Введение
В настоящее время пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) в той или иной мере коснулась всего человечества. Официальное название возбудителя этой инфекции —SARS-CoV-2. Это заболевание зафиксировано на всех материках нашей планеты, и его показатель заболеваемости чрезвычайно высок. Во всем мире выявлено свыше 155 млн заразившихся COVID-19, зарегистрировано 2,8 млн летальных исходов. В России на сегодняшний день официально подтверждены свыше 4,8 млн случаев заражения новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Заболевание зафиксировано в 85 регионах страны. За весь период пандемии в России от осложнений COVID-19 скончались более 110 тыс. человек. Эти цифры общедоступны и наглядно показывают, что актуальность лечения этих больных более, чем высока.
Серьезным отличием новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, от других респираторных инфекций является большое количество осложнений в виде острых тромботических событий, особенно венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [1,2]. Об этом стало известно уже из первых публикаций ученых КНР [3]. Затем это патологическое состояние получило название «COVID-19-ассоциированная коагулопатия» [4].
По данным метаанализа 11 клинических исследований (1735 пациентов), кумулятивная частота ВТЭО при новой коронавирусной инфекции COVID-19 составила 15% на 7-е сутки с момента госпитализациии, 34% — на 14-е сутки [5—9]. При этом в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) этот показатель был достоверно еще более высоким по сравнению с общим терапевтическим стационаром: 25 и 48% соответственно. Кроме того, развившееся в результате COVID-19 осложнение в виде ВТЭО увеличивало летальность заболевших в 3 раза [10].
Среди общего числа пациентов с COVID-19 частота встречаемости тромбоза глубоких вен (ТГВ) составила в целом от 2,9 до 46,1% (в среднем 13%), а в отделениях реанимации — от 4,2 до 27% (в среднем 25%) [11]. Среди всех выявленных ТГВ — 35% имели проксимальную локализацию, а 65% находились в дистальном венозном сегменте. При этом ТГВ был ассоциирован с тяжелым течением болезни, высокой вероятностью госпитализации в ОРИТ и высоким риском летального исхода [12].
Частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при COVID-19 составила в целом от 2,8 до 30% (в среднем 8%). А в отделениях реанимации — от 4,2 до 50% (в среднем 18%) больных. Таким образом, вероятность обнаружения ТЭЛА у пациентов COVID-19 в ОРИТ оказалась выше в 2,2 раза [13].
По данным трех стационаров Дании (184 больных пневмонией с COVID-19, 13% из которых умерли), у 27% больных было отмечено ВТЭО (у большинства из них — ТЭЛА), а частота артериальных тромбозов составила 3,7% [14].
Согласно данным исследования в КНР, при тяжелой пневмонии с COVID-19 (81 пациент) частота выявленных тромбозов вен нижних конечностей составила 25% [15].
При анализе данных лечения 107 пациентов с вирусной пневмонией CODID-19 во Франции была установлена частота диагностированных ТЭЛА 20,6% [16].
Все мировое сообщество заинтересовано в эффективных методах лечения инфекции CODID-19 как в остром периоде на госпитальном этапе, так и в период последующей амбулаторной терапии с целью профилактики возникновения осложнений дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также профилактики возникновения клинически значимых тромбозов.
Цель исследования — поиск новых эффективных, патогенетически обоснованных методов лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) на амбулаторном этапе.
Материал и методы
Пилотное проспективное исследование было проведено на базе Самарской областной больницы им. Середавина, клиник Самарского государственного медицинского университета и Самаркой городской клинической больницы №8 в период с марта 2020 г. по март 2021 г.
В исследование были включены 130 пациентов в возрасте от 45 по 75 лет (средний возраст 60,2 года) с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), в том числе 52 (40%) мужчины и 78 (60%) женщин. Срок догоспитального периода от начала заболевания составил от 7 до 12 сут (в среднем 9,8 сут).
При проведении компьютерной томографии легких у всех пациентов была выявлена острая вирусная полисегментарная пневмония с поражением легочной ткани от 30 до 63% (в среднем 40,4%). Срок госпитализации составил от 14 до 28 койко-дней (в среднем 19,8 сут).
Критерием включения в исследование являлось наличие COVID-19 с острой вирусной полисегментарной пневмонией с более 30% поражения легочной ткани, потребовавшей стационарного лечения.
Критериями невключения служили: венозные или артериальные тромбозы, развившиеся в период стационарного лечения по поводу COVID-19; наличие в анамнезе сердечно-сосудистых событий (инсульты, инфаркты), нестабильной стенокардии и мерцательной аритмии, осложнений сахарного диабета, при которых показан постоянный прием ацетилсалициловой кислоты (АСК).
На госпитальном этапе лечения все пациенты получали: цефалоспорины (цефтриаксон или цефоперазон + сульбактам); фторхинолоны (левофлоксацин); макролиды (азитромицин); кортикостероиды (дексаметазон); интерфероны (гриппферон); ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл); муколитики (амброксол); бронхолитики (эуфиллин); ингаляции с влажным кислородом.
Эксперты Международного общества по тромбозу и гемостазу рекомендуют использование антикоагулянтов с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у всех пациентов, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции (COVID-19), и особенно у больных с дыхательной недостаточностью или тяжелыми сопутствующими заболеваниями, нуждающихся в проведении интенсивной терапии [17].
В качестве антикоагулянтной терапии каждому пациенту были назначены гепарины — в зависимости от показателей коагулограммы (в среднем 5000 ЕД 2—3 раза в сутки).
После выписки из стационара всем больным были назначены: пробиотики (бион 3); иммуностимуляторы (бронхо-мунал); поливитамины.
В плане продолженной антикоагулянтной терапии после выписки из стационара пациенты были разделены методом простой рандомизации на 4 группы, которые были сопоставимые по полу, возрасту, сопутствующей патологии, объему поражения легочной ткани, факторам риска возникновения тромбозов. В качестве терапевтических вариантов рассматривалось применение апиксабана 2,5 мг разной продолжительностью (1 и 6 мес), сулодексида в сочетании АСК в течение 1 мес и сулодексида продолжительностью 6 мес.
В 1-ю группу вошли 32 пациента, которым был назначен апиксабан (эликвис) — пероральный антикоагулянт прямого действия (прямой ингибитор фактора Ха) — по 2,5 мг 2 раза в сутки. Курс приема препарата составил 1 мес.
Во 2-ю группа были включены 32 пациента, которым был назначен апиксабан по 2,5 мг 2 раза в сутки. Курс приема составил 6 мес.
В 3-ю группу вошли 32 пациента, которые принимали сулодексид (Вессел ДУЭ Ф) — смесь гликозамингликанов — по 1 капсуле (250ЛЕ) 2 раза в сутки. Курс приема составил 1 мес. Кроме того, пациентам этой группы был назначен препарат АСК (Тромбо-Асс) в таблетках по 100 мг 1 раз в сутки.
В 4-ю группу вошли 34 пациента, которые принимали сулодексид по 1 капсуле (250ЛЕ) 2 раза в сутки в течение 6 мес, а также препарат АСК (Тромбо-Асс) в таблетках по 100 мг 1 раз в сутки.
Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с помощью программ Microsoft Office XP и Statisticfor Windows XP. Если число ожидаемого явления было меньше 10 хотя бы в одной ячейке, для статистической обработки использовали точный критерий Фишера для анализа четырехпольных таблиц. Если в каждой ячейке число ожидаемого явления было меньше 10, то при вычислении статистически значимой разницы между группами определялся критерий χ2 с поправкой Йейтса. Указанные критерии позволяли уменьшить вероятность ошибки первого типа, т.е. обнаружения различий там, где их нет. Для определения однородности групп по средним показателям коагулограммы и для определения статистически значимой разницы в динамике этих показателей статистические различия вычисляли с помощью t-критерия Стьюдента. При этом критическое значение t-критерия Стьюдента принимали равным 1,999 при уровне значимости p=0,05.
Результаты
Пациенты проходили обследование через 1,3 и 6 мес после выписки из стационара. Эффективность проводимого лечения оценивали по возникновению (отсутствию) клинически значимых тромбозов. Тромбозы были диагностированы при обращении к врачу с соответствующими клиническими симптомами — по данным ультразвукового комплексного дуплексного ангиосканирования с цветным и энергетическим картированием в разных плоскостях.
На фоне проводимого лечения венозные тромбозы возникли у 18 (13,8%) пациентов: тромбозы нижних конечностей — у 14 (77,8%); поверхностные тромбозы — у 11 (78,6%); глубокие — у 3(21,4%); тромбозы верхних конечностей — у 4 (22,2%) пациента. Все тромбозы были расположен в сети поверхностных вен. Случаев развития ТЭЛА не было зафиксировано.
Динамика возникновения тромбозов в группах после выписки из стационара представлена в табл. 1.
Таблица 1. Возникновение тромбозов в зависимости от длительности лечения после выписки из стационара
| Группа | В течение 1 мес | От 1 до 3 мес/от 3 до 6 мес(всего от 1 до 6 мес) | Всего | p |
| 1-я группа (n=32) | 1 | 4/3 (7) | 8 | 0,026 |
| 2-я группа (n=32) | 1 | — | 1 | |
| 3-я группа (n=32) | 1 | 5/2 (7) | 8 | 0,012 |
| 4-я группа (n=34) | 1 | — | 1 | |
| Всего | 4 | 9/5 (14) | 18 |
Примечание. Связь между факторным и результативным признаками статистически значима при p<0,05.
Таким образом, при определении статистически различимой разницы в отношении общего количества возникших тромбозов между 1-й и 3-й группами, а также между 2-й и 4-й группами результаты оказались статистически значимыми. При этом следует отметить, что тромбозы во всех группах сравнения возникали в большинстве случаев в первые 3 мес после выписки из стационара — у 13 (72,2%) пациентов.
Среди лабораторных маркеров, характеризующих изменения в системе гемостаза отражающих тяжесть течения заболевания и его прогноз при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, можно выделить: увеличение уровня D-димера, повышение протромбинового индекса (времени) (ПТИ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение уровня фибриногена [18—22]. Тромбоцитопения также зависит от тяжести заболевания, но реже имеет выраженный характер [23, 24].
В настоящем исследовании у всех пациентов оценивали перечисленные показатели коагулограммы. Средние значения этих показателей у пациентов после выписки из стационара представлены в табл. 2.
Таблица 2. Средние показатели коагулограммы пациентов после выписки из стационара по группам
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p1—2 | 3-я группа | 4-я группа | p3—4 |
| АЧТВ, с | 28,9±1,4 | 32,2±1,6 | 0,13 | 29,6±1,4 | 31,4±1,5 | 0,38 |
| МНО | 0,85±0,05 | 0,86±0,05 | 0,89 | 0,87±0,06 | 0,89±0,07 | 0,83 |
| ПТИ, % | 126±4 | 124±3 | 0,69 | 118±8 | 114±7 | 0,71 |
| Фибриноген, г/л | 3,6±0,2 | 3,8±0,3 | 0,58 | 4,0±0,3 | 3,8±0,2 | 0,58 |
| D-димер, нг/мл | 364±12 | 358±9 | 0,69 | 342±9 | 338±6 | 0,71 |
| Тромбоциты, ∙109/л | 248±12 | 234±10 | 0,37 | 246±12 | 239±11 | 0,67 |
Примечание. Число степеней свободы f=62 при сравнении 1-й и 2-й групп; f=64 при сравнении 3-й и 4-й групп. Связь между факторным и результативным признаками статистически не значима при p>0,05.
При анализе данных было установлено, что различия между 1-й и 2-й группами, а также между 3-й и 4-й группами в отношении средних показателей коагулограммы после выписки из стационара были статистически не значимы.
Динамика показателей коагулограммы в процессе исследования представлена в табл. 3.
Таблица 3. Динамика средних показателей коагулограммы пациентов после выписки из стационара по группам
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | 4-я группа | ||||||||||||||||
| исходно | 1 мес | 3 мес | 6 мес | p | исходно | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. | p | исходно | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. | p | исходно | 1 мес | 3 мес. | 6 мес | p | |
| АЧТВ | 28,9 | 31,6 | 31,9 | 26,5 | 0,19 | 32,2 | 32,8 | 35,5 | 36,2 | 0,1 | 29,6 | 29,4 | 28,8 | 26,6 | 0,13 | 31,4 | 32,2 | 32,8 | 33,0 | 0,75 |
| МНО | 0,85 | 1,0 | 0,94 | 0,84 | 0,89 | 0,86 | 0,95 | 0,98 | 1,0 | 0,053 | 087 | 0,88 | 0,84 | 0,82 | 0,52 | 0,89 | 0,87 | 0,96 | 1,0 | 0,21 |
| ПТИ | 126 | 112 | 110 | 116 | 0,08 | 124 | 118 | 116 | 110 | 0,056 | 118 | 96 | 102 | 116 | 0,78 | 114 | 106 | 104 | 98 | 0,08 |
| Фибриноген | 3,6 | 3,4 | 3,6 | 3,8 | 0,71 | 3,8 | 3,6 | 3,4 | 3,5 | 0,48 | 4,0 | 3,0 | 3,2 | 3,8 | 0,64 | 3,8 | 3,5 | 3,0 | 2,8 | 0,07 |
| D-димер | 364 | 308 | 332 | 360 | 0,81 | 358 | 250 | 185 | 156 | 0,00 | 342 | 286 | 354 | 366 | 0,06 | 338 | 288 | 222 | 154 | 0,00 |
| Тромбоциты | 248 | 234 | 242 | 236 | 0,48 | 234 | 230 | 228 | 232 | 0,89 | 246 | 234 | 240 | 265 | 0,26 | 239 | 220 | 215 | 186 | 0,06 |
Примечание. Статистически обработаны исходные показатели и конечные (через 6 мес). Число степеней свободы f=62 при сравнении 1-й и 2-й групп; f=64 при сравнении 3-й и 4-й групп.
Количественные изменения в динамике показателей коагулограммы у пациентов групп исследования через 6 мес были статистически не значимы. За исключением изменений величины D-димера во 2-й и 4-й группах, где были выявлены статистически значимые различия.
Безопасность проводимого лечения оценивали по наличию (отсутствию) геморрагических осложнений. Развитие геморрагических осложнений было зафиксировано у 1(3,1%) пациента 1-й группы и у 3(9,7%) больных 2-й группы (см. рисунок), среди них у всех 4 (100%) пациентов были отмечены только малые геморрагические осложнения в виде небольших подкожных гематом и кровоточивости десен. Значимых и больших геморрагических осложнений не было выявлено. При появлении осложнений пациенты кратковременно переводились с приема апиксабана на прием АСК. Затем антикоагулянтная терапия была продолжена в прежнем объеме. В 3-й и 4-й группах пациентов геморрагических осложнений не было зафиксировано.
Динамика появления геморрагических осложнений в процессе лечения (число случаев).
При вычислении статистически значимой разницы между группами по количеству геморрагических осложнений число степеней свободы было равно 1. Значение критерия χ2с поправкой Йейтса составляло при сравнении групп от 1,0 до 1,5 (p=0,217—1,0). Критическое значение χ2при уровне значимости p<0,05—3,841. Таким образом, связь между факторным и результативным признаками оказалась статистически не значима (p>0,05).
Обсуждение
Известно, что одна из причин появления осложнений при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — это образование множественных тромбов, приводящее к возникновению тромбозов как в микроциркуляторном русле, так и в крупных сосудах. Однако механизм этого процесса сложен и многообразен. Поскольку в основе развития тромботических осложнений при COVID-19 лежат как диссеминированное внутрисосудистое свертывание с легочной внутрисосудистой коагулопатией, так и микроциркуляторный обструктивный тромбовоспалительный синдром легких (Micro CLOTS), а также гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз с тромботической микроангиопатией и непосредственно эндотелиит [25, 26]. В связи с этим применение у этой категории больных препаратов, снижающих образование тромбов, патогенетически обоснованно.
Ряд авторов рекомендуют эмпирический принцип в назначении профилактической антикоагулянтной терапии, а при подтвержденном тромботическом событии — использование лечебных доз низкомолекулярного или нефракционированного гепарина или фондапаринукса [27, 28]. Однако все ученые сходятся во мнении, что использование низкомолекулярных или нефракционированных гепаринов или фондапаринукса является обязательным для всех пациентов, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции (COVID-19) на протяжении всего стационарного лечения [29, 30]. При этом, как правило, с целью проведения вторичной тромбопрофилактики у этих больных на амбулаторном этапе лечения предпочтение рекомендуют отдавать длительному приему прямых оральных антикоагулянтов [31].
Апиксабан — это новый оральный антикоагулянт (НОАК) прямого действия. Он представляет собой селективный ингибитор Xa-фактора свертывания крови и активности протромбиназы. При этом апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, но опосредованно также ее ингибирует. За счет этого механизма действия он предотвращает образование тромбина и тромбов. Апиксабан влияет на значение показателей свертывающей системы крови: удлиняет протромбиновое время, MHO и АЧТВ. Тем не менее прием этого препарата в терапевтических дозировках приводит лишь к незначительным и вариабельным изменениям этих показателей. В связи с этим, их определение с целью оценки эффективности апиксабана не рекомендуется. Открытым остается вопрос о продолжительности применения апиксабана после выписки из стационара. В настоящем исследовании была проведена оценка исходов лечения в группах с разной продолжительностью терапии (1 и 6 мес).
Однако есть основания полагать, что после стихания острой фазы COVID-19 механизм появления тромботических осложнений у этих больных связан не столько с внутрисосудистой коагулопатией, сколько с развитием именно эндотелиита. Этот факт нельзя недооценивать, что подтверждают и другие авторы [32, 33]. Повреждение эндотелия может приводить не только к венозным тромбозам, но и к артериальным, а также к значительным нарушениям на уровне микроциркуляции. В связи с этимявляется перспективным комплексное воздействие на звенья гемостаза, начиная с повреждения эндотелия и тромбоцитарного звена, назначение этим пациентам средств, обладающих ангиопротективным, профибринолитическим и антитромботическим действием.
Сулодексид (Вессел ДУЭ Ф) представляет собой смесь гликозаминогликанов (ГАГ): гепариноподобная фракция, которая обладает сродством к антитромбину III, и дерматан-сульфат, обладающий сродством к кофактору II гепарина. За счет этого реализуется многообразие действия. Ангиопротективный эффект препарата обусловливает восстановление структурной и функциональной эндотелиальной целостности сосудов, нормализацию электрического заряда базальной мембраны, способствует улучшению реологических свойств крови за счет снижения уровня триглицеридов. Профибринолитический механизм связан с повышением тканевого активатора плазминогена в плазме. Антикоагулянтный эффект проявляется за счет последовательного снижения активированного фактора Х и тромбина. Антитромботическое влияние — это результат всех видов действия препарата на стенки сосудов и ингибирование адгезии тромбоцитов. При пероральном приеме препарата все его эффекты проявляются мягко, без влияния на показатели коагуляции (АЧТВ, МНО, тромбиновое время).
Для выявления оптимальной продолжительности терапии и суточной дозировки в настоящем исследовании оценивали группы с одно- и 6-месячным применением сулодексида. При более коротком курсе сулодексид в суточной дозе 500 ЛЕ применяли совместно с АСК для достижения более выраженного антиагрегантного и противовоспалительного эффекта, при 6-месячном курсе сулодексид применяли в режиме монотерапии в более высокой суточной дозе (1000 ЛЕ).
АСК является нестероидным противовоспалительным препаратом. Механизм ее патогенетического действия обусловлен инактивацией фермента ЦОГ-1 и, как следствие, блокировкой синтеза простагландинов, простациклинов и тромбоксана. АСК уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах. Кроме того, АСК несколько увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает уровень витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X). В настоящем исследовании авторы нашли обоснованным применение АСК в группе краткосрочного (1 мес) применения сулодексида с целью усиления антитромботического и противовоспалительного действия. Совместное применение сулодексида с антиагрегантами не противоречит инструкции.
По полученным данным, вероятность образования тромбозов у больных, перенесших COVID-19, сохраняется также длительно — вплоть до 6 мес. В связи с этим длительный прием антикоагулянтов у этой категории пациентов также обоснован.
В отношении возникновения тромбозов в течение 6 мес после выписки из стационара достоверно значимой разницы в группах, получающих апиксабан и сулодексид+АСК, не было выявлено. Зато было установлено статистически значимое различие в группах, получающих эту терапию на протяжении 1 и 6 мес.
Изменение показателей коагулограммы было статистически не значимо по группам, за исключением снижения уровня D-димера. В группах, получающих антикоагулянтную терапию длительно, отмечено достоверно значимое снижение уровня D-димера, что является хорошим прогностическим признаком, поскольку уровень D-димера, по данным ряда исследований, значительно выше у пациентов с тяжелым течением заболевания. Кроме того, повышенные значения D-димера сочетались с возникновением ТЭЛА у 23—31% больных и увеличивали риск смерти в 18,4 раза [34—36].
Вероятность геморрагических осложнений с увеличением продолжительности приема антикоагулянтов до 6 мес достоверно не значима. При этом в группах, получающих сулодексид + АСК, геморрагических осложнений не было отмечено.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о целесообразности назначения пациентам, которые перенесли новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), потребовавшую стационарного лечения, с целью профилактики возникновения тромбозов на последующем амбулаторном этапе длительного (до 6 мес) приема антикоагулянтов. С этой целью можно использовать как НОАК, так и комбинацию сулодексида с антиагрегантами. При этом у пациентов, получающих сулодексид+АСК, геморрагических осложнений отмечено не было.
Участие авторов: концепция и дизайн — Е.П. Кривощеков, Е.Б. Ельшин; сбор и обработка материала — Е.П. Кривощеков, Е.Б. Ельшин; статистическая обработка данных — В.Е. Романов; написание текста — Е.Б. Ельшин; редактирование — С.Е. Каторкин.
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.