Неоваскулярная («влажная», или экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (нВМД) в настоящее время является основной причиной серьезных нарушений зрения среди пожилого населения, проживающего в странах с высоким или средним уровнем дохода [1]. На долю этой формы приходится около 10% от числа всех случаев возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и примерно 90% случаев тяжелой потери зрения вследствие данного заболевания [2]. По заключению Всемирного комитета по здоровью глаз, среди причин слепоты в мире ВМД занимает 4-е место, становясь ее причиной у 1,8 млн человек [3]. В Российской Федерации, по оценкам отечественных специалистов, число лиц с ВМД может достигать 6 317 448 человек (из них 948 тыс. — с «влажной» формой заболевания). В структуре инвалидности по зрению в нашей стране доля пациентов с ВМД составляет 12,5% [4].

В связи с прогнозируемым в ближайшие десятилетия старением мирового населения ожидается, что число пациентов, страдающих ВМД, значительно увеличится (по оценкам W. Wong и соавт. [5], со 196 млн человек в 2020 г. до 288 млн в 2040 г.). Систематический обзор европейских эпидемиологических исследований также показал перспективы существенного роста заболеваемости всеми формами ВМД. К 2050 г. в странах Европы ожидается рост числа больных с ВМД на 10 млн, с поздней стадией заболевания — на 2 млн, при этом количество пациентов с поздней стадией достигнет 12 млн. Первичная заболеваемость поздней ВМД возрастет с текущих 400 тыс. до 700 тыс. в год. В связи со старением населения наибольший рост всех форм ВМД (на 15%) ожидается в популяции старше 75 лет [6]. Таким образом, в обозримом будущем неизбежно повсеместное увеличение бремени нВМД и риска слепоты, вызванной этим заболеванием [7].

нВМД характеризуется развитием неоваскуляризации и наличием связанных с ней проявлений, таких как отслойка пигментного эпителия (ОПЭ) и нейроэпителия сетчатки, интра- и субретинальные геморрагии и скопления жидкости, разрывы пигментного эпителия сетчатки, формирование атрофических очагов или субретинального фиброза.

В соответствии с согласованной классификацией нВМД, опубликованной в 2020 г., выделяют следующие типы макулярной неоваскуляризации (МНВ; термин предложен вместо использовавшегося ранее «хориоидальная неоваскуляризация», ХНВ):

— МНВ 1-го типа (соответствует применявшемуся ранее понятию «оккультная ХНВ»);

— полипоидная хориоваскулопатия (ПХВ);

— МНВ 2-го типа (ранее определялась как «классическая ХНВ»);

— МНВ 3-го типа (прежде обозначалась как «ретинальная ангиоматозная пролиферация»);

— МНВ смешанного (1-го и 2-го) типа (соответствует ранее применявшемуся термину «минимально классическая ХНВ») [8].

В настоящее время позицию «золотого стандарта» лечения нВМД прочно удерживает антиангиогенная (антивазопролиферативная, или анти-VEGF) терапия, направленная на подавление вазоактивных веществ из семейства VEGF (англ. vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов). Эффективность и безопасность этого способа лечения подтверждены результатами многих рандомизированных клинических исследований (РКИ) фазы III, проведенных за период с 2003 г., а также анализами их итогов, выполненными с помощью систематических и несистематических методов [9—12].

При этом известно, что эффективность лечения не всегда одинакова, и нередко ожидаемые результаты расходятся с реальностью. Такие ситуации более распространены в рутинной офтальмологической практике, но могут встречаться и в рамках РКИ. Некоторые пациенты недостаточно хорошо реагируют на применение анти-VEGF-препаратов, или не реагируют на них при использовании стандартных схем лечения, или демонстрируют постепенную потерю эффективности анти-VEGF- агентов с течением времени после многократного введения. Например, в исследовании CATT признаки экссудативной активности заболевания — жидкость на сканах оптической когерентной томографии (ОКТ), несмотря на ежемесячные инъекции в течение 2 лет, имели 51,4% пациентов, получавших ранибизумаб, и 67,4% участников из группы бевацизумаба [13]. Удельный вес пациентов из исследований VIEW1 и VIEW2, имевших «сухую» сетчатку после 12 мес терапии, составил 60,4—63,6% в подгруппах ранибизумаба (0,5 мг ежемесячно) и 63,4—80,3% в подгруппах афлиберцепта (2,0 мг каждые 4 или 8 нед) [14]. В РКИ HAWK/HARRIER к концу второго года терапии удельный вес пациентов с наличием субретинальной жидкости (СРЖ) и/или интраретинальной жидкости (ИРЖ) составлял 24—31% в группах бролуцизумаба и 37—39% в группах афлиберцепта [15]. Таким образом, даже регулярное применение в условиях РКИ любого из зарегистрированных в настоящее время анти-VEGF-агентов не исключает того, что у значительной части пациентов сохранятся клинические признаки активности заболевания.

Известно, что существуют значительные межиндивидуальные различия в ответе пациентов на анти-VEGF-терапию, что усложняется доступностью нескольких препаратов с различными молекулярными конфигурациями. В 2016 г. S. Yang и соавт. [16] опубликовали всесторонний обзор проблемы резистентности к антиангиогенной терапии нВМД, в котором продемонстрировали отсутствие единого подхода как к определению недостаточной эффективности лечения, так и к формулировкам. Авторы преследовали цель уточнить и объединить существующие концепции для более точной оценки результатов лечения, а также для разработки новых стратегий повышения эффективности антиангиогенной терапии.

Для описания низкой эффективности препарата в литературе применяются следующие термины: «неполный ответ» (англ. «incomplete response») [17], «плохой ответ» (англ. «poor response») [18], «отсутствие ответа» (англ. «nonresponse») [18, 19], «невосприимчивость» (англ. «unresponsive») [20], «толерантность» (англ. «tolerance») [21—23], «тахифилаксия» (англ. «tachyphylaxis») [22—25], «резистентность к лечению» (англ. «treatment resistant») [23, 26—29], «резистентность к анти-VEGF» (англ. «resistance to anti-VEGF») [30], «невосприимчивость к анти-VEGF» (англ. «refractory to anti-VEGF») [31], «устойчивость к анти-VEGF-терапии» (англ. «resistance to anti-VEGF treatment») [32], а также «пациенты, не поддающиеся лечению» (англ. «therapy-refractory patients») [33]. При обозначении пациентов с постоянно выявляемой жидкостью или с рецидивирующей экссудацией исследователи используют такие термины, как «рефрактерная нВМД» (англ. «refractory neovascular age-related macular degeneration (nAMD)») [34, 35], «упорная нВМД» (англ. «recalcitrant nAMD») [36—39], «рецидивирующая нВМД» (англ. «recurrent nAMD») [17, 30, 34, 40, 41], «персистирующая нВМД» (англ. «persistent nAMD») [30, 42, 43] и «резистентная к лечению нВМД» (англ. «treatment-resistant nAMD») [26—28]. Сложность ситуации заключается в том, что не во всех работах указаны четкие критерии, по которым использовались те или иные определения. Таким образом, перечисленные термины могут обозначать как одно и то же, так и совершенно разные состояния. Это связано с тем, что не существует единой классификации неудовлетворительного ответа на терапию и каждый автор может вкладывать в то или иное понятие свой смысл, необязательно соответствующий представлениям других исследователей.

Не подлежит сомнению важность правильного использования терминологии. S. Yang и соавт. [16] предложили ограничиться использованием понятий «рефрактерная нВМД» и «рецидивирующая нВМД». Термин «рефрактерная нВМД» должен применяться в тех случаях, когда наблюдается стойкое наличие или прогрессирование экссудативных или геморрагических проявлений, выявляемых клинически, с помощью флюоресцентной ангиографии или ОКТ, после шести последовательных ежемесячных инъекций. При этом следует выделять структурные поражения, которые могут имитировать скопления жидкости на ОКТ, такие как тубуляции наружной сетчатки и хронические интраретинальные кисты, и расценивать их как хронические маркеры атрофии, не требующие лечения и не относящиеся к проявлениям рефрактерной нВМД. Понятие «рецидивирующая нВМД» применимо в тех случаях, когда после полного исчезновения экссудативных изменений сетчатки на фоне регулярной анти-VEGF-терапии у пациента после отмены лечения отмечаются множественные (не менее двух) рецидивы появления ИРЖ или СРЖ со снижением зрения или симптомами либо без таковых. Некоторые пациенты с рецидивирующей нВМД, несмотря на многократные возвраты экссудативной активности заболевания, хорошо реагируют на частое повторное лечение, и в конечном итоге рецидивирование прекращается. Однако возможен и другой сценарий, когда пациентов приходится переквалифицировать в категорию «рефрактерной нВМД» по причине того, что они становятся менее чувствительными к терапии и сохраняют стойкую экссудацию в макуле.

Также нет единого подхода к тому, как оценивать ответ пациента на лечение. Представляет интерес предложенная W.M. Amoaku и соавт. [18] в 2015 г. классификация ответа на анти-VEGF-терапию при нВМД, включающая четыре градации (хороший, частичный, плохой и отсутствие ответа) на основании как функциональных, так и морфологических результатов (см. таблицу). По мнению авторов, у пациентов с плохой реакцией или отсутствием реакции на антиангиогенную терапию, проводимую в соответствии со стандартными схемами, могут постепенно развиваться механизмы устойчивости/резистентности к лечению.

Ответ на анти-VEGF-терапию нВМД (по [18])

Примечания. 1. Атрофия/истончение сетчатки и/или субретинальный фиброз не подразумевают плохой ответ, но препятствуют приросту ОЗ. Аналогично, минимальные изменения жидкости над рубцовой тканью необязательно означают плохой ответ. Это может быть следствием длительного заболевания, а не результатом лечения. 2. Тубуляции наружной сетчатки не являются признаком экссудативной активности. 3. Наличие ОПЭ: имеющиеся на сегодняшний день данные не указывают на то, что выравнивание ОПЭ определяет исходы, однако прогрессирование ОПЭ указывает на активное заболевание и требует проведения ангиографии с индоцианином зеленым для исключения полипоидной хориоваскулопатии и/или пересмотра лечения. 4. Морфологические и функциональные признаки (ответы) могут не коррелировать. 5. Первичный ответ определяется после фазы инициации, т. е. на первом осмотре после третьей «загрузочной» инъекции. 6. Вторичный ответ определяется в любое время, превышающее 1 мес после третьей «загрузочной» инъекции (4—11 мес от начала лечения). 7. Поздний ответ определяется через 12 мес или позже.

ОЗ — острота зрения, ТСЦЗ — толщина сетчатки в центральной зоне (центральное подполе 1000 мкм), ИРК — интраретинальные кисты.

В то же время существует большое количество аспектов, препятствующих широкому применению такого «универсального» подхода. Так, чтобы адекватно оценить функциональный ответ на терапию, необходимо принимать в расчет следующие моменты: исходную ОЗ (в том числе учитывать «эффект потолка» при высоких исходных показателях), возможный поздний ответ на терапию (до 30% пациентов могут достигать максимальной прибавки ОЗ позже чем через 3—6 мес от начала лечения [44]), тип МНВ (известно, что эффективность анти-VEGF-терапии при МНВ 3-го типа выше, чем при 1-м типе, если рассматривать динамику ОЗ через 3 и 12 мес [45]), сопутствующие состояния, которые могут влиять на зрительные функции (например, наличие у пациента выраженной макулярной атрофии или очагов фиброза может сделать существенную прибавку ОЗ невозможной [46]), правильность проводимой терапии (нерегулярное лечение, отсутствие загрузочных инъекций или же, наоборот, проведение только загрузочной фазы в большинстве случаев не приводят к выраженному улучшению зрения [47]). При оценке анатомического ответа на терапию необходимо принимать в расчет тип МНВ (пациенты с МНВ 1-го типа могут иметь худший анатомический ответ, чем пациенты с ПХВ; для пациентов с ПХВ активность и степень резорбции полипов могут быть важнее, чем уменьшение ТСЦЗ [48]), оценивать не только толщину сетчатки, но и состояние ретинальной жидкости (различные экссудативные изменения, такие как ИРЖ, СРЖ, жидкость под пигментным эпителием, ИРК имеют однонаправленное влияние на ТСЦЗ, но могут по-разному влиять на зрительные функции [49]) и правильность проводимой терапии (нерегулярное лечение, отсутствие загрузочных инъекций или же, наоборот, проведение только загрузочной фазы в большинстве случаев вызывают декомпенсацию заболевания и появление признаков экссудативной активности [47]).

По современным представлениям, наличие ИРЖ безусловно ассоциировано со снижением ОЗ, а стабильное количество персистирующей СРЖ не оказывает негативного влияния на зрительные функции при условии проведения антиангиогенной терапии. В частности, в РКИ CATT (1208 пациентов с нВМД, получавших лечение ранибизумабом или бевацизумабом в режимах «по потребности» или фиксированном ежемесячном) было установлено, что наличие некоторого количества остаточной СРЖ ассоциировано с лучшей динамикой ОЗ [13]. Эти данные инициировали изучение правомерности оценки остаточной СРЖ в качестве маркера успеха лечения. Проведенное с этой целью исследование FLUID (применение ранибизумаба в режиме «лечить и увеличивать интервал») не выявило дополнительных преимуществ, равно как и отрицательного влияния, более активной тактики лечения СРЖ по сравнению с менее активной [50]. По данным апостериорного (англ. post-hoc — постфактум) анализа применения афлиберцепта в режиме «лечить и увеличивать интервал» в рамках РКИ ALTAIR было установлено, что у пациентов с персистенцией СРЖ функциональные исходы были сопоставимы с группой отсутствия жидкости [51]. Как указывалось выше, доля пациентов с остаточной жидкостью значительно больше при применении бевацизумаба и ранибизумаба (от 35 до 79% по данным исследований CATT и LUCAS), чем при использовании афлиберцепта (19—39% по результатам VIEW1, VIEW2 и HAWK/HARRIER) и бролуцизумаба (24—31% в исследовании HAWK/HARRIER). При этом анализ 96-недельного исследования HAWK/HARRIER показал, что более существенное влияние бролуцизумаба на уменьшение толщины сетчатки не коррелирует с влиянием на динамику зрительных функций (сопоставимы с результатами применения афлиберцепта). Это связано с его более существенным влиянием на СРЖ, а не на ИРЖ, с персистенцией которой связывают негативный функциональный прогноз [52]. Таким образом, наличие ИРЖ ассоциировано с худшими результатами и должно быть драйвером для активного лечения, а наличие небольшого количества остаточной стабильной СРЖ (скопление высотой до 150 мкм по данным ОКТ) не является препятствием для достижения хороших функциональных исходов [53, 54].

По мнению S. Yang и соавт. [16], говорить о «резистентности к анти-VEGF-терапии» можно как применительно к тем пациентам, у которых ответ на терапию был плохим или отсутствовал изначально, так и в случаях успешного первоначального ответа на лечение с последующим его медленным снижением. Известно, что резистентность может возникнуть на любом этапе лечения, т.е. анти-VEGF-терапия может потерпеть неудачу как с самого начала, так и после успешного начального периода. Изначальный неполный эффект терапии может быть вызван некоторыми клиническими факторами, такими как неверно установленный диагноз и генетическая предрасположенность пациента (см. рисунок). В то же время длительная активация других патогенных путей приводит к развитию стойкой или рецидивирующей экссудации после успешного стартового периода лечения [16, 26].

Причины резистентности к анти-VEGF-терапии и возможные терапевтические подходы (по [16]).

Также следует дифференцировать «фармакологические» причины резистентности к анти-VEGF-терапии. Под «толерантностью» к лекарственному препарату понимают постепенное снижение реакции пациента на конкретное лекарство при его повторном применении, связанное со снижением его физиологической концентрации и требующее увеличения дозировки или более коротких интервалов дозирования для достижения желаемого эффекта (при этом в случае временного прекращения лечения эффективность не восстанавливается). При анти-VEGF-терапии возможно развитие фармакодинамической или фармакокинетической толерантности. Фармакодинамическая толерантность обусловлена повышенной экспрессией VEGF или рецепторов к нему, изменениями в передаче сигнала или сдвигом стимулирующего влияния на неоваскуляризацию в сторону других факторов роста. Фармакокинетическая толерантность возникает из-за того, что меньшее количество вещества достигает пораженного участка (по причине его связывания нейтрализующими антителами, увеличенного клиренса из глаза или рефлюкса препарата во время инъекции) [16, 22, 55]. В настоящее время возможность применения более высоких доз и уменьшения интервалов между введениями анти-VEGF-препаратов, направленных на преодоление толерантности, продолжает изучаться, но пока не одобрена.

Другим механизмом резистентности является «тахифилаксия» — резкое (внезапное) снижение реакции на лекарство после его приема, которое может произойти после однократного или повторных его введений. Тахифилаксию нельзя преодолеть увеличением дозы, но эффективность лечения можно восстановить, если прекратить прием лекарства на некоторое время или увеличить интервал между приемами [16, 22, 56]. Механизм тахифилаксии при анти-VEGF-терапии нВМД до конца не выяснен, а в случае ее возникновения рекомендуется временное прекращение лечения или смена антиангиогенного препарата.

Еще одна возможная причина развития устойчивости к анти-VEGF-терапии — это изменение неоваскулярной архитектоники. На фоне хронического воспаления может происходить необратимое структурное повреждение сосудистых стенок неоваскулярного комплекса, приводящее к постоянной аномальной сосудистой проницаемости и стойкой экссудации, резистентной к анти-VEGF-препаратам. Кроме того, воспалительная стимуляция способствует прогрессированию фиброза неоваскулярной мембраны, который препятствует резорбции и снижает чувствительность к терапии. В настоящее время не существует эффективной терапии мутаций клеток эндотелия сосудов и апоптоза, развивающихся во время антиангиогенной терапии. Однако комбинация противовоспалительных средств или антифибротических препаратов может играть роль в замедлении процесса хронических воспалительных изменений МНВ [16, 57].

Определенную роль в резистентности к анти-VEGF-терапии нВМД играют также дополнительные проангиогенные факторы и патогенетические механизмы. Известно, что VEGF является ключевым, но не единственным фактором, стимулирующим развитие МНВ. Ангиогенезу также могут способствовать многие другие проангиогенные белки, включая фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста, фактор некроза опухоли, интерлейкины, фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor, PDGF) и фактор роста плаценты (placental growth factor, PlGF). Увеличение экспрессии этих факторов может стимулировать альтернативные пути передачи сигналов для ангиогенеза, которые запускают VEGF-независимую неоваскуляризацию и вызывают устойчивость к монотерапии анти-VEGF-агентами [16, 58, 59]. Следует отметить, что из существующих антиангиогенных средств афлиберцепт и конберцепт (не зарегистрирован в России) связывают не только VEGF, но и PlGF. Продолжается поиск новых терапевтических стратегий, направленных на решение данной проблемы; в частности, изучается возможность комбинированной терапии с другими ингибиторами ангиогенеза, такими как агенты против PDGF. Однако результаты применения анти-PDGF-агентов на сегодняшний день не оправдали ожиданий, поскольку такие молекулы, как пегплераниб, ринукумаб и скваламин, не продемонстрировали преимуществ комбинированного лечения перед монотерапией анти-VEGF-препаратами [60, 61].

Следует также рассматривать в качестве потенциальных причин резистентности к лечению сосуществующие с ангиогенезом звенья патогенеза нВМД, в частности активацию комплемента и воспаление, которые могут снизить чувствительность к анти-VEGF-агентам. По этой причине сохраняется интерес к комбинированной терапии с применением противовоспалительных агентов или иммуномодулирующих белков. Несмотря на неудачу, постигшую в клинических исследованиях молекулу лампализумаб, продолжают изучаться другие ингибиторы системы комплемента (например, авацинкаптад пегол и APL-2), демонстрирующие многообещающие перспективы в лечении ВМД [16, 61, 62].

Таким образом, несмотря на вывод о том, что «понимание механизмов устойчивости к анти-VEGF-терапии может помочь в принятии решений о лечении относительно того, когда переходить на другие анти-VEGF-препараты, выбирать комбинированную терапию или многоцелевое лечение, что станет настоящим прорывом в лечении неоваскулярных заболеваний ВМД» [16], следует признать: практические возможности применения таких подходов весьма ограничены. При этом изучение механизмов и попытка разработать универсальный подход к случаям «неполного ответа на анти-VEGF-терапию» продолжаются, и их результаты будут представлены во второй части данного обзора.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.З., Е.Б.

Сбор и обработка материала: Н.Н., Т.О., Е.Б.

Написание текста: Н.Н., Т.О., Е.Б.

Редактирование: О.З.

Статья подготовлена при поддержке АО «Байер».

The article was prepared with the support of Bayer JSC.