Антиангиогенная терапия с использованием инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — анти-VEGF-терапия — произвела революцию в терапии неоваскулярных заболеваний сетчатки и стала «золотым стандартом» в их лечении. Только в США число выполненных инъекций возросло с 4215 в 2001 г. до 2,5 млн в 2011 г. и составило более 6 млн в 2016 г. [1, 2]. Введение ингибиторов ангиогенеза — наиболее распространенная интравитреальная офтальмологическая процедура, в связи с чем вопрос местной безопасности является значимым и актуальным. Кроме того, у пациентов часто отмечается бинокулярное поражение, и необходимость выполнения инъекций в оба глаза, по данным A. Giocanti-Auregan соавт. [3], составляет 36% для неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) и 48% для диабетического макулярного отека.

Самым опасным осложнением интравитреальной инъекции (ИВИ) является эндофтальмит, с которым могут быть связаны снижение или потеря зрения даже при своевременной диагностике и адекватной терапии. Распространенность эндофтальмита варьирует, по данным проспективных исследований, от 0,019 до 0,09% и, согласно данным обзора 20 крупных ретроспективных исследований, составляет 0,028% (один случай на 3544 инъекции) [4]. В одном из крупнейших метаанализов оценивается частота развития эндофтальмита после антиангиогенной терапии в 0,056% (197 случаев на 350 535 инъекций) [5]. Согласно исследованию B. VanderBeek и соавт. [6], частота случаев развития эндофтальмита после ИВИ стероидов (n=18 666) составляет 0,13%, по сравнению с 0,019% для анти-VEGF-препаратов (n=387 714).

Риск развития внутриглазного воспаления (ВГВ) становится определяющим при выборе тактики и режима лечения при необходимости выполнения ИВИ в оба глаза. В 2011 г. опрос ретинологов в США показал, что в 46% случаев выполнялись одновременные двусторонние ИВИ, но частота эндофтальмита, по данным D. Borkar и соавт. [7], при этом не превышала обычные показатели и составила 0,027%. В анализе, проведенном V. Juncal и соавт. [8], из выполненных 9798 интравитреальных инъекций анти-VEGF- препаратов 4899 были сделаны в оба глаза. Частота эндофтальмита составила 0,01%.

Эндофтальмит после ИВИ анти-VEGF-препарата может быть инфекционным или неинфекционным. Заболеваемость инфекционным эндофтальмитом (ИЭ), по оценкам крупных метаанализов и популяционных исследований, составляет от 0,008 до 0,092% [4]. Вариации в частоте его развития могут быть связаны с различиями в условиях и технике проведения инъекций.

При этом ИЭ является наиболее значимым и опасным осложнением. Потенциальные источники инфекционного агента — глазная поверхность и периорбитальная область, обсемененный воздух, игла, инструменты, лекарственные средства или флакон с препаратом. Показано, что частота обнаружения микробной контаминации иглы при ИВИ составляет от 0,36 до 18%, что значительно превышает частоту случаев возникновения эндофтальмита. Минимальное количество микрофлоры, необходимое для развития эндофтальмита, зависит от типа бактерий и их вирулентности, внутриглазных иммунных механизмов и анатомических характеристик стекловидного тела [9]. Исследования на животных показали, что для индуцирования эндофтальмита при введении в стекловидное тело требуется меньшее количество бактериальных колониеобразующих единиц по сравнению с введением в переднюю камеру [10].

Среднее число инъекций до развития ИЭ, по данным D. Lyall и соавт. [11], варьировало от 5,2 до 9,0, а в исследовании V. Daien и соавт. [12] оно было равно 14. В связи с этим важным считается расчет риска эндофтальмита для каждого пациента, учитывая хронический характер заболевания и длительность антиангиогенной терапии (пациенты могут получать 60 инъекций и более на протяжении 8—10 лет лечения). Вариации в частоте развития эндофтальмитов могут быть связаны с различиями в условиях проведения антиангиогенной терапии. Заболеваемость ИЭ, по данным US Medicare Claims [13], составила 0,09%, при этом исследование технологии выполнения ИВИ в США показало, что в 88% случаев не использовалась стерильная простыня и лишь 33% врачей носили стерильные перчатки [14]. В работе F.J. Freiberg соавт. [15] было продемонстрировано, что проведение ИВИ в условиях операционной снижает риск развития ИЭ до 0,007—0,008%. R. Abell и соавт. [16] сообщили о частоте эндофтальмита 0,12% (4 случая на 3376 ИВИ), когда инъекции выполнялись в офисе, по сравнению с нулевой вероятностью развития ИЭ при выполнении ИВИ в операционной (ни одного случая на 8873 инъекции).

Наличие доказательной базы эффективности возможных методов профилактики инфекционных осложнений нашло отражение в ряде практических рекомендаций и руководств. Изучение всех этапов выполнения процедуры ИВИ, обсуждение важности каждого аспекта для снижения риска эндофтальмита обозначили необходимость периоперационной профилактики антисептиком повидон-йодом или водным раствором 0,05% биглюконата хлоргексидина, использования стерильного операционного белья с ограничением контакта иглы с веками, соблюдения гигиены рук, использования перчаток, ношения масок. Также рекомендуется обеспечить молчание персонала из-за риска аэрозолизации бактерий, ограничить количество присутствующих при проведении ИВИ, отдавать приоритет выполнению процедуры в операционной или специальной стерильной манипуляционной с адекватной очисткой воздуха.

М.В. Будзинской и соавт. [17, 18] показано, что у пациентов со множественными ИВИ в 75% случаев отмечалась полирезистентность к ряду антибактериальных препаратов, на основании чего авторы сделали вывод о нецелесообразности антибиотикопрофилактики и показали перспективность применения антисептика пиклоксидина, как одинаково эффективного в отношении антибиотикочувствительных и резистентных коагулазонегативных стафилококков. Все эти меры позволяют минимизировать риск ИЭ и, в большинстве случаев, полностью его исключить. Отработка алгоритмов предоперационной подготовки определяет тенденцию к снижению частоты постинъекционных осложнений. Согласно данным J. Bavinger и соавт. [19] самая высокая частота развития эндофтальмита зарегистрирована в 2006 г. (0,105%, или один случай на 956 инъекций), самая низкая — в 2016 г. (0,026%, или один случай на каждые 3886 инъекций).

Хотя причины ИЭ хорошо изучены, патофизиология неинфекционного эндофтальмита, также называемого «стерильным ВГВ» или «неинфекционным витриитом», может включать иммунную реакцию на само лекарство или на примеси, добавленные при производстве, хранении или приготовлении препарата. Стерильный эндофтальмит (СЭ) описывается как любое острое ВГВ без инфекции, которое хорошо купируется с помощью местной и общей стероидной терапии [20].

Согласно данным литературы, частота СЭ после ИВИ анти-VEGF-препаратов колеблется от 0,033 до 2,9% [21—28], при этом данные различаются из-за отсутствия четкого определения критериев этого осложнения.

Согласно данным рандомизированных клинических исследований (РКИ), частота ВГВ или эндофтальмита после инъекций ранибизумаба варьирует от 0 до 12,7%. Так, в исследовании MARINA она составила 1% [21], но авторы не дифференцировали передний и задний увеит. В исследовании PIER случаев увеита или эндофтальмита при применении ранибизумаба отмечено не было [22]. В исследовании IVAN увеит развился только в одном случае из 610 (0,1%) [23]. Группа исследования HARBOR сообщила о 1,5% случаев эндофтальмита и 0,4% — воспаления при интравитреальном введении ранибизумаба [24]. В исследовании SUSTAIN не сообщалось о случаях СЭ у 249 пациентов после ИВИ ранибизумаба [25]. Результаты первого года исследования FOCUS показали, что наиболее частыми серьезными побочными эффектами со стороны глаз в группе терапии ранибизумабом и фотодинамической терапией были ВГВ (11,4%) и эндофтальмит (1,9%) [26].

В исследованиях VIEW признаки ВГВ определялись присутствием плавающих помутнений и клеточной реакции стекловидного тела или эндофтальмитом. При сравнении ВГВ у пациентов, получающих ранибизумаб 0,5 мг и афлиберцепт 2 мг, частота была сопоставимой и составила 0,41 (40 случаев на 9805 инъекций) и 0,28 (74 на 26 366) соответственно. Частота эндофтальмита составила 0,8 и 0,7% [27]. В клинических исследованиях VIVID и VISTA при лечении пациентов с диабетическим макулярным отеком зарегистрировано три случая развития ВГВ на 347 инъекций (0,6%) [28]. В исследовании GALILEO случаев ВГВ после ИВИ афлиберцепта не было [29].

Большое внимание уделялось сравнительному анализу частоты эндофтальмитов при применении различных препаратов в реальной клинической практике.

Так, высокая частота острого ВГВ после ИВИ бевацизумаба, связанного с контаминацией возбудителя во время подготовки препарата для инъекции, показана в ретроспективных исследованиях D. Johnson и соавт. [30] (9 случаев на 693 инъекции, или 1,30%) и S.S. Wickremasinghe и соавт. [31] (14 на 1278 инъекций, или 1,10%). Вспышки множественных случаев эндофтальмита, связанные с введением бевацизумаба, попали в национальные новости США и стран Европейского союза. J. Bavinger и соавт. [19] провели ретроспективное когортное исследование результатов ИВИ анти-VEGF-препаратов в 2005—2016 гг.: 130 327 пациентам были сделаны 1 095 305 инъекций (706 725 инъекций бевацизумаба, 210 849 — ранибизумаба и 177 731 — афлиберцепта). Частота развития эндофтальмита составила в среднем 0,035% (один случай на 2857 инъекций): 0,040% (один случай на 2526 инъекций) — для ранибизумаба, 0,033% (один случай на 3030 инъекций) — для бевацизумаба и 0,037% (один случай на 2703 инъекций) — для афлиберцепта. Предварительная фасовка бевацизумаба в стерильные шприцы, выполненная в промышленных условиях, обеспечила не только снижение риска развития эндофтальмита, но и уменьшение его частоты по сравнению с другими препаратами. Представляет интерес исследование D. Johnson и соавт. [30] частоты воспалительных осложнений у пациентов с нВМД после 1 млн инъекций с использованием базы данных, основанных на доказанных судебных исках в США: эндофтальмит развился в 0,061% случаев (после инъекции афлиберцепта — в 0,1%, бевацизумаба — в 0,056% и ранибизумаба — в 0,047%). В ретроспективном анализе серии случаев, включающем 100 588 ИВИ, частота неинфекционного эндофтальмита составила 0,08% на одну инъекцию и была сопоставимой для разных анти-VEGF-агентов (для бевацизумаба — 0,10%, для ранибизумаба — 0,02% и для афлиберцепта — 0,16%) [32].

Согласно проведенному анализу 17 236 интравитреальных инъекций, выполненных в офтальмологическом отделении ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», количество случаев ВГВ составило 11 (0,06%), из них: неинфекционный эндофтальмит — 10 (0,05%), ИЭ — 1 (0,005%), после введения ранибизумаба — 9 (75%), афлиберцепта — 2 (25%).

Визкью (бролуцизумаб, Novartis Pharma AG) — новый ингибитор VEGF, получивший одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения нВМД в США 7 октября 2019 г., Европейской комиссии для использования в странах Европейского союза — 17 февраля 2020 г, Минздрава России — в ноябре 2020 г.

Бролуцизумаб — гуманизированный одноцепочечный фрагмент антитела, который ингибирует связывание VEGF-A с рецепторами VEGFR1 и VEGFR2. Препарат представляет собой антитело, наименьшее по молекулярной массе (~26 кДа) по сравнению с бевацизумабом (149 кДа), афлиберцептом (97—115 кДа) и ранибизумабом (48 кДа), что обеспечивает более высокую молярную концентрацию с потенциалом для большей терапевтической эффективности.

Более высокие концентрации молекул бролуцизумаба (6 мг) могут доставляться в таком же вводимом объеме (50 мкл), как и другие препараты, что обеспечивает в 11 раз большую по сравнению с афлиберцептом и в 22 раза в сравнении с ранибизумабом молярную концентрацию. Высокая молярная концентрация в сочетании с высокой аффинностью связывания с рецепторами стали основными преимуществами препарата, позволившими определить возможность увеличения интервалов введения до 8—12 нед после трех загрузочных инъекций. Бролуцизумаб был одобрен для лечения нВМД на основании результатов III фазы клинических иссследований HAWK и HARRIER, в которых была достигнута сходная прибавка остроты зрения в группах бролуцизумаба и афлиберцепта, при этом до 46% в группе бролуцизумаба 6 мг в 0,05 мл к концу 2-го года получали препарат каждые 12 нед. Частота серьезных местных нежелательных явлений (НЯ) в исследуемом глазу к 96-й неделе была низкой (<4%), а снижение остроты зрения было зарегистрировано как сопоставимое при лечении бролуцизумабом (7,0 и 8,1%) и афлиберцептом (7,6 и 7,5%). В исследованиях HAWK и HARRIER увеит был отмечен в 6 (1,7%) и 8 (2,2%) случаях в группе бролуцизумаба 3 и 6 мг, в 1 (0,3%) и 0 (0%) случаев в группе афлиберцепта 2 мг соответственно. Признаки ВГВ включали клеточную реакцию влаги передней камеры, ирит, иридоциклит, помутнение стекловидного тела, витриит, хориоидит. Большинство признаков ВГВ были классифицированы как легкие и умеренные и были купированы курсом местных глюкокортикоидов и антибактериальных средств. В качестве потенциально серьезных местных побочных эффектов бролуцизумаба отмечены гиперчувствительность, эндофтальмит, отслойка сетчатки, повышение внутриглазного давления и системные артериальные тромбоэмболические явления [33].

Первые сообщения о случаях ВГВ после ИВИ бролуцизумаба появились уже в январе 2020 г., после чего Американское общество ретинальных специалистов (American Society of Retina Specialists, ASRS) рекомендовало офтальмологам сообщать обо всех побочных явлениях, связанных с лекарствами и медицинскими изделиями, особенно в случаях недавно зарегистрированных лекарственных средств, и напомнило о невозможности интравитреального введения бролуцизумаба и афлиберцепта в условиях активного ВГВ согласно их инструкциям по применению [34].

23 февраля 2020 г. ASRS официально уведомило участников о 14 зарегистрированных случаях воспаления глаз после лечения бролуцизумабом, протекающих в виде васкулита сетчатки, в 11 из которых определялась окклюзия сосудов, и выпустило предупреждение для повышения осведомленности о распространенности и возможности развития окклюзирующего ретиноваскулита [35].

В марте 2020 г. опубликованы первые описания клинических случаев подобных НЯ: S.J. Haug и соавт. [36] представлена клиническая картина артериовенозного васкулита сетчатки, A. Jain и соавт. [37] проанализированы клинические случаи окклюзии сосудов сетчатки с выраженной потерей зрения, C.R. Baumal и соавт. [38] проведен ретроспективный анализ 12 пациентов (15 глаз), у которых развились ретинальный васкулит и ВГВ после инъекций бролуцизумаба в течение первых 3 мес с момента, когда он стал доступен в клинической практике.

Во всех пораженных глазах отмечены признаки ВГВ, проявляющиеся в разной степени выраженности и в разных сочетаниях: очаговое или протяженное утолщение сосудов, облитерация мелких и крупных артерий сетчатки, артериолосклероз, зоны отсутствия перфузии и ватообразные ишемические очаги, бляшки Kyrieleis, измененный калибр вен с наличием расширенных и склеротических сегментов, очагов флебита и кровоизлияний вокруг сосудов. При проведении флюоресцентной ангиографии отмечались задержка заполнения артерий красителем, отсутствие ретинальной перфузии, ликедж красителя из пораженных сосудов сетчатки и диска зрительного нерва [38].

Компания Novartis запустила сайт www.brolucizumab.info для предоставления актуальной информации о профиле безопасности бролуцизумаба и выступила с инициативой создания комитета по безопасности для рассмотрения и анализа нежелательных событий как в постмаркетинговых условиях, так и в рамках исследований HAWK и HARRIER. В состав комитета введены академические специалисты и частнопрактикующие офтальмологи из Европы, США, а также наблюдатели от ASRS.

По состоянию на 1 апреля 2020 г. в ASRS были собраны и проанализированы данные о 26 глазах (25 пациентов) с зарегистрированным васкулитом сетчатки после лечения бролуцизумабом, на 22 (84,6%) из них диагностирована окклюзия сосудов, на 23 (88,5%) — ишемия сетчатки. Из трех пациентов с двусторонними инъекциями у одного развился васкулит сетчатки обоих глаз; 22 зарегистрированных случая (88%) произошли у женщин. Все пациенты ранее получали различные анти-VEGF-препараты (1018 инъекций: ранибизумаб — 16%, бевацизумаб — 23% и афлиберцепт — 61%, в среднем по 39 инъекций), ни в одном случае в анамнезе признаков воспаления не было. Признаки ВГВ после первой инъекции бролуцизумаба были диагностированы в 11 глазах (42%), после двух — также в 11 (42%), после трех — в 4 глазах (16%) в течение более чем 5 мес с момента регистрации препарата. Среднее время до появления симптомов составило 26 дней (диапазон 3—63 дня) с момента последней инъекции и 46 дней (диапазон 15—146 дней) с момента первой инъекции бролуцизумаба. Основные жалобы пациентов были на нечеткое зрение (62%), помутнения (46%), боль (31%), покраснение (19%) и скотомы (12%). Также в двух глазах (8%) в отсутствие симптомов при плановом контрольном осмотре был обнаружен васкулит сетчатки. ВГВ было выявлено в 24 (92%) глазах, при этом передний увеит — в 8 (31%) глазах, задний — в 7 (27%) глазах, панувеит — в 9 (35%) глазах. Общие результаты обследования включали признаки артериальной окклюзии, неравномерное утолщение стенки сосудов с прерывистостью контура, расширение вен и патологическую извитость, а также ишемический отек сетчатки. Поражение артерии зарегистрировано в 91% случаев, вены — в 79%, сочетанное поражение — в 67% случаев. Признаки ишемии и отсутствия перфузии сетчатки отмечены в 21 (88%) глазу, при этом в двух из них (10%) — с вовлечением макулы, в трех (14%) — периферической сетчатки и в 16 (76%) глазах — сочетанное. В 12 (48%) случаях диагностирована мультифокальная ишемия хориоидеи при флюоресцентной ангиографии. Анализ пунктата стекловидного тела выявил большое количество лимфоцитов, гистиоцитов с присутствием CD20-положительных В-клеток, CD3-положительных Т-клеток, CD4- и CD8-положительных хелперных и цитотоксических Т-клеток, CD68-положительных гистиоцитов. При микробиологическом исследовании никаких микроорганизмов идентифицировано не было. К окончанию лечения снижение остроты зрения составило шесть строк и более в 35% глаз, в 46% острота зрения была менее 0,1. Даже при бессимптомном течении или минимальной симптоматике в 46% глаз отмечено снижение максимально корригированной остроты зрения на три строки или более по сравнению с исходным уровнем [39].

В мае и ноябре 2020 г. два американских офтальмолога — Philip J. Rosenfeld и David J. Browning — представили свою точку зрения на сообщения о НЯ на фоне интравитреального введения бролуцизумаба, обратив внимание на потерю зрения больше 15 букв таблицы ETDRS в 7 (30,4%) случаях развития васкулита с признаками сосудистой окклюзии, призвав профессиональное сообщество и производителя препарата последовать опыту ряда специалистов-ретинологов и официально объявить мораторий на использование бролуцизумаба до завершения исследований и выяснения причин возникающих осложнений [41, 42].

В июне 2020 г. были представлены дополнительные расширенные данные о местной безопасности препаратов по данным исследований HAWK и HARRIER (проводимые комитетом по безопасности при поддержке Novartis). В соответствии с постмаркетинговыми отчетами о тяжелой потере зрения вследствие окклюзии артерий/сосудов сетчатки и васкулита у пациентов, получавших бролуцизумаб, в post-hoc анализе пересматривалась частота и корректность классификации НЯ. Отсутствие кодов васкулита сетчатки и окклюзионного васкулита сетчатки в «Медицинском справочнике терминов» затрудняло единые подходы к кодированию и обнаружению окклюзионного васкулита сетчатки в структуре воспалительных осложнений.

Комитетом проанализировано 1088 глаз 1088 участников, получавших лечение бролуцизумабом. У 60 участников зарегистрированы признаки НЯ в виде ВГВ и/или окклюзии артерии сетчатки, и/или васкулита сетчатки, и/или эндофтальмита. Десять случаев были исключены по причине подтвержденного ИЭ, фонового воспаления, окклюзии артерии сетчатки без ВГВ, послеоперационного воспаления после экстракции катаракты. Из 50 (4,6%) глаз, подвергшихся полному анализу комитета по безопасности, признаки ретинального васкулита определены в 36 (75,3%), из них с окклюзионным артериитом — в 25 (66%). Среднее количество дней (диапазон) от последней инъекции до начала явления составило 25,5 для изолированного ВГВ, 22 — при сочетании с васкулитом сетчатки и 25 — при сочетании с ретинальной окклюзией. В 8 случаях (16%) пациенты получили только одну инъекцию бролуцизумаба. При заявленном ранее сопоставимом профиле безопасности бролуцизумаба с другими анти-VEGF-препаратами, у пациентов, получавших терапию бролуцизумабом 6 мг, ВГВ отмечалось в 5 раз чаще по сравнению с группами терапии афлиберцептом: 4,4% (95% ДИ 2,30—7,08) против 0,8% (95% ДИ 0,14—1,63) соответственно. Риск развития ВГВ на фоне бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом значительно выше — разница рисков между сравниваемыми группами 3,6% (95% ДИ 1,08—6,53) [42].

Компания Novartis подтвердила сигнал по безопасности — о возможности развития васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки после введения бролуцизумаба, которые могут привести к серьезной потере остроты зрения. Признан правомочным термин «окклюзирующий ретинальный васкулит», ставший причиной снижения максимальной корригированной остроты зрения на 15 букв и более у 30,4% пациентов в группе ВГВ после ИВИ бролуцизумаба [43].

В июне 2020 г. была опубликована инструкция для врачей, касающаяся пациентов с ВГВ, развившимся на фоне введения бролуцизумаба. Специалистов предупреждали о необходимости идентификации признаков воспаления, информирования пациентов о возможных осложнениях, их проявлениях и категорической невозможности проведения дальнейшей интравитреальной терапии при наличии признаков воспаления [44].

FDA одобрило внесение изменений в инструкцию к бролуцизумабу, касающихся раздела безопасности в США. Обновление инструкции включало в себя добавление «ретинального васкулита» и «окклюзии сосудов сетчатки» в спектр возможных воспалительных НЯ, наблюдавшихся в ходе исследований HAWK и HARRIER, и внесение их в раздел «Предупреждения и меры предосторожности» [45]. Подобные предупреждения относительно новых сигналов по безопасности для бролуцизумаба также были внесены в инструкции Европейской медицинской ассоциации и Минздрава России [46, 47]. С учетом показателей эффективности, а также профиля безопасности бролуцизумаб не был включен в списки на возмещение стоимости лекарственных средств (reimbursement) в ряде стран, таких как Австралия, Дания, Канада, Германия [48—51].

На сайте https://www.brolucizumab.info/ компанией Novartis ежемесячно актуализируется информация о частоте НЯ с детализацией их структуры и отражением их количества. Если на 20 мая 2020 г. общее количество подобных явлений составило 6,99 на 10 тыс. инъекций, то по состоянию на 20 ноября 2020 г. — уже 15,47 на 10 тыс. (ретинальный васкулит — 5,08; ретинальная окклюзия — 3,24, ретинальный окклюзирующий васкулит — 7,16 на 10 тыс. инъекций), при этом тяжелая потеря зрения отмечалась в 5,57 случаев на 10 тыс. инъекций [43].

Механизм ВГВ на фоне анти-VEGF-терапии остается неясным, но можно предложить несколько гипотез, основанных на клинических особенностях, времени проявления и наших знаниях о предыдущих реакциях на введение лекарства в стекловидное тело [52, 53]. В клинических исследованиях III фазы HAWK и HARRIER и в соответствии с инструкцией FDA частота ВГВ у бролуцизумаба была выше (>4%), чем у предыдущих антиангиогенных препаратов (<1%).

Наиболее вероятным представляется иммунный ответ на сам препарат и другие побочные белковые продукты в составе лекарства, остатки силиконового масла, агрегаты силикона/белка, эндотоксины или различия в pH.

Бролуцизумаб может быть более иммуногенным, чем другие аниангиогенные препараты, в силу его относительно небольшого размера и, как следствие, способности к разворачиванию, что способствует обнажению эпитопов, которые могут не распознаваться иммунной системой. Кроме того, во время процесса посттрансляционной модификации белковых фрагментов могут происходить структурные изменения, связанные с перекрестным связыванием белка и созданием новых белковых эпитопов. Эти белковые структуры способны к образованию агрегатов, обладающих большей иммуногенностью [54]. Подтверждением гипотезы иммунного ответа могут быть отмеченные в исследованиях HAWK и HARRIER высокие уровни антител к бролуцизумабу. До начала введения препарата они определялись в образцах сыворотки крови у 36—52% пациентов, после начала лечения обнаружены у 53—67%, а к 88-й неделе у 23—41% зарегистрирован индуцированный повышенный уровень нейтрализующих антител [33]. Было показано, что частота ВГВ у пациентов с наличием антител к бролуцизумабу (6%) достоверно выше, чем при их отсутствии (2%). При этом, согласно данным ряда исследований, антитела к ранибизумабу и афлиберцепту выявлены у 0—3% пациентов до начала терапии и у 1—9% после 2-летнего курса лечения [43]. Частота определения антител к афлиберцепту до инициации терапии составляла 1—3%, после ИВИ в течение 24—100 нед их уровень не повышался [53].

Возможными механизмами ВГВ, связанного с бролуцизумабом, являются инфекция и прямая цитотоксичность препарата или носителя для тканей глаза. Однако при микробиологическом исследовании стекловидного тела пациентов с воспалительными осложнениями не было выявлено никаких признаков инфекции.

Наличие токсического синдрома переднего или заднего сегмента глазного яблока, связанного с клеточным и внеклеточным повреждением различными детергентами, токсичностью самого препарата, возникает в первые 12—48 ч после воздействия и сопровождается увеличением количества гранулоцитов и высоким соотношением нейтрофилы/лимфоциты. Все случаи ВГВ после инъекции бролуцизумаба зарегистрированы не ранее чем через 7 дней от момента последней инъекции, и в исследуемых образцах стекловидного тела выявлялись только гранулоциты и не было обнаружено ни нейтрофилов, ни базофилов, ни эозинофилов, что снижает вероятность токсической реакции. Отсроченное начало воспалительной реакции может быть проявлением гиперчувствительности III и IV типа. Гиперчувствительность III типа является первичным гуморальным вариантом иммунного ответа, зависит от уровня антител и часто ассоциируется с системными аутоиммунными состояниями. Она реализуется с участием белков системы комплемента, которые связываются с избытком антигена, что ведет к образованию иммунных комплексов, откладывающихся на стенке сосудов, базальных мембранах, т.е. структурах, имеющих Fc-рецепторы. Привлечение провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α и хемокины, а в поздних стадиях макрофагов генерирует возможный воспалительный ответ на введение бролуцизумаба [52].

Иммуногистохимическими маркерами реакции гиперчувствительности III типа являются плазматические клетки, κ-цепи, λ-цепи IgG, количество которых в исследуемых образцах стекловидного тела было незначительным.

Ряд авторов продемонстрировали сходство бролуцизумаб-ассоциированного васкулита сетчатки с геморрагическим мультифокальным васкулитом, возникающим после внутрикамерного введения ванкомицина, в основе которого лежит реакция гиперчувствительности замедленного типа.

Таким образом, в пользу гиперчувствительности III типа свидетельствует наличие нейтрализующих антител, отсроченное начало васкулита сетчатки и клиническое сходство проявлений с геморрагическим окклюзионным васкулитом сетчатки, патогенетические механизмы развития которого связаны с гиперчувствительностью замедленного типа.

Наличие в образце стекловидного тела CD3, CD4 и CD8, указывающих на присутствие Т-клеток (включая хелперные и цитотоксические), CD68, маркера гистиоцитов служит косвенным доказательством участия реакции гиперчувствительности IV типа и активизации клеточного иммунитета.

CD4+ Т-клетки первыми ощущают первоначальное воздействие антигена (бролуцизумаб) через антиген-представляющие клетки, на молекулах комплекса гистосовместимости с дальнейшей сенсибилизацией иммунной системы при подготовке к повторному воздействию. Антигенспецифические Т-клетки, образовавшиеся во время первоначального воздействия, распознают белки комплекса гистосовместимости, что способствует выбросу пула цитокинов, включая интерферон-γ, стимулирующий гистиоциты, которые запускают процессы воспаления и нарушения микроциркуляции. Подтверждением предполагаемого механизма является отмеченное комитетом ASRS развитие окклюзионного васкулита сетчатки, который у 56% пациентов развился после второй или третьей инъекции. При этом начало клинических проявлений осложнения может быть отсрочено до 8 нед после инъекции (среднее время — 25,5 дня) [39].

Возможно, реакция гиперчувствительности IV типа после неоднократного введения бролуцизумаба могла привести к воспалительной реакции внутри сосудов — накоплению иммунных комплексов вдоль стенки сосуда, где плазма находится в контакте с чужеродным белком (бролуцизумаб), с последующим развитием его окклюзии. Присутствие внутриартериолярного сероватого материала при фоторегистрации может подтверждать наличие внутрисосудистых иммунных комплексов.

Присутствие Т- и В-клеток свидетельствует о потенциальном участии как гуморальных, так и клеточных механизмов. Усиление воспалительной реакции при введении другого препарата (ранибизумаба) может быть объяснено усилением иммуногенности по отношению к другим подобным белкам со сниженной специфичностью. Бролуцизумаб и ранибизумаб представляют собой гуманизированные последовательности антител, продуцируемые Escherichia coli, в связи с чем могут иметься перекрестная реактивность и антигенное сходство, что становится мишенью для уже подготовленной иммунной системы.

Таким образом, несмотря на большой опыт применения антиангиогенной терапии и хорошие функциональные результаты лечения, необходимо помнить о риске возможных местных НЯ, которые могут привести к потере остроты зрения различной степени тяжести. Пациенты, получающие анти-VEGF-терапию, должны быть тщательно обследованы и предупреждены о потенциальных рисках. Специалисты, занимающиеся патологией сетчатки, должны педантично мониторировать состояние переднего и заднего отделов глазного яблока с целью максимально быстрой и ранней диагностики признаков ВГВ. Определяя долговременную тактику ведения пациента с вазопролиферативными заболеваниями, не только следует учитывать клинические биомаркеры активности, но и минимизировать риск развития возможных НЯ. Эффективность препарата, режим лечения, длительность действия и безопасность — основные характеристики, лежащие в основе индивидуального подхода в каждом конкретном случае.

Статья подготовлена при поддержке АО «Байер».

The article was prepared with the support of Bayer JSC.