Разрыв ретинального пигментного эпителия (РРПЭ) — нарушение целостности монослоя РПЭ с формированием линии демаркации между зоной атрофии РПЭ и складками РПЭ — чаще всего развивается на фоне отслойки ретинального пигментного эпителия (ОРПЭ) [1].
A. Hoskin, A. Bird и K. Sehmi в 1981 г. описали ангиографические критерии РРПЭ [2], состоящие из оконного дефекта (соответствует зоне без РПЭ) и блоку флюоресценции (соответствует складкам РПЭ). При аутофлюоресцентном исследовании клиническая картина противоположна — гипоаутофлюоресценция в зоне отсутствия РПЭ и гипераутофлуоресценция в месте измененного РПЭ.
Частота встречаемости РРПЭ у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (нВМД), которая сопровождается ОРПЭ, в ходе естественного течения (без терапии) составляет 10—12,5%, на фоне анти-VEGF- (vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов) терапии 2,8—24% [3, 4]. Из данных цифр видно, что частота встречаемости варьирует в широких пределах. Разрывы РПЭ при хориоретинальной неоваскуляризации (ХНВ) II типа наблюдаются значительно чаще, чем при ХНВ I типа. При анализе 407 глаз с нВМД, из которых 57,2% — фиброваскулярная ОРПЭ, 32,7% — полипоидальная хориоидальная васкулопатия (ПХВ) (современное название ХНВ I типа с аневризматическими разрастаниями) и 10,2% — ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП), РРПЭ встречались в 7,9%, из них 78,1% случаев при фиброваскулярной ОРПЭ, 12% — РАП и 9,4% — ПХВ [5]. При ПХВ K. Musashi и соавторы сообщили, что обнаружили микроразрывы в 11 (7,1%) из 156 глаз, тогда как D. Pauleikhoff с коллегами описали разрывы в 2 (13,3%) из 15 случаев [6, 7]. Скорее всего такая вариабельность обнаружения РРПЭ связана с методикой обследования и критериями оценки данного патологического состояния. В первой работе микроразрывы были обнаружены при помощи флюоресцентной ангиографии как точечный выход флюоресцеина из-под края РПЭ. К тому же исследователи сообщают, что при наблюдении в течение 3,0±1,6 мес все симптомы исчезли в 10 случаях (90,9%), и ни у одного из пациентов не развился разрыв с зоной демаркации. Во втором исследовании оценивали данные ангиографии с флюоресцеином и индоцианином зеленым, но принимали во внимание только разрывы, сопровождающиеся линией демаркации, атрофией РПЭ и формированием складок РПЭ.
С появлением оптической когерентной томографии (ОКТ) обнаружение РРПЭ стало более легким и доступным. Разрыв обычно располагается в месте перехода нормальной сетчатки в отслойку РПЭ, оторванный край РПЭ представляет собой куполообразный, гиперрефлективный сигнал, с одной стороны которого визуализируется свернутый РПЭ, экранирующий глубжележащую хориоидею. В месте, где отсутствует слой РПЭ, регистрируется штрихообразная гипертрансмиссия. A. Oishi и соавт. [8] доказали, что после формирования разрыва РПЭ происходит истончение внешнего ядерного слоя в области, лишенной РПЭ, а также в прилегающих областях. Это означает, что фоторецепторы постепенно исчезают после развития разрыва РПЭ. Существует мнение B. Heimes и соавт. [9], что фоторецепторы, особенно колбочки, могут выжить в течение длительного времени без метаболической поддержки клеток РПЭ в глазах с РРПЭ, что и обеспечивает хорошую максимально корригируемую остроту зрения (МКОЗ) на глазах с разрывами, однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения. Процесс ремоделирования [10] по краю очага поражения, наблюдаемый при ангиографии, коррелирует с ОКТ-изображениями и представлен гиперрефлективными точками, мельчайшими кистами во внутренних слоях сетчатки и более крупными кистами, расположенными на мембране Бруха или вокруг складок РПЭ. С формированием фиброзной ткани на снимках проявляется субретинальная гиперрефлективная ткань, которая впоследствии полностью покрывает дефект РПЭ, создавая трудности в диагностике РРПЭ через 5—10 лет после его формирования.
Метод ОКТ достаточно чувствительный, поэтому на снимках можно локализовать как гигантские разрывы с отхождением РПЭ от мембраны Бруха и формированием больших зон географической атрофии, так и микротрещины у основания ОРПЭ.
Для оценки влияния разрыва на морфологическую и функциональную картину лучше использовать классификацию РРПЭ, разработанную в 2010 г. D. Sarraf с коллегами и основанную на значении наибольшего диаметра разрыва и вовлеченности центральной ямки (фовеа, fovea centralis) [11]:
1) разрыв 1-й степени — диаметром менее 200 мкм;
2) разрыв 2-й степени — диаметром от 200 мкм до диаметра 1 диска зрительного нерва;
3) разрыв 3-й степени — диаметром более диаметра 1 диска зрительного нерва;
4) разрыв 4-й степени — диаметром 3-й степени с вовлечением центра фовеа.
По сути, данная классификация является не только анатомической, но она также коррелирует с МКОЗ (прогноз в отношении МКОЗ ухудшается по мере увеличения степени) и ответом на анти-VEGF-терапию (исходы лучше при 1—2-й степени). На текущий момент данная классификация применяется наиболее широко в научно-медицинском сообществе и публикациях.
Также существуют другие менее распространенные классификации разрывов, к примеру, в зависимости от формы или причины разрыва [12].
Механизм формирования разрыва достаточно полиморфен и неоднозначен. При росте новообразованных сосудов под РПЭ при ВМД за счет повышенной фильтрации жидкости из-за неполноценности сосудистой стенки в замкнутом пространстве, ограниченном РПЭ и мембраной Бруха, повышается гидростатическое давление. Неполноценность монослоя РПЭ и повышенное гидростатическое давление приводят к отрыву РПЭ [3].
При проведении анти-VEGF-терапии к повышенному гидростатическому давлению присоединяются последствия воздействия антиангиогенного препарата. Разрывы происходят чаще всего при первых двух, реже на третьей интравитреальной инъекции. В литературе встречаются сведения о возникновении разрывов как при применении ранибизумаба и афлиберцепта, так и бевацизумаба в равных долях, из чего следует, что выбор препарата никак не влияет на формирование осложнения [3].
L. Chang и D. Sarraf выявили, что среднее количество инъекций до развития разрыва составляет 1,3, а среднее время между последней инъекцией и обнаружением разрыва — 4 нед. Авторы пришли к заключению, что сама процедура введения анти-VEGF-препарата в стекловидное тело может увеличивать частоту развития или, по крайней мере, ускорять развитие этого осложнения [13]. Процедура интравитреальной инъекции может вызвать тракцию стекловидного тела или быстрые перепады уровня внутриглазного давления, приводящие к разрыву пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Данный механизм развития разрыва широко обсуждался в литературе, но подвергся конструктивной критике и был отвергнут большинством авторов [3]. Более вероятный механизм формирования разрыва в начале анти-VEGF-терапии — это сжатие неоваскулярного комплекса, фиксированного к РПЭ, и за счет натяжения РПЭ отрыв контралатерального края РПЭ в месте перехода ОРПЭ в ПЭС, который все еще прикреплен к мембране Бруха [14].
В исследовании A. Invernizzi и соавторов при помощи регрессионного анализа сравнивали динамику ранних и поздних разрывов в 55 глазах [14]. Деление на ранние и поздние разрывы было основано на математической гипотезе, согласно которой риск разрыва существенно уменьшался через 182 дня от начала анти-VEGF-терапии. Таким образом, разрывы, сформировавшиеся до 182 дня, считались ранними, а после 182 дня — поздними. Используя эту градацию, 38 (69%) глаз были классифицированы как ранние, а 17 (31%) глаз как поздние РРПЭ. Анатомические и функциональные результаты оценивались непосредственно перед разрывом, сразу после него и через 12 и 24 мес. Исходная острота зрения (до лечения) была значительно ниже в глазах с ранними разрывами, чем с поздними (53,6 и 63,4 буквы по EDTRS соответственно; p=0,009), однако она была сопоставима с МКОЗ перед обнаружением разрыва: 59,2 и 56,2 буквы. В контрольной группе (без разрыва) исходная МКОЗ — 56,7 букв. Через 12 мес после начала терапии МКОЗ в группах с ранними разрывами и контрольной была сопоставима: 59,9 и 60,6 букв. Через 24 мес тенденция не изменилась: 57,5 и 57,7 букв по EDTRS. Если по МКОЗ различий между группой с РРПЭ и без разрыва не было, то количество инъекций в первой группе было больше (13 и 10; p=0,029). Среднее время до формирования разрыва в группе ранних разрывов составило 65 дней (межквартильный интервал 36—105 дней), в группе поздних разрывов — 774 дня (межквартильный интервал 319—1525 дней). Средние размеры ОРПЭ были значительно выше в группе с ранними разрывами, чем с поздними: высота 575 мкм против 325 мкм (p=0,237), ширина 3720 мм против 2100 мм (p=0,071). Таким образом, исследователи показали, что большинство РРПЭ (70%) происходит в первые 6 мес после начала лечения. При этом среднее время формирования разрыва составляет 2 мес от первой инъекции, т.е. во время фазы загрузки.
Причина ранних разрывов РПЭ — резкое сокращение неоваскулярного комплекса с отрывом РПЭ в зоне минимального сопротивления. С одной стороны, это формирование осложнения, с другой — показатель хорошего отклика на терапию. E. Kuiper и соавт. обнаружили, что баланс в стекловидном теле уровней VEGF и CTGF (connective tissue growth factor, фактор роста соединительной ткани) определяет гистологическую структуру неоваскулярного комплекса. Более высокие уровни VEGF коррелируют с активными новообразованными сосудами, тогда как более высокие уровни CTGF — с преимущественно фиброзным компонентом. Следовательно, при анти-VEGF-терапии может произойти ангиофиброзное переключение, при котором уровни CTGF преобладают над уровнями VEGF, что приводит к увеличению фиброзного компонента в мембране и росту сократительной способности [15].
Причина разрыва на поздних сроках может быть разнообразна — от прогрессивного роста неоваскуляризации (при недостаточном лечении) до тракции при прогрессирующем субретинальном фиброзе (при поздно начатом лечении) или формирование дефектов в РПЭ на месте резорбции друзеноидного материала.
Если сравнивать динамику остроты зрения в этих двух группах, то при исходно большей остроте зрения во второй группе (53,6 и 63,4 букв) ко времени перед наступлением разрыва в первой группе острота зрения повышается до 59,2 букв (+5,6 букв), говоря о хорошем терапевтическом ответе, а во второй группе снижается до 55,1 букв (–8,3 букв) [14]. После разрыва острота зрения снижается в обеих группах до 50,9 букв, однако через 12 мес отмечен рост до 59,9 букв в первой группе и снижение до 49,5 букв во второй. Следовательно, ранние разрывы, произошедшие в фазу загрузки, имеют хороший функциональный прогноз в отличие от поздних, произошедших через 6 мес после начала терапии, при которых отмечено снижение остроты зрения.
На основании работы A. Invernizzi [14] к факторам риска формирования РРПЭ можно отнести большие размеры ОРПЭ и состояния, приводящие к нарушению целостности РПЭ (фиброз, атрофия РПЭ, продолженный рост ХНВ), а функциональный прогноз зависит от сроков формирования разрыва.
Полученные данные сопоставимы с результатами других исследований. Исходный диаметр ОРПЭ 5 мм и высота 600 мкм признаны как статистически значимые факторы риска развития разрывов, и хотя риск разрыва РПЭ составляет приблизительно 15% во всей когорте пациентов с ОРПЭ на фоне ВМД, он увеличился до 30% в глазах с исходной высотой 600 мкм или более [16].
Среди ОКТ-предикторов разрывов особое внимание заслуживают многослойные фиброваскулярные ОРПЭ, состоящие из непосредственно фиброваскулярного слоя, фиброцеллюлярного (веретенообразного) слоя и прехориоидальной расщелины — оптически пустой гипорефлективной зоны, располагающейся между мембраной Бруха и многослойным комплексом мембраны. Волнообразная вершина ОРПЭ (w-ОРПЭ), пролапс мембраны Бруха, приводящий к увеличению прехориоидальной расщелины, — факторы риска появления РРПЭ при многослойных ОРПЭ [17]. При интерпретации данных ОКТ необходимо внимательно оценивать появление w-ОРПЭ (складчатая/волнистая отслойка ПЭС) и не путать с «зубчатой» ОРПЭ. При формировании отслойки ПЭС происходит увеличение ее площади и высоты. Снижение активности ХНВ на фоне анти-VEGF-терапии ведет к уменьшению экссудации, снижению гидростатического давления «под отслойкой» и уплощению купола отслойки, который «сморщивается», образуя «складки». Другими словами, на фоне проводимой терапии может сначала наблюдаться уменьшение высоты отслойки, но с временным сохранением ее площади — это способствует формированию «складчатости». Визуально на ОКТ может наблюдаться уплощение купола отслойки, уменьшение размеров и формирование «складчатости» в верхней ее части. Морфофункциональной особенностью самой неоваскулярной мембраны (она сама по себе выглядит складчатой) является уменьшение отслойки как таковой и формирование длительных безрецидивных периодов (увеличение межинъекционных интервалов). Однако необходимо отметить, что средняя высота отслойки ПЭС при описанных процессах ниже 400 мкм. При более высокой отслойке (400—600 мкм и выше) появление волнообразного купола является неблагоприятным прогностическим фактором для формирования разрыва [18—20].
Если говорить об ангиографических предикторах разрыва, то на первом месте стоит значение соотношения размера ХНВ и высоты отслойки ПЭС, которое должно быть меньше 50%, на втором — наличие гиперфлюоресцентного «кольца» на границе отслойки ПЭС (признак микроразрыва). В настоящее время микроразрывы проще находить при проведении ОКТ.
Среди факторов риска также присутствуют состояния после лазеркоагуляции и фотодинамической терапии (ФДТ) в анамнезе [21, 22].
В том случае, если у пациента выявлены несколько факторов риска (высота РПЭ более 600 микрон, время от начала терапии ≤4,5 мес, микротрещины, персистирующая прехориоидальная расщелина, фиброваскулярная ОРПЭ, ФДТ или лазеркоагуляция в анамнезе), необходимо проводить тщательный мониторинг ОКТ после каждой инъекции с оценкой увеличения или уменьшения риска развития разрыва. В случае увеличения риска присоединения новых факторов риска к уже имеющимся возможно увеличение интервала на 1—2 нед от имеющегося. Это необходимо для более мягкой реакции мембраны (сжатия) на анти-VEGF-препарат и предотвращения формирования разрыва 4-й степени. В том случае, если идет накопление жидкости под РПЭ (увеличение размеров ОРПЭ, особенно при РАП и ПХВ) и возрастание количества интраретинальной жидкости, увеличение интервала может приводить к росту мембраны, формированию фиброза и гибели фоторецепторов, поэтому от увеличения интервала в этих случаях лучше воздержаться. J. Monés и соавторы изучали использование 0,25 мг ранибизумаба каждые 15 дней при РАП. Данная схема применения показала преимущество по снижению риска развития РРПЭ и продемонстрировала значительно лучшее повышение МКОЗ, чем классическая схема. Авторы доказали, что использование половинной дозы ранибизумаба каждые 2 нед снижает риск разрыва и дает такой же положительный эффект, как и полная доза ежемесячно [23]. К сожалению, использование данной методики противоречит инструкции и не может применяться в широкой клинической практике.
Остаются вопросы по ведению пациентов со свершившимся РРПЭ и активной ХНВ. R. Coco и соавторы провели ретроспективный анализ в двух группах пациентов с РРПЭ на фоне нВМД. В 1-й (контрольной) группе было 9 пациентов с РРПЭ, которые не получали лечения, а 2-я группа (основная) включала 12 пациентов, получавших анти-VEGF-терапию. Время наблюдения за пациентами составило 25 мес (6—48 мес). Было выявлено статистически значимое увеличение МКОЗ в основной группе начиная с 3-го месяца (p=0,034) до завершения исследования (p=0,015), хотя разницы в толщине сетчатки в макулярной зоне обнаружено не было. Среднее количество инъекций во 2-й группе составило 5,75 (стандартное отклонение SD=1,19). У большинства пациентов выявили разрыв 3-й степени [24].
В более позднем исследовании в 2014 г. D. Sarraf и соавт. [3] провели анализ 56 глаз с разрывами РПЭ, время наблюдения составило от 42 до 96 мес, продолжительность исследования — 8 лет. Как и в предыдущем исследовании, почти во всех случаях была диагностирована фиброваскулярная ОРПЭ (88%), чисто классический тип мембраны был обнаружен в двух из 56 глаз (4%), оба из которых характеризовались небольшими разрывами 2-й степени. Среднее значение МКОЗ по logMAR в начале исследования составило 0,88 (в пересчете на таблицы Снеллена 20/150) и оставалось стабильным через 6 мес и 1 год, отмечалось небольшое снижение через 2 года и более. В среднем было выполнено 5 инъекций в первый год исследования, всего 14. В ходе корреляционного анализа было выявлено, что большее количество инъекций было связано с более благоприятным функциональным исходом. Эти данные говорят, что вряд ли у пациентов с РРПЭ можно достигнуть выраженного улучшения МКОЗ, но при продолжении анти-VEGF-терапии можно ожидать стабилизации зрительных функций в долгосрочной перспективе даже при неблагоприятных тяжелых РРПЭ 4-й степени. На глазах с РРПЭ 2-й и 3-й степени были получены лучшие функциональные результаты на 1-м году наблюдения, которые нивелировались ко 2-му и 3-му годам. Адекватное проведение анти-VEGF- терапии для всех пациентов с РРПЭ независимо от степени разрыва тормозило развитие фиброза и, по-видимому, уменьшало риск развития массивных дискообразных рубцов в терминальной стадии заболевания. Это особенно важно, учитывая двусторонний характер заболевания. В данном исследовании двусторонняя нВМД развивалась в 61% случаев, что увеличивает риск двустороннего разрыва РПЭ: 35% через 3 года и 53% через 10 лет. Постоянный мониторинг и соблюдение режима анти-VEGF-терапии приводит к лучшему анатомическому и функциональному результату в долгосрочном периоде, что имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациентов с ВМД [3].
Наличие любого типа жидкости (субретинальной, интраретинальной, жидкости под РПЭ), а также кровоизлияний служит маркером активности неоваскуляризации и является показанием к ежемесячным интравитреальным инъекциям имеющихся анти-VEGF-препаратов (ранибизумаб, афлиберцепт), несмотря на отсутствие или наличие разрыва РПЭ. Постоянный клинический мониторинг вновь образовавшихся разрывов РПЭ и выполненная в соответствии с правильно подобранными режимами анти-VEGF-терапия могут уменьшить неблагоприятные исходы, стабилизировать остроту зрения, а в некоторых случаях и улучшить функциональный прогноз у пациентов с разрывами при нВМД.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: М.Б., А.Ш.
Сбор и обработка материала: М.Б., А.Ш.
Статистическая обработка: М.Б., А.Ш.
Написание текста: М.Б., А.Ш.
Редактирование: М.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.