17,3±2,7 мм рт.ст.) и средними значениями ВГД через 1 мес (15,5±2,6 мм рт.ст.), 3 мес (14,9±2,4 мм рт.ст.) и 6 мес (15,1±2,2 мм рт.ст.) после назначения препарата Ксалаком. Процент дополнительного снижения уровня ВГД в этих временных точках составил 9,9, 13,1 и 11,2% соответственно [39].

Гипотензивный эффект ФК латанопрост/тимолол в исследованиях сравнивался как с монотерапией различными препаратами, так и с комбинациями (фиксированными и нефиксированными) [22, 25, 26, 33, 35, 36]. Так, например, в крупном проспективном многоцентровом исследовании 1676 пациентов были переведены на Ксалаком с монотерапии или с комбинированной терапии (фиксированной и нефиксированной) [40]. При этом произошло снижение уровня давления ВГД с 20,6 (SD 3,8) до 17,7 (SD 3) мм рт.ст. (p<0,001) у пациентов, получавших ранее монотерапию латанопростом, тимололом, альфа-адреноагонистом или ИКА. А также ФК латанопрост/тимолол обеспечила достоверно большую эффективность после перехода с терапии, включающей: ББ + ИКА, ББ + альфа-агонист, ББ + пилокарпин; ИКА + альфа-агонист, латанопрост + ИКА, латанопрост + альфа-агонист, латанопрост + ББ (нефиксированная комбинация), травопрост + ББ (p<0,007). Дополнительное снижение уровня ВГД в данном исследовании после начала использования препарата Ксалаком было статистически значимым в группах пациентов с диагнозами ПОУГ, офтальмогипертенизия и ПЭГ (p<0,001). Важно отметить, что из 1676 пациентов терапия препаратом Ксалаком была продолжена у 93% в течение всего периода наблюдения [40].

Ряд научных работ был посвящен изучению сравнения эффективности и безопасности ФК латанопрост/тимолол (ФКЛТ) с ФК дорзоламид/тимолол (ФКДТ) [36].

В 12-недельном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), которое проводилось в 25 европейских центрах, было установлено, что значительно больше пациентов достигли уровней ВГД ≤16 и ≤15 мм рт.ст. (p≤0,01) при инстилляции ФК латанопрост/тимолол (ФКЛТ) по сравнению с группой, которая использовала в качестве лечения ФК дорзоламид/ тимолол (ФКДТ) [35]. Это может иметь большую значимость у пациентов с развитой и далекозашедшей глаукомой, у которых оптимальные значения офтальмотонуса должны быть более низкими, чем у пациентов при начальной стадии [11].

Научный интерес также представляет метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенный тремя годами позже учеными из Китая. В него были включены 8 исследований, посвященных сравнению эффективности и переносимости ФКЛТ по сравнению с ФКДТ у пациентов с повышенным уровнем ВГД. Всего в исследованиях приняли участие 842 пациента, которых разделили на две равные группы. Проведенный анализ продемонстрировал преимущество применения ФКЛТ перед ФКДТ. Авторы акцентируют внимание на значительно более низкой частоте возникновения боли в глазах, горького привкуса и раздражения/жжения при использовании ФКЛТ. Относительный риск (RR)=0,34 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,14—0,82), RR=0,06 (95% ДИ 0,008—0,42) и RR=0,35 (95% ДИ 0,14—0,85) соответственно. В разделе «Обсуждение» авторы соглашаются с тем, что ФКЛТ имеет лучшую переносимость, чем ФКДТ, и может быть лучшим выбором для пациентов с повышенным ВГД [36].

В 2007 г. проводилось сравнение эффективности комбинированных препаратов Ксалаком и Ганфорт у 36 пациентов с ПОУГ с псевдоэксфолиациями и без них при переводе на вышеуказанную терапию с монотерапии аналогами ПГ F2α. Было установлено, что оба препарата сопоставимо понижают уровень ВГД: при исследовании офтальмотонуса в 9 часов утра после 4 нед инстилляций было выявлено значимое различие в уровне понижения давления — Ганфорт на 2,8±1,2, а Ксалаком на 1,8±1,2 мм рт.ст. (p=0,0218). Однако авторами было замечено, что Ганфорт в большинстве случаев вызывал гиперемию конъюнктивы, что приводило к отказу пациентов от проводимой терапии [30].

В последнее время в лечении пациентов с глаукомой все большее внимание уделяется нейропротекции [11]. В 2016 г. группа исследователей из Японии под руководством S. Fuma показали, что помимо гипотензивного эффекта, комбинация латанопроста и тимолола оказывает нейропротекторное действие. Исследование проводилось на культуре ганглиозных клеток сетчатки. Нейропротекторный эффект продемонстрировали как отдельные компоненты, латанопрост и тимолол, так и их комбинация. При этом комбинация латанопрост/тимолол снижала гибель клеток в большей степени, чем латанопрост или тимолол в отдельности [37].

Инструкция по применению препарата Ксалаком не содержит информации о рекомендованном времени для инстилляций препарата [38], что дает возможность назначать его как утром, так и вечером, исходя из удобства и предпочтений пациента. Это, в свою очередь, может способствовать улучшению комплайнса. В то же время, вопрос выбора оптимального времени назначения препарата, позволяющего снижать ВГД более эффективно, вызывает интерес у практикующих врачей.

В этой связи, следует отметить работу T. Takmaz и соавторов. В ней авторы поставили своей целью оценить гипотензивную эффективность Ксалакома при его назначении в утренние либо вечерние часы. Было установлено, что как утренняя, так и вечерняя доза ФК латанопрост/тимолол была эффективна в снижении дневного уровня ВГД у пациентов с ПОУГ. Однако вечерняя доза Ксалакома оказалась более эффективной в контроле ВГД в утренние часы и позволила снизить колебания ВГД в течение суток [31].

Безопасность

Вопросы безопасности использования препарата Ксалаком с точки зрения влияния на некоторые параметры системной и местной гемодинамики у пациентов с ПОУГ оценивались в работе Ю.С. Астахова, С.Д. Гозиева, Д.Р. Шихалева [34]. При этом особое внимание было уделено определению влияния этого препарата на системную гемодинамику. Всего было обследовано 60 пациентов, которые были разделены на две группы: 1-я группа — 30 пациентов, которые ранее закапывали 0,5% раствор Тимолола малеата 2 раза в день и Ксалатана 0,005% 1 раз в день, 2-я группа — 30 пациентов, получающих такую же медикаментозную терапию, которым была проведена лазерная трабекулопластика (ЛТП) не более чем за 5 лет до включения в исследование. После отмены закапывания 0,5% раствора Тимолола 2 раза в день и Ксалатана 0,005% 1 раз в день, все пациенты были переведены на лечение препаратом Ксалаком 1 раз в сутки (вечером). За весь период наблюдения в обеих группах было отмечено улучшение остроты зрения в среднем на 0,1 (p<0,05), а также дополнительное снижение ВГД: в 1-й группе на 2,0 мм рт.ст. и во 2-й группе на 2,5 мм рт.ст. (p<0,001). Состояние системной и местной гемодинамики исследовали с помощью реофтальмографии, суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). По результатам СМАД и реоофтальмографии, Ксалаком не оказывал побочного действия на системную и местную гемодинамику, в том числе у пациентов, склонных к ночной гипотензии. Авторы предположили, что со снижением ВГД и повышением уровня диастолического АД (ДАД) увеличилось перфузионное давление глаза, что привело к улучшению показателя местной гемодинамики. По эффективности снижения ВГД фиксированная комбинация препаратов не уступала нефиксированной, а при СМАД зафиксировано исчезновение эпизодов ночных гипотензий, ранее отмеченных у пациентов [34].

Возможность безопасного использования препарата Ксалаком в течение многолетнего периода была подтверждена в работе A. Alm и соавторов. Данная работа стала первым долгосрочным исследованием фиксированных комбинаций для лечения глаукомы. По результатам этого пятилетнего многоцентрового исследования с включением 974 пациентов, авторами был сделан вывод о том, что фиксированная комбинация латанопрост/ тимолол (ФКЛТ) эффективна, безопасна и хорошо переносится при длительном лечении пациентов с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией [33].

Заключение

Ксалаком зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство при долгосрочном применении в терапии ПОУГ, в том числе при таких ее клинико-патогенетических формах, как ПЭГ и НТГ. Использование Ксалакома 1 раз в день более предпочтительно, чем использование 2 компонентов Латанопроста и Тимолола отдельно, что в первую очередь связано с улучшением приверженности лечению и стабильности гипотензивного эффекта. Эффективность препарата может быть несколько усилена при использовании вечером. В целом, Ксалаком обладает преимуществом удобного дозирования, что в сочетании с эффективностью и хорошей переносимостью может быть связано с лучшим долгосрочным прогнозом при лечении пациентов с ПОУГ.

Обзор подготовлен при поддержке компании «Виатрис».

The review was written with the support of Viatris.