Спондилоартриты (СпА) — группа воспалительных заболеваний позвоночника и суставов, характеризующаяся общими клиническими, рентгенологическими признаками и имеющая общую генетическую основу [1]. Главный генетический маркер этой группы болезней — антиген гистосовместимости HLA-B27, который выявляется с высокой частотой при СпА — до 90—92% [1—3].

К заболеваниям этой группы относят анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит (ПсА), артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника, а также недифференцированный СпА [1, 4—6].

СпА протекают с поражением органов не только опорно-двигательной, но и других систем: глаз, сердца, почек, кишечника. Наиболее типичным внескелетным проявлением СпА является передний увеит, занимая среди них ведущее место (более 50%) [7, 8]. По данным разных авторов, он встречается примерно у 20—40% пациентов и может возникнуть задолго до первых признаков СпА или на фоне малосимптомно протекающего заболевания. У части больных СпА передний увеит является доминирующим клиническим проявлением, определяющим тяжесть состояния. Он начинается остро, продолжается обычно меньше 3 мес и отличается рецидивированием. У некоторых пациентов атаки увеита повторяются до 5—6 раз в год [3, 8—10]. При этом рецидивы могут носить затяжной характер, плохо поддаваться местной противовоспалительной терапии и приводить к развитию катаракты, глаукомы, фиброзных изменений стекловидного тела, а также кистозного макулярного отека [9, 11].

Как известно, любой воспалительный процесс, в том числе в структурах глаза, характеризуется развитием 3 сменяющих друг друга стадий: альтерации, экссудации и пролиферации [12]. Смена и выраженность этих фаз регулируются биологически активными веществами — медиаторами воспаления. В развитии альтерации и сосудистых изменений важную роль играют простагландины (ПГ) — простациклин и тромбоксан, синтезирующиеся из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Под действием этих биологически активных веществ усиливаются гиперемия, проницаемость сосудистой стенки и, следовательно, эксудация, а также повышается чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину. Идентифицированы 3 основные формы ЦОГ — ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 обладает функциональной активностью структурного фермента, регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток, постоянно синтезируется в физиологических условиях, в частности в желудочно-кишечном тракте, тромбоцитами, эндотелиальными клетками, а также в почках. ЦОГ-2 — индуцибельная изоформа, считается, что в норме в большинстве тканей она отсутствует, а индуцируется при повышении уровня арахидоновой кислоты в ответ на повреждение тканей при воспалении и участвует в синтезе простагландинов PGE-2 и ряда других простаноидов, являющихся основными медиаторами воспаления [13—18]. Однако, по данным многих исследований, ЦОГ-2 все же присутствует вне воспалительного процесса во всех тканях организма и практически во всех структурах глаза.

Иммуногистохимический анализ позволил обнаружить экспрессию ЦОГ-2 в стромальных кератоцитах роговицы, сосудистой оболочке и сетчатке (в наружном сетчатом слое и в клетках пигментного эпителия сетчатки), а развитие воспалительного процесса провоцирует многократное увеличение ее интраокулярной концентрации [13—18]. ЦОГ-3 индуцируется простагландинами, играющими важную роль в развитии боли и лихорадки, и не принимает участия в развитии воспаления [19].

В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и при патологии, а также о ЦОГ в независимых механизмах эффективности действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это ингибиция провоспалительных цитокинов, образование супероксидных цитокинов, образование супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы C, NF-kB (Nuclear Factor Kappa B), представляющего семейство транскрипционных факторов и играющего ведущую роль в регуляции многих генов, участвующих в иммунной и воспалительной реакциях — синтез молекул адгезии и провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли (ФНО-α) [13, 20, 21]. НПВП представляют неоднородную группу препаратов, различающихся по химическому составу, по противовоспалительной и анальгетической активности и профилю безопасности, но при этом обладают сходным механизмом действия.

НПВП ингибируют ЦОГ и таким образом нарушают образование простагландинов, что и определяет их противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее свойства, при этом большинство положительных эффектов связаны с подавлением активности ЦОГ-2 [22].

Местное применение НПВП в лечении увеита

Долгое время топические глюкокортикоиды считались стандартом в лечении увеитов. Однако наряду с мощным противовоспалительным действием они могут вызывать ряд нежелательных явлений (НЯ), выражающихся в развитии катаракты, повышении внутриглазного давления (ВГД) и чувствительности к микробным инфекциям вследствие снижения уровня иммунной резистентности [22—26]. Безопасной альтернативой глюкокортикоидам являются НПВП в виде глазных капель, применение которых резко возросло за последние десятилетия, в том числе и при длительном лечении воспаления глаз [20—23]. Исследования, направленные на сравнение эффективности действия НПВП и глюкокортикоидов не выявили значительных различий в результатах лечения [27—30]. При этом была отмечена потенциально бòльшая эффективность НПВП в сравнении с топическими стероидами при восстановлении гематоофтальмического барьера [29, 31]. Результаты научных исследований по изучению влияния НПВП на глазное воспаление, а также их применение в комплексной терапии с глюкокортикоидами показали, что они обладают синергитическим свойством [31—33].

К числу эффектов простагландинов, ответственных за развитие воспаления в глазном яблоке, относят: вазодилатацию и повышение проницаемости сосудистой стенки, также повышение уровня ВГД; сокращение гладкой мускулатуры зрачкового сфинктера путем воздействия на инозитол трифосфат (IP3) рецепторы радужки и выброс ионов кальция и, как следствие, появление миоза; увеличение увеосклерального оттока и, как результат, снижение значений ВГД за счет расслабления гладкой мускулатуры цилиарного тела на фоне стимуляции синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Эти эффекты обосновывают показания к местному применению НПВП в терапии глазного воспаления (увеита) [20, 22, 23, 34, 35].

Глазные формы НПВП, как и пероральные, по фармакологическому действию подразделяют на две группы: неселективные, блокирующие действие обоих изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и селективные, блокирующие ЦОГ-2. В Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению только неселективные глазные формы НПВП. Это небольшая группа препаратов, включающая индометацин 0,1% (Индоколлир), диклофенак 0,1% (Накло-ф, Дикло-ф), непафенак 0,1% (Неванак), бромфенак 0,09% (Броксинак) и кеторолак 0,04% (Акъюлар), которые применяют в составе комплексной терапии увеитов и для профилактики и лечения кистозного макулярного отека (КМО) как возможного осложнения.

В исследовании, выполненном на кафедре клинической и молекулярной биомедицины университета Катании (Италия) на экспериментальной модели эндотоксин-индуцированного увеита, сравнивали влияние НПВП (индометацин, бромфенак и непафенак) на биомаркеры воспаления и степень пенетрации через стенки кровеносных сосудов сетчатки [36]. Результаты анализа показали статистически достоверное (p<0,01) уменьшение экстравазального выхода красителя на фоне местной терапии индометацином, что не наблюдали в группах, получавших бромфенак и непафенак. Продукцию простагландина ПГЕ2 снижали все 3 препарата, при этом более выраженный эффект показали индометацин и бромфенак. В 2013 г. M. Weber и соавторы продемонстрировали в своем исследовании высокую степень эффективности индометацина в ингибировании ЦОГ [37]. В 2007 г. G. Yavas и соавторы и в 2014 г. P. Allegri и соавторы в своих работах отметили также значительное уменьшение КМО при увеите на фоне местной терапии индометацином [38, 39].

Бромфенак 0,09% является единственным НПВП с режимом дозирования один раз в сутки. При этом, как показано в работе H. Cho и соавторов, он оказался эффективнее в 3,7 раза диклофенака, в 6,5 раза амфенака и в 18 раз — кеторолака в отношении ингибирования фермента ЦОГ-2 [40]. Офтальмологический раствор бромфенака (0,09%) является эффективным средством при использовании в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии к стероидам. Наличие атома брома в химической структуре бромфенака делает препарат более липофильным, и, следовательно, он быстрее проникает в ткани глаза, достигая там устойчивого уровня [40]. Несмотря на то что глазные формы НПВП являются эффективными и безопасными (значительно реже вызывают НЯ, чем топические глюкокортикоиды), в литературе имеются данные о НЯ на различные консерванты, входящие в состав глазных форм НПВП и оказывающие воздействие на эпителиальные клетки конъюнктивы и роговицы [41].

При изучении влияния 4 глазных капель из группы НПВП — Броксинак (бромфенак), Акьюлар ЛС (кеторолак), Дикло-Ф (диклофенак), Индоколлир (индометацин), содержащих различные консерванты, — на жизнеспособность эпителиальных клеток глаза человека in vitro авторы показали, что клетки роговицы более чувствительны к цитотоксическому действию изучаемых препаратов, чем клетки конъюнктивы. Наиболее токсичное действие на оба типа клеток оказали препараты «Индоколлир» и «Дикло-Ф» в равной степени. При этом цитотоксический потенциал оказался значительно ниже у препаратов «Акъюлар» и «Броксинак» [41].

Основной целью лечения любого воспалительного процесса является создание оптимальной концентрации лекарственного вещества в очаге воспаления и в течение как можно более длительного времени. Однако лекарственные вещества в виде глазных капель, в том числе и НПВП, в некоторых случаях обладают недостаточной биодоступностью для купирования воспаления. Низкая биодоступность препаратов связана с особенностями анатомической структуры глаза: малая емкость конъюнктивального мешка, малая абсорбирующая поверхность. Снижают биодоступность препарата также липофильность эпителия роговицы, связывание лекарственного средства с белками, содержащимися в слезной жидкости [42]. Это обосновывает необходимость применения системных препаратов, обеспечивающих противовоспалительное действие через гематоофтальмический барьер.

Системное применение НПВП в лечении увеита

Гематоофтальмический барьер является уникальной физиологической системой, обеспечивающей избирательное поступление в хрусталик и роговицу необходимых питательных веществ и регулирующей состав внутриглазной жидкости. Обмен между капиллярами и клетками тканей глаза происходит через интерстициальную жидкость и характеризуется как механизм капиллярной, клеточной и мембранной проницаемости.

Воспалительный процесс в оболочках глаза приводит к резкому ослаблению функций гематоофтальмического барьера, повышенной проницаемости, в результате чего увеличивается содержание белка в водянистой влаге глаза. Подавляя простагландинзависимое повышение проницаемости сосудов, НПВП предотвращают попадание в радужную оболочку чужеродного антигена, вызывающего иммунный ответ и отложение иммунных комплексов. Установлено, что проникновение лекарственного вещества усиливается при ослаблении защитных функций гематоофтальмического барьера в зависимости от характера и степени выраженности патологического процесса (воспаление, отек и др.), что также обосновывает использование системных форм НПВП для лечения глазного воспаления. Степень проникновения системных НПВП через гематоофтальмический барьер за счет пассивной перфузии ограничивается связыванием этих препаратов с белками плазмы крови. Однако благодаря высокой липофильности большинство системных НПВП быстро распределяются в тканях глаза, что способствует усилению лечебного эффекта [43]. В связи с этим системные НПВП можно рассматривать как уместную опцию в лечении увеита. Универсальный противовоспалительный эффект этих препаратов реализуется в тканях глаза так же, как и в других очагах воспаления. Кроме того, НПВП способны уменьшать макулярный отек, нередко сопровождающий увеит. Прежде всего НПВП актуальны для лечения переднего увеита (ПУ), ассоциированного со СпА. Несмотря на активное применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в лечении СпА, препаратами первой линии и необходимым компонентом в комбинированной терапии этой группы заболеваний остаются НПВП, которые назначают пациентам со СпА для длительного, нередко непрерывного приема, что способствует не только уменьшению симптоматики, но и в определенной степени препятствует рентгенологическому прогрессированию болезни [44—47]. В связи с этим системное применение НПВП приобретает особое значение в комплексном лечении хронического рецидивирующего увеита как внескелетного проявления СпА наряду с другими мишенями системного воспалительного процесса [10, 16, 22, 23].

Пациентам, у которых обострения увеита повторяются 2 и более раз в год, рекомендовано длительное применение НПВП, в некоторых случаях в сочетании с базисными противоревматическими препаратами (БПРП), чаще всего с сульфасалазином, что позволяет предотвратить повторные обострения увеита [44—48].

На сегодняшний день имеются единичные публикации, посвященные эффективности системных НПВП в терапии увеита. Заслуживает внимания исследование V. Fiorelli и соавторов, в котором были ретроспективно оценены результаты применения НПВП у пациентов с рецидивирующим ПУ [49]. Для этого подсчитывалось количество эпизодов увеита до лечения и после инициации терапии НПВП: целекоксибом или дифлюнизалом. В исследование были включены 59 пациентов с различными формами ПУ: 13 из них имели системные заболевания, в том числе анкилозирующий спондилит, ювенильный артрит, фибромиалгию, гистоплазмоз, тиреоидит Хошимото, 1/3 пациентов были ассоциированы с HLA-B27-антигеном. Лечение продолжалось в течение 21 мес. В результате частота рецидивов увеита для всей группы пациентов достоверно снизилась на фоне применения НПВП: с 2,84 пациенто-лет до начала лечения до 0,53 пациенто-лет. Отдельно была проанализирована подгруппа HLA-B27 — позитивных больных, в которой также было продемонстрировано достоверное снижение частоты обострений. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод об эффективности НПВП в отношении предотвращения повторных атак увеита [49]. Данное исследование фактически подтверждает возможности НПВП не только как препаратов быстрого действия при активном увеите, но и как средств с профилактическим эффектом, хотя медиаторы воспаления, инициирующие болезнь, могут отличаться от тех, которые ее поддерживают.

Соответственно, важно не только достижение терапевтического эффекта при остром увеите, но и устойчивость эффекта в течение длительного времени, что позволяет снижать риск рецидивов. Назначение длительных курсов НПВП с целью предотвращения обострений увеита, как и в случае лечения хронических системных заболеваний, влечет за собой проблемы, связанные с безопасностью лечения. Пероральные НПВП не всегда являются безобидными препаратами, и все медицинские схемы с их использованием имеют определенный риск. Хорошо известно, что продолжительный прием НПВП сопряжен с рядом НЯ, в том числе потенциально опасных. К ним относятся сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт), гастро- и энтеропатии, включая желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, токсическое влияние на печень и почки. При этом частота и характер НЯ не зависят от способа применения НПВП, в связи с чем назначение препарата парентерально или ректально не предотвращает осложнений. К счастью, пациенты молодого возраста, более склонные к развитию рецидивирующего ПУ, имеют меньший риск развития НЯ, ассоциированных с приемом НПВП, чем пожилые люди. Тем не менее при назначении системной терапии НПВП необходимо тщательно представлять соотношение пользы и возможного риска осложнений. В связи с этим актуальным является вопрос выбора не только эффективного, но и наиболее безопасного препарата, особенно у пациентов старшей возрастной категории.

Открытие изоформ ЦОГ, а также результаты изучения фармакодинамики и накопленные клинические данные позволили сформировать рабочую классификацию всех существующих НПВП и разделить их на четыре группы:

— селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);

— неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП);

— преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);

— высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы: (целекоксиб. эторикоксиб) [22—24, 46].

Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП. Чем селективнее НПВП в отношении ЦОГ-2, тем более выражено противовоспалительное действие и менее выражено влияние на синтез физиологических ПГ, соответственно, благоприятнее профиль безопасности препарата.

Селективные ЦОГ-2-ингибиторы отличаются низким риском развития желудочно-кишечных НЯ в сравнении со стандартными НПВП, но при этом могут быть ассоциированы с сердечно-сосудистыми осложнениями [45]. В частности, эторикоксиб, широко применяемый сегодня для лечения анкилозирующего спондилита и других СпА, по данным популяционных исследований, чаще других препаратов был связан с развитием кардио-васкулярных нарушений [45]. В то же время для молодых пациентов, к которым относится большая часть больных с ранней стадией анкилозирующего спондилита, этот препарат оптимален не только для уменьшения симптоматики со стороны опорно-двигательного аппарата, но и для улучшения течения увеита. К достоинствам эторикоксиба можно отнести удобство применения — однократно в день, разные дозы — от 60 до 120 мг, что позволяет проводить лечение в соответствии с активностью воспаления.

К препаратам с низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений относится напроксен — препарат из группы производных нафтилпропионовой кислоты. В исследовании A. Schjerning Olsen и соавторы оценивали риск повторных кардиоваскулярных катастроф на фоне приема НПВП у 61 971 больного, перенесшего инфаркт миокарда и получавшего антитромботическую терапию (средний срок наблюдения — 3,5 года). Суммарно для НПВП риск составил (ОШ) 1,40 (95%ДИ 1,30—1,49). Проведена сравнительная оценка рисков для целекоксиба, диклофенака, ибупрофена, напроксена. Оказалось, что частота кардиоваскулярных катастроф не повышалась лишь на фоне приема напроксена — 0,86(95% ДИ 0,52—1,36) [50].

Препараты с высокоселективным ингибированием ЦОГ-2 имеют более благоприятный профиль безопасности в сравнении со стандартными НПВП в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Низкий риск развития НЯ со стороны ЖКТ был продемонстрирован для целекоксиба (Целебрекс 100, 200, 400 мг). В метаанализе 52 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с общим количеством пациентов 51 048 сравнивали безопасность целекоксиба, неселективных НПВП и плацебо. В результате количество различных НЯ со стороны ЖКТ, включая частоту кровотечений, перфораций верхних отделов ЖКТ, тонкой и толстой кишки, развитие клинически выраженных язв и анемии, связанной с кишечной кровопотерей, было достоверно ниже при использовании целекоксиба и в сравнении с неселективными НПВП — более чем 2 раза [51]. Сходными эффективностью и степенью безопасности за счет высокой степени избирательности к ферменту ЦОГ-2 обладает и эторикоксиб (Аркоксия 30, 60, 90 мг), что доказано большим количеством научно-исследовательских работ [6, 22—24, 45, 46].

Среди стандартных НПВП следует отметить ацеклофенак (Аэртал) — хлорированное производное гликолевой кислоты. Особенностью фармакологической активности ацеклофенака является преимущественное ингибирование ЦОГ-2 и в меньшей степени ЦОГ-1. В ряде исследований при ревматических заболеваниях, в том числе при СпА, сопоставляли терапевтическую эффективность ацеклофенака с плацебо и другими НПВП. В ходе этих исследований были продемонстрированы не только высокая эффективность ацеклофенака, но и его хорошая переносимость. У пациентов, страдающих ревматоидным артритом (РА), остеоартритом и анкилозирующим спондилитом, принимавших ацеклофенак, НЯ встречались реже, чем при лечении индометацином, напроксеном, диклофенаком.

Таким образом, по данным многих авторов, ацеклофенак является высокоэффективным НПВП, обладает хорошей переносимостью и его можно с успехом использовать при длительном лечении в суточной дозе 100—200 мг с целью купирования и предотвращения рецидивов увеита. Критерием эффективности явилось количество атак увеита до и на фоне его приема [52—57].

Проблема безопасности длительного применения НПВП особенно актуальна для пациентов с сопутствующей патологией и необходимостью приема других лекарственных препаратов. У таких пациентов НЯ могут развиться даже после короткого курса НПВП.

У пациентов с рецидивирующим увеитом реальную эффективность лечения возможно оценить после приема препарата по крайней мере в течение 1 года. Это обусловливает необходимость тщательной оценки возможных рисков до начала лечения и мониторинга безопасности в процессе терапии.

Необходимо знать, что большинство НПВП обладают способностью повышать артериальное давление и нивелировать эффективность гипотензивной терапии, а также усугублять или выявлять застойную сердечную недостаточность [56—59].

При наличии факторов риска возникновения НЯ, а также у пожилых пациентов препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2. По современным рекомендациям, ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать:

— при необходимости длительного приема НПВП в максимально рекомендуемых дозах;

— пациентам старше 65 лет;

— при язвенных осложнениях в анамнезе;

— при приеме лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоидов, антикоагулянтов и др.);

— при тяжелых сопутствующих заболеваниях.

Данную классификацию следует учитывать при назначении НПВП, так как даже короткий курс лечения может привести к развитию НЯ [4, 6, 44, 45].

Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 — мелоксикам (Мовалис, Мелокс и др.) — тиазольное производное бензотиазинкарбоксамида, он в полной мере отвечает требованиям, предъявляемым к НПВП для длительного применения. Мелоксикам в дозе 7,5 и 15 мг по противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с диклофенаком. Препарат обладает в высшей степени благоприятным профилем эффективности и безопасности и не приводит к увеличению гастроэнтерологических осложнений, что подтверждает результат клинических исследованиий P. Garnier и E. Hwang (2002). Из результатов этого исследования очевидно, что частота НЯ, вызванных приемом мелоксикама, почти в 2 раза ниже по сравнению с другими НПВП [60, 61]. Следует отметить, что при назначении мелоксикама не возрастает частота развития артериальной гипертензии, тромбоэмболитических осложнений (инфарктов, инсультов) и застойной сердечной недостаточности у лиц, имеюших факторы риска возникновения подобных осложнений [44, 45, 62].

К препаратам этой группы также относится нимесулид (Нимесил, Найз, Нимулид) — производное метансульфонанилида, применяемый в суточной дозе 200 мг и обладающий противоспалительной активностью, сопоставимой с диклофенаком и пироксикамом. Исследования последних лет показали, что нимесулид, помимо ЦОГ-зависимого симптоматического эффекта, обладает способностью подавлять иммунные реакции, что проявляется в снижении провоспалительных цитокинов IL-6, ФНО-α, металлопротеиназ, фермента фосфодиэстеразы IV, усиливающие макрофагальную активность [63, 64]. По спектру и частоте НЯ препарат характеризуется хорошей переносимостью, что подтверждено рядом зарубежных и отечественных авторов [65, 66], и позволяет использовать его длительно.

Заключение

НПВП занимают важное место в лечении часто рецидивирующих увеитов, ассоциированных со СпА, так как влияют на разные звенья патогенеза воспалительного процесса. Раннее местное и системное применение НПВП позволяет быстро уменьшить эксудативно-воспалительную реакцию в глазу, а при длительном (6 мес и более) — сократить частоту рецидивов увеита. При выборе НПВП следует принимать во внимание их профиль переносимости, учитывать кардиоваскулярный риск, наличие желудочно-кишечных заболеваний, заболеваний почек и печени. При правильном мониторинге предполагаемые терапевтические преимущества длительной терапии системными НПВП действительно могут быть достойны риска у пациентов с частыми и тяжелыми рецидивами увеита. Необходима дальнейшая оценка эффективности длительного применения системных НПВП при рецидивирующем увеите, в том числе с проведением проспективных контролируемых исследований с участием больших групп пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.