Основной тенденцией развития фармацевтики является создание лекарственных препаратов с локальным действием на пораженные органы и ткани, с минимальным системным влиянием, с прогнозируемыми временными характеристиками и альтернативными способами введения лекарственного средства. Улучшение физико-химических свойств препаратов, повышающее их растворимость в воде, позволяет достичь лучших терапевтических и фармако-экономических результатов.

По данным биофармацевтического классификатора, все потенциально биоактивные химические соединения делятся на растворимые и нерастворимые в жидкостях организма (кровь, лимфа, внеклеточный экссудат) и в липидных растворах, к которым относятся мембраны клеток (рис. 1) [1]. Большинство вновь синтезируемых фармакологически интересных препаратов попадают в классы II и IV (см. рис. 1), для которых характерна низкая растворимость в водных растворах. Препараты класса IV наиболее трудны для перевода в лекарственную форму. Лекарство, введенное в виде раствора, немедленно сорбируется тканями и значительно быстрее попадает в кровь или в клетки, чем лекарство, введенное в виде суспензии. В связи с этим основным способом увеличения эффективности многих лекарственных препаратов является повышение их растворимости в воде. В последние годы с развитием новых технологий получения нано- и микрочастиц как систем доставки лекарственных средств все больше внимания привлекают методы микронизации и нанонизации нерастворимых веществ, позволяющие перевести их в частицы микро- и наноразмера, что позволит повысить растворимость лекарственных веществ и их проницаемость через барьеры тканей [2, 3].

Под микронизацией понимают уменьшение размера частиц нерастворимого в воде вещества до 10 мкм и менее. Соответственно к наноразмерам относят частицы менее 100 нм. Растворимость малых частиц выше, чем у крупных частиц за счет уменьшение радиуса, увеличения общей поверхности и поверхностного натяжения.

С этой точки зрения, нанонизация нерастворимых в воде веществ имеет преимущества перед микронизацией, но диспергировать вещества до наночастиц удается не во всех случаях, что связано как со свойствами самих веществ, так и с имеющимися технологиями нанонизации.

Методы микронизации и нанонизации можно разделить на две основные категории: подход, называемый «сверху-вниз» (top-down), основанный на измельчении вещества в растворе с последующей гомогенизацией под давлением; и «снизу-вверх» (bottom-up), основанный на преципитации вещества в неводных растворах с последующим испарением и конденсацией микрочастиц [2—4]. Методы «сверху-вниз» микронизации и нанонизации включают измельчение вещества под давлением в различных типах мельниц с последующей фильтрацией через сито с размером пор около 25 мкм [5]. Методы «снизу-вверх» включают преципитацию вещества различными методами (кристаллизация; прессование под давлением; растворение в газе или жидкости) с последующим испарением в разных условиях (спреи под давлением, испарение при нагревании, электроспреи и другие) [6].

В процессе микронизации структура вещества изменяется. На рис. 2 приведены фотографии антималярийного препарата артемизинина до и после микронизации. До микронизации измельченный препарат имеет кристалличесткую структуру, травмирующую ткани при введении. После микронизации не только уменьшается размер частиц, но и теряется кристаллическая структура. Препарат имеет аморфную структуру, вероятно более безопасную для введения.

Одной из наиболее интересных технологий микронизации и нанонизации является технология «сверхкритических жидкостей» (supercritical fluid), дословно переводимая как сверхкритический флюид или сверхкритическая среда (СКС) [8, 9]. Основой СКС является изменение свойств газообразных веществ при повышении температуры и давления. СКС — это газы, сжатые до плотности, приближающейся к плотностям жидкостей. В таком газе хорошо растворяются жидкие и твердые тела, нерастворимые в воде.

В результате микронизации и нанонизации получают либо мелкие кристаллы, либо аморфные частицы, представляющие собой мицеллы, в которых гидрофобная часть молекул собирается внутрь частицы, а группировки с гидрофильными свойствами экспонированы в водную фазу (рис. 3).

Размер получаемых частиц зависит как от структуры самого вещества, так и от метода получения.

Эффективность микронизированных препаратов детально изучена. Так, биодоступность микронизированного под давлением липофильного противогельминтного препарата альбендазола при пероральном введении крысам повышалась в 2—3 раза по сравнению с исходной немикронизированной суспензией [11]. Исследовательской группой Q. Fu и соавт. [12] проведено сравнение растворимости и биодоступности плохо растворимого в воде блокатора кальциевых каналов лацидипина после микронизации (диаметр частиц 11 мкм), нанонизации (620 нм) и в составе коммерческой суспензии, в которую входили различные добавки. Авторы показали, что биодоступность препарата в таблетках в микронизированной и нанонизированной форме была в 1,3—2 раза выше в сравнении с суспензией. Профиль растворимости суспензии был значительно выше, чем у таблетированных препаратов, что соответствует лучшему депонированию микронизированных препаратов.

Аналогичные данные получены в работе X. Liu и соавт. [13], показавшие, что микронизация нимодипина (блокатор кальциевых каналов) приводила к увеличению времени действия препарата. При этом растворимость и биодоступность исходной дисперсии были выше в 1,5 раза.

Микронизацию и нанонизацию эффективно используют для разработки нового направления медикаментозной терапии легочных заболеваний — ингаляционных препаратов. Ингаляционные препараты для легочных заболеваний являются аналогами топической терапии в дерматологии. Такие средства оказывают целевое локальное действие при снижении системного эффекта и соответственно более безопасны. В работе Y. Wang и соавт. [14] проведено сравнение эффективности такролимуса в форме лиофилизата тонких пленок (ЛТП) или микронизированных тонким размалыванием кристаллов (МК). Размер ЛТП составил 2,2 мкм, что также попадает в ранг микронизированных средств. Препарат в форме ЛТП имел лучшее время удержания в легких, а также меньшее количество лекарства попадало в кровь по сравнению с МК, возможно, из-за различной структуры частиц. Полученные данные показали, что не только размер, но и форма частиц микронизированного вещества могут влиять на фармакодинамику лекарства.

Еще одним направлением использования процесса микронизации является получение комплексных препаратов. В работе K. Müllers и соавт. [15] проведена ко-микронизация двух средств — ибупрофена и никотинамида. Получение комбинированных препаратов может иметь широкое применение.

Микронизированные препараты могут входить в состав таблеток, спреев, мазей, кремов. Такие средства используют для лечения широкого спектра заболеваний в дерматологии и в косметологии.

Микронизация действующего вещества, входящего в состав топических средств, повышает устойчивость к ультрафиолетовому излучению. Так, известно, что топический ретиноид третиноин разлагается под действием ультрафиолетовых лучей. J. Rosso и соавт. [16] показали, что в результате микронизации устойчивость к ультрафиолетовым лучам третиноина в составе 0,05% геля повышалась в 8 раз по сравнению с контролем. Облучение гелей люминесцентной лампой дневного света, излучающей преимущественно световые волны в синем диапазоне, или симулированным солнечным светом, содержащим все длины волн, в течение 8 ч в дозе, эквивалентной 30 минимальным дозам, вызывающим эритему, приводило к деградации 11% микронизированного и 84% стандартного третиноина.

Микронизированный третиноин в составе 0,05% геля лучше переносится больными акне и вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с третиноином в виде микросфер. A. Lucky и J. Sugarman [17] проанализировали результаты клинического исследования, включившего 483 больных акне в возрасте от 10 до 14 лет, получавших 0,05% гель микронизированного третиноина, 0,1% гель третиноина в виде микросфер или плацебо. Анализ проводили по уменьшению количества воспаленных и невоспаленных элементов. Клинически обе формы третиноина показали достоверно лучший эффект по сравнению с плацебо (р<0,001), однако микронизированный препарат переносился значительно лучше (р<0,001), что выражалось в меньшей частоте побочных эффектов: сухость кожи (14 и 32% соответственно для микронизированного и микросферного препаратов); жжение (8 и 11%); эритема (5 и 23%) и эксфолиативный дерматит (5 и 23%).

Анализу безопасности микронизированного изотретиноина при лечении акне по сравнению со стандартным препаратом посвящено два клинических исследования, проведенных группой J. Strauss [18—19]. 1-я группа (n=300) получала 0,4 мг на 1 кг массы тела микронизированного изотретиноина раз в день между приемами пищи; 2-я (n=300) — 1 мг на 1 кг массы тела в сутки, принимаемые 2 раза в день вместе с пищей. Анализ побочных эффектов оценивали в течение 20 нед. Авторы [18] заключили, что микронизированная форма давала меньше побочных эффектов (гипертриглицеридемия, мукоадгезивные проявления) по сравнению со стандартным препаратом. Клиническая эффективность (количество очагов на лице и теле) обоих препаратов была сравнимой и составила 90% за 20 нед лечения [19]. С учетом меньшей дозы микронизированного препарата, более удобной формы приема (однократно в день), отсутствию требования приема лекарства во время приема пищи, микронизация изотретиноина повысила эффективность, безопасность и комплаентность лечения.

Микронизация не только повышает растворимость вещества, но и увеличивает стабильность препаратов, как это было показано для ретиноидов. 5-Метоксипроксален (5-МОП), используемый в комбинации с PUVA для лечения псориаза, нестабилен. Для его стабилизации была получена микронизированная форма 5-МОПм. В работе F. Aubin и соавт. [20] приведены результаты открытого рандомизированного исследования лечения больных псориазом (n=22) 5-МОП и 5-МОПм. Анализ 5-МОП в сыворотке крови больных показал лучшую биодоступность 5-МОПм (320 и 86 нг/мл соответственно). Более того, PASI>90% достигался раньше (11 и 17 сеансов соответственно) и с меньшей кумулятивной дозой ультрафиолетового облучения (146 и 232 Дж/см²). Побочных эффектов терапии 5-МОП или 5-МОПм не было зарегистрировано.

На лекарственном рынке России представлены микронизированные антигистаминные средства, системные антибиотики, топические комбинированные антибиотики (эритромицин/цинка ацетат) и многие другие препараты.

Примером использования микронизации для улучшения эффективности дерматологических средств могут служить препараты глюкокортикостероидного ряда.

Топические глюкокортикостероиды (ГКС) являются основными и практически безальтернативными препаратами при наружной терапии многих дерматозов. Топические средства ГКС объединяет способность подавлять активацию иммунной системы, ассоциированной с кожей. В отличие от системных препаратов, при назначении топических ГКС отмечают локальное повышение концентрации действующего вещества в зоне воспалительного процесса, за счет чего препараты для местного применения не оказывают резорбтивного супрессорного действия на иммунную систему, что позволяет избежать тяжелых побочных эффектов. Применение топических ГКС целесообразно за счет их локального действия на активированные клетки в коже. Топические ГКС обладают выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиэкссудативным и противозудным действиями.

Несмотря на очевидные преимущества топических препаратов, в ряде случаев приходится использовать системные ГКС. Повышение эффективности топических ГКС позволит использовать их шире, что снизит необходимость назначения системных средств. Одной из причин низкой эффективности топических ГКС является их недостаточная растворимость в жидкостях организма. Микронизация ГКС решает проблему растворимости и увеличивает эффективность топических средств.

Одним из представителей микронизированных ГКС является Пимафукорт (натамицин + неомицин + гидрокортизон). В состав мази/крема Пимафукорт входит микронизированный гидрокортизон. Пимафукорт эффективен для лечения осложненных форм аллергодерматозов, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, микоза. Описан клинический опыт применения Пимафукорта в терапии редких дерматозов, дерматозов у лиц пожилого возраста и больных сахарным диабетом [21—23].

Накопленные к настоящему моменту данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности Пимафукорта. Так, А.В. Самцов и соавт. [24] в исследовании, включившем 41 больного, оценили безопасность и эффективность терапии интертриго грибковой этиологии кремом Пимафукорт. Первичной оценкой эффективности считали отсутствие патогенов, подтвержденное микробиологическими исследованиями. Вторым показателем эффективности и безопасности считали снижение клинической симптоматики заболевания и отсутствие побочных эффектов терапии. Кроме этого, учитывали мнение больных об эффективности и удобстве применения препарата. Через 10 дней 62,5% больных достигали полного излечения как клинического, так и микробиологического. У 25% пациентов отмечали значительное улучшение. Авторы исследования выявили, что все случаи поражения грибами рода Candida в сочетании с дерматофитами закончились полным выздоровлением (100%). Все пациенты высоко оценили переносимость и косметическую приемлемость препарата. В аналогичное исследование А.В. Сухарева и соавт. [25] вошли 50 больных с диагнозом микоза крупных складок, получавших лечение кремом Пимафукорт 2 раза в день в течение 10 дней. После проведенного лечения клинико-микробиологическое выздоровление было отмечено у 64% пациентов, значительное улучшение — у 26% пациентов.

Эффективность крема Пимафукорт в терапии диффузного наружного отита была изучена в клиническом исследовании с участием 40 больных [26]. Показан достоверный положительный эффект терапии с использованием крема Пимафукорт при применении 2 раза в день в течение 14 дней. К окончанию лечения, по клиническим данным и оценке шкалы симптомов пациентами, 63% больных отметили полное выздоровление. Микробиологическое излечение достигнуто у 71% пациентов, у 32% больных оставались субъективные симптомы заболевания, которые купировались самостоятельно без назначения терапии. В ходе дальнейшего наблюдения пациентов в течение 6 мес не было выявлено случаев рецидива заболевания. Пимафукорт показал также высокую эффективность при лечении осложненных дерматозов. В клинических исследованиях Е.В. Шибаевой и соавт. [27] доказана высокая эффективность комплексного лечения с включением препарата Пимафукорт у 30 больных различными формами микробной экземы. В 83,3% случаев отмечен полный регресс высыпаний, в остальных — значительное улучшение. Ни в одном случае не было необходимости в дополнительном назначении системной антибактериальной терапии и/или противогрибковых средств. Пимафукорт продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность при аппликациях на область лица, наружных гениталий, в кожных складках и на обширные участки кожи, в том числе у детей и беременных женщин.

Исследование Н.М. Шаровой [28] было посвящено изучению эффективности и безопасности применения крема/мази Пимафукорт у детей с атопическим дерматитом, осложненным вторичной инфекцией (бактериальная и/или грибковая). Уже на 2—3-й день лечения все пациенты отметили значительное уменьшение зуда, отечности и прекращение мокнутия в очагах воспаления, распространение патологического процесса останавливалось. Это свидетельствует о высокой противовоспалительной активности микронизированного гидрокортизона. К 7—14-му дню полностью регрессировали проявления пиодермии. Нежелательных явлений при использовании Пимафукорта отмечено не было. В клиническом исследовании, проведенном А.Н. Хлебниковой [29], показана высокая эффективность и безопасность крема и/или мази Пимафукорт в комплексном лечении больных себорейным дерматитом (n=31). Длительность терапии варьировала от 2 до 4 нед в зависимости от распространенности клинических проявлений, локализации. Две лекарственные формы препарата Пимафукорт (крем и мазь) позволяли исследователям подобрать наиболее оптимальную и адекватную степени воспаления и локализации процесса.

Большое количество исследований посвящено сравнительному изучению эффективности и безопасности препарата Пимафукорт с другими топическими комбинированными ГКС. В исследовании C.C. Кравченя и соавт. [30] с участием 40 больных со среднетяжелым осложненным атопическим дерматитом в стадии обострения была оценена эффективность мази Пимафукорт (больные 1-й группы) и комбинации, содержащей галогенизированный ГКС (дифлукортолона валерат), изоконазола нитрат и гентамициновую мазь (пациенты 2-й группы). Препараты назначали по стандартной схеме — 2 раза в день в течение 14 дней. Эффективность терапии оценивали на основании изменения индекса степени тяжести SCORAD, дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Излечение оценивали по отрицательным результатам микробиологического исследования на грибы. На 14-й день терапии клинический эффект был сравним в обеих группах больных, однако Пимафукорт показал лучший уровень излечения по всем критериям эффективности. Побочные эффекты в виде жжения выявили во 2-й группе больных (12,5%); в 1-й группе, получавшей лечение с применением Пимафукорта, побочных реакций зафиксировано не было. В аналогичном проспективном рандомизированном клиническом исследовании Т.В. Соколова и соавт. [31] также провели сравнение эффективности комплексной терапии больных микробной экземой кремом Пимафукорт (n=32) и комбинированным топическим средством, содержащим галогенизированный ГКС (беклометазона дипропионат) и клотримазол (n=30). Лечение продолжалось 2 нед по стандартному протоколу. Оценивали индекс оценки тяжести микробной экземы и продолжительность межрецидивного периода. Сравнительный анализ эффективности терапии в двух группах больных микробной экземы показал безусловное преимущество Пимафукорта. Эффект от применения Пимафукорта оказался в 1,4 раза выше, чем в группе сравнения. Использование Пимафукорта позволило также удлинить межрецидивный период. Многолетний успешный опыт применения препарата Пимафукорт (крем, мазь) позволяет говорить о преимуществах Пимафукорта по сравнению с другими топическими комбинированными ГКС. Преимущества Пимафукорта в терапии хронических дерматозов обусловлены прежде всего фармакологическими и фармакокинетическими особенностями составляющих его компонентов: сбалансированная комбинация наружного кортикостероида (гидрокортизона микронизированного), эффективного противогрибкового средства (натамицина) и антибиотика широкого спектра (неомицина). Входящий в состав Пимафукорта микронизированный гидрокортизон обеспечивает сопоставимую, а иногда и бо́льшую эффективность в сравнении с комбинированными топическими средствами, содержащими галогенизированные ГКС. Результаты сравнительных исследований показали, что использование больными Пимафукорта сопровождалось более быстрым разрешением симптомов заболевания при меньших побочных эффектах

Таким образом, микронизация лекарственных препаратов позволяет повысить эффективность лечения, увеличить скорость наступления эффекта (максимальная концентрация во временном и абсолютном значении), значительно снизить частоту нежелательных эффектов при применении лекарственного средства и улучшить фармако-экономические показатели.