Синдром ишемии-реперфузии — собирательное понятие, объединяющее различные патологические состояния, развивающиеся на фоне восстановления магистрального кровотока в органе или сегменте конечности, длительное время подвергшемся ишемии [1]. F. Blaisdell [2] рассматривал повреждающую оксигенацию, возникающую при синдроме ишемии-реперфузии, как совокупность осложнений, следующих за восстановлением артериального кровотока в ранее ишемизированных органах и тканях.

Изучение данной проблемы, по-видимому, началось в 1881 г., когда R. VonVolkmann описал мышечную контрактуру, связанную с ишемией, после перелома конечности. В 1885 г. русский хирург И.Ф. Сабанеев предложил после эмболэктомии из бедренной артерии промывать через бедренную вену сосудистое русло ишемизированной конечности физиологическим раствором с целью удаления из нее токсических продуктов. В 1935 г. R. Tennant и C. Wiggers в эксперименте наблюдали нарушения сердечного ритма после восстановления кровотока в коронарной артерии и предложили термин «реперфузия». В 1944 г. E. Bywaters и D. Beall установили, что миоглобин играл ведущую роль в развитии почечной недостаточности и последовавшего летального исхода у пострадавших от бомбардировки немецкой авиацией жителей Лондона во время Второй мировой войны. H. Haimovichi (1970) обнаружил у больных возникновение метаболического ацидоза, гиперкалиемии и острой почечной недостаточности после восстановления кровообращения в ишемизированных ранее сегментах конечности. Так, в 1975 г. G. Heydrinkx и соавт. впервые описали феномен обратимой постишемической левожелудочковой недостаточности. В дальнейшем E. Braunwald и R. Kloner дали этому синдрому определение «оглушение миокарда», под которым подразумевали обратимую миокардиальную дисфункцию в ответ на его реперфузию после восстановления нормального или субнормального кровотока в коронарных артериях [1].

В клинической практике синдром ишемии-реперфузии развивается в случаях успешного лечения целого ряда заболеваний [3]. К ним относятся:

— восстановление кровотока при эмболэктомии из артерии;

— аортобедренное или бедренно-подколенное шунтирование;

— операции по поводу аневризмы аорты, предусматривающие наложение и снятие зажима с аорты;

— устранение коронарного тромбоза при инфаркте миокарда;

— аортокоронарное шунтирование;

— эмболэктомия или тромболизис при тромбоэмболии легочной артерии;

— тромболизис при ишемическом инсульте;

— каротидная эндартерэктомия, предусматривающая наложение и снятие зажима с сонной артерии;

— расправление жизнеспособного кишечника при странгуляционной кишечной непроходимости;

— устранение гиповолемии при любой разновидности шока.

Минимальная продолжительность ишемии, после которой возникает выраженный реперфузионный синдром, составляет 40 мин. Если продолжительность ишемии меньше 20 мин (например, при приступе стенокардии), синдром не развивается. Если она составляет от 20 до 40 мин, реперфузионные повреждения иногда возникают [4]. В основе патогенеза синдрома ишемии-реперфузии лежит формирование 3 парадоксов — кислородного, ионного и кальциевого [5]. Кислородный парадокс заключается в том, что в условиях ишемии клетки и анаэробного гликолиза АТФ подвергается ряду последовательных превращений: АМФ → аденозин → инозин → гипоксантин. Последний при возникновении реперфузии, обеспечивающей полноценную доставку кислорода клеткам, под действием фермента ксантиноксидазы превращается в свободные кислородные радикалы. Под их влиянием происходит перекисное окисление липидов — повреждение фосфолипидных мембран клеток и органелл протоплазмы (митохондрии), легочного сурфактанта. Перекисное окисление белков сопровождается инактивацией клеточных ферментов, перекисное окисление углеводов — их деполимеризацией (повреждение межклеточного матрикса). Ионный парадокс проявляется увеличением осмолярности ранее ишемизированной ткани в среднем на 40—50 мосмоль/л, что приводит к ее отеку. Кальциевый парадокс обусловлен вхождением кальция в клетку, что вызывает повреждение рибосом и митохондрий, сопровождается нарушением продукции белка и энергии [6].

Кроме того, кальций вызывает спазм артериол, активирует образование эйкосанойдов — продуктов расщепления арахидоновой кислоты, что в совокупности обусловливает микроциркуляторные нарушения (эндотелиальная дисфункция в артериолах и капиллярах, воспалительная реакция в ответ на ишемию, отек перикапиллярной ткани) [7].

Ишемическое повреждение тканей влечет многочисленные клинические последствия, включая инфаркт миокарда, инсульт, компартмент-синдром, почечную недостаточность. Однако восстановление кровотока сопровождается развитием феномена «второй удар», эффект которого по своим последствиям для организма превосходит тяжесть исходного ишемического события. Формируется ишемическая реперфузионная травма. Она возникает, как указано выше, в результате продукции активных форм кислорода (АФК), микрососудистой вазоконстрикции и в конечном счете приводит к поражению сосудистого эндотелия (нейтрофильная адгезия на поверхности эндотелия с последующей нейтрофильной инфильтрацией пораженной ткани) [8]. В эксперименте A. Spoelstra-de Man и соавт. [9] показали, что плазма пациента, перенесшего остановку сердца, индуцировала острое прооксидантное состояние эндотелиальных клеток с нарушением митохондриального дыхания, запуском цепной ферментативной реакции, сопровождающейся дальнейшим эндотелиальным повреждением.

Синдром ишемии-реперфузии может иметь фатальные последствия для пораженных органов, поскольку запускается активная воспалительная реакция, разрушающая клетки и ткани, провоцирующая функциональную несостоятельность и даже полную потерю функции органа [10]. Поскольку синдром в первую очередь характеризуется сосудистыми расстройствами, нарушение взаимодействия ангиопротеина (ANG) и TIE-рецепторов (тирозинкиназа) — ключевых компонентов сосудистого гемостаза играет важную роль в его патогенезе [11]. Другим важным аспектом эндотелиальной дисфукциия вляется деградация эндотелиального гликокалекса. Причем в разных отделах микроциркуляторного русла преобладают нарушения определенной функции эндотелия. Если в артериолах нарушается регуляция сосудистого тонуса, то в посткапиллярных венулах возникают расстройства барьерной функции и контроля адгезии лейкоцитов [12].

В условиях внутриклеточной перегрузки кальцием, продукции АФК и оксида азота запускается каскад цитокинов и хемокинов, синтезируемых купферовскими клетками и нейтрофилами. Матричные металлопротеиназы являются важным медиатором привлечения лейкоцитов в ранее ишемизированные ткани. Матричные металлопротеиназы и липокаин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL), могут быть использованы в качестве маркеров тяжести синдрома ишемии-реперфузии [13].

После устранения окклюзии сосуда и восстановления кровообращения повторный ишемический эпизод может возникнуть в течение последующих 4—8 ч, а гибель клеток может продолжаться на протяжении 3 сут после реперфузии. Это обстоятельство объясняется тем, что высвобождение эндотелиальных хемотаксических медиаторов, инициированное ишемией-реперфузией, формирует внутрисосудистый воспалительный ответ. Воспалительная реакция ответственна за развитие отека нижележащих тканей и окклюзию их сосудов. Реакция усугубляется дополнительным повторным поступлением АФК в пораженную область, в которой отсутствуют ингибиторы его свободных радикалов [14].

Синдром ишемии-реперфузии и сепсис имеют общие патофизиологические звенья: большое количество АФК, вызывающих эндотелиальную дисфункцию и повреждение клеток, а также полиорганная недостаточность. Решающее значение для ее формирования играет окислительный стресс, вызванный системным реперфузионным повреждением, приводящим к эндотелиальной дисфункции с сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, поражением головного мозга [15].

Чувствительность ферментных систем органов и тканей к ишемическому повреждению [16]: мозг → печень → почки → миокард → мышцы → эндокринные железы → кожа.

Феномен no-Reflow — феномен невосстановленного кровотока, описанный в кардиологии и характеризующийся отсутствием адекватного тканевого кровотока после успешного восстановления артериального кровообращения, является, по своей сути, частным вариантом синдрома ишемии-реперфузии. В основе его генеза лежат однотипные нарушения микроциркуляции:

— системная воспалительная реакция в ответ на ишемию;

— эндотелиальная дисфункция в артериолах и капиллярах;

— микроэмболизация сосудов тромбами и агрегатами форменных элементов крови;

— отек перикапиллярных тканей;

— функциональные расстройства автономной вегетативной нервной системы.

Таким образом, подводя итог обсуждению патогенеза синдрома ишемии-реперфузии, трудно не согласиться с точкой зрения F. Becker и соавт. [17]: несмотря на то что гипоксия вследствие ишемии и гипероксия из-за реперфузии тканей — диаметрально противоположные процессы, механизмы метаболических расстройств в ранний постокклюзионный период по существу во многом аналогичны, являются их логическим продолжением и усугублением, обусловливая формирование синдрома системного воспаления.

Клинические проявления синдрома ишемии-реперфузии зависят от его конкретной причины. При инфаркте миокарда он проявляется сложными, нередко фатальными нарушениями сердечного ритма, распространением зоны ишемического поражения в виде контрактурного некроза миокарда, появлением или возобновлением боли, прогрессированием сердечной недостаточности, увеличением длительности и дисперсности интервала QT. Синдром ишемии-реперфузии миокарда при его инфаркте является причиной сердечно-сосудистых осложнений и смерти, связанной с коронарной окклюзией. При ишемическом инсульте обнаруживаются изменения сознания, нарушения рефлексов, усугубление двигательных расстройств, ухудшение речи, появление признаков отека мозга и мозговой комы, судорожный синдром, переход ишемии мозга в кровоизлияние [18, 19].

После реконструктивных операций на артериях нижних конечностей по поводу их окклюзии продукты перекисного окисления оказывают констрикторное действие на сосуды тканей, подвергшихся ишемическому воздействию. При этом они обладают отрицательным инотропным влиянием, обусловливающим системный гипотензивный эффект. У этих пациентов нередко развиваются реперфузионные нарушения сердечного ритма в виде экстрасистолий, а также когнитивные расстройства и делириозные состояния [20]. У 30—50% больных, оперированных в плановом порядке, в раннем послеоперационном периоде наблюдают признаки острого почечного повреждения, причем в 1—2% случаев им требуется проведение заместительной почечной терапии. У 2—3% пациентов в послеоперационном периоде возникают дыхательные расстройства по типу острого респираторного дистресс-синдрома [21].

Современная стратегия лечения синдрома ишемии-реперфузии достигается реализацией 4 направлений:

— модулирование путей выживания клеток;

— защита клеток от окислительного повреждения;

— физическая защита целостности клеточной мембраны;

— повышение энергетического потенциала клетки [22].

К сожалению, в настоящее время, попытки практического воплощения этих принципов предпринимаются только в экспериментальных исследованиях. С целью профилактики реперфузионных повреждений миокарда при экспериментальном инфаркте миокарда X. Li и соавт. [23] апробировали следующие лечебные мероприятия:

— терапевтическая гипотермия 32—35 °C;

— ингибитор натрий-водородного обмена;

— предсердный натрийуретический пептид (ANP);

— ингибитор фосфодиэстеразы (PDES);

— поляризующая смесь;

— глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1);

— агонист аденозиновых рецепторов;

— ингибитор перехода митохондриальной проницаемости (mPTP);

— циклоспорин-А;

— β-блокаторы;

— ингибитор гликопротеина IIb/IIIa;

— нитроглицерин.

Применение каждого из этих методов в эксперименте сопровождалось достижением позитивного эффекта. Для ослабления последствий выраженности реперфузионного повреждения тканей в эксперименте пытаются использовать летучие анестетики и благородные газы. Два из 6 благородных газов (гелий, неон, аргон, криптон, ксенон и радон) используются в медицине. Гелий в ряде случаев применяется для респираторной поддержки пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Ксенон проявляет анестезирующие свойства, обеспечивает самую быструю индукцию и восстановление после анестезии среди всех известных ингаляционных анестетиков и является наиболее безопасным для сердечно-сосудистой системы. Использование благородных газов продемонстрировало многообещающие результаты по снижению выраженности реперфузионных повреждений мозга, сердца и почек [23].

Гипербарическая оксигенация при условии ее применения на ранней стадии формирования синдрома ишемии-реперфузии у экспериментальных животных ослабляет повреждающие эффекты гиперперфузии за счет ранней модуляции воспаления, поддержания метаболизма в нижележащих тканях [24, 25].

Существует концепция, согласно которой высокий уровень витамина C в центральной нервной системе у черепах является проявлением эволюционной адаптации для защиты мозга от окислительного повреждения при повторной оксигенации после длительного кислородного голодания. Поскольку человек потерял способность вырабатывать витамин C, обосновывается целесообразность его использования для защиты миокарда и головного мозга от реперфузионного повреждения [26].

При экспериментальном кишечном синдроме ишемии-реперфузии, развившемся после 2-часового пережатия артерии, питающей кишечник, успешно применены мезенхимальные стволовые клетки (MSC) из жировой ткани у новозеландской породы кроликов. Их инфузия ослабляла выраженность макро- и микроскопического поражения кишечной стенки [27].

Известно, что липопротеиды высокой плотности позитивно воздействуют на эндотелий коронарных сосудов и сердечную мышцу:

— ограничивают избыточную проницаемость эндотелия;

— способствуют вазодилатации и неоангиогенезу в ишемизированных тканях;

— уменьшают инфильтрацию лейкоцитами поврежденных тканей;

— ограничивают высвобождение провоспалительных и матрикс-разрушающих молекул;

— предотвращают активацию апотического каскада в кардиомиоцитах.

Исходя из изложенного, можно предположить, что синтетический липопротеид высокой плотности позволит обеспечить улучшение результатов лечения пациентов с острым коронарным синдромом или перенесших эндоваскулярные коронарные вмешательства [28].

Г.А. Чернышова и соавт. [29] обосновали целесообразность применения диборнола для защиты миокарда в условиях множественной ишемии/реперфузии у крыс. В экспериментальной модели синдрома ишемии/реперфузии на крысах получено позитивное влияние дефероксамина на параметры обмена железа, уменьшение концентрации фактора Виллебранда как показателя эндотелиальной дисфункции, а также снижение вязкости крови [30].

В клинической практике надежных мер профилактики и лечения синдрома ишемии-реперфузии не разработано до сих пор. С этой целью предлагают использовать различные препараты:

— аллопуринол — ингибитор ксантиноксигеназы, предотвращающий образование АФК [31];

— актовегин, являющийся антигипоксантом, непрямым антиоксидантом;

— кудесан — антигипоксант (витамин Q10 с витамином Е) [32].

C. Sinning и соавт. [33] рекомендуют в этих случаях назначать антигипоксанты — витамины C, B и B-каротин.

Ю.П. Орловым [34] разработана схема лечения синдрома ишемии-реперфузии:

— ощелачивание мочи;

— инфузионно-детоксикационная терапия;

— заместительная почечная терапия (гемодиализ, гемофильтрация);

— устранение избытка кальция и дефицита магния в клетке: кальциевые антагонисты (изоптин, диакординаретард), соли магния (кормагнезин, магнерот);

— антиоксидантная терапия (кверцитин, эмоксипин, мексидол, витамины C и E, убихинон).

Коррекция нарушений синтеза энергии:

— при инфаркте миокарда — тиотриазолин, триметазидин;

— при инсульте — актовегин, цераксон;

— терапия нарушений сердечного ритма — лидокаин, новокаинамид, кордарон, этмозин.

Современным подходом к лечению синдрома ишемии-реперфузии является использование одного препарата с разнообразными метаболическими свойствами, поскольку полипрагмазия в условиях интенсивной терапии критических состояний недопустима из-за многочисленных побочных эффектов лекарственных средств. Препарат должен обладать двойным действием — ингибировать перекисное окисление липидов и активировать антиоксидантную систему.

В работе D. Kula-Alwar и соавт. [35] показана роль нарушений митохондриального сукцинатного метаболизма в генезе реперфузионного повреждения, что открывает новые перспективы в лечении синдрома препаратами, содержащими янтарную кислоту. К их числу относится российский препарат реамберин (ООО «НТФФ "ПОЛИСАН"»), который позиционируется как адъювант-энергопротектор, повышающий эффективность фармакологической коррекции неотложных состояний, сопровождающихся гипоксией, энергодефицитом и нарушениями вегетативных функций [36]. Поскольку он зарекомендовал себя в качестве надежного антиоксиданта и антигипоксанта [37], мы решили оценить эффективность реамберина в терапии синдрома ишемии-реперфузии в специально проведенном пилотном исследовании. Его дизайн утвержден на заседании кафедры анестезиологии, реаниматологии и клинической фармакологии АГМУ (протокол от 07.02.20 №2). Все пациенты подписали добровольное согласие на включение в исследование.

Обследованы 5 больных (3 женщины и 2 мужчины) в возрасте от 34 до 67 лет), в экстренном порядке доставленных службой скорой помощи в наш стационар с подозрением на тромбоэмболию легочной артерии. После выполнения ангиопульмонографии предположительный диагноз был уточнен — субмассивная односторонняя тромбоэмболия легочной артерии, а в пораженную легочную артерию установлен катетер Свана—Ганса. У 4 пациентов причиной тромбоэмболии легочной артерии явился флеботромбоз нижних конечностей, у молодой женщины в возрасте 34 лет осложнение развилось на фоне приема гормональных контрацептивов. Одному пациенту в связи с наличием флотирующего тромба установлен кава-фильтр в нижнюю полую вену. В качестве основного метода лечения мы использовали предложенную в нашей клинике методику локального тромболизиса (патент РФ №2376042). Ее суть заключается в следующем: в легочную артерию устанавливается катетер Свана—Ганса таким образом, чтобы его дистальный конец оказался в пространстве между тромбом и раздутым баллоном. В замкнутое пространство через дистальный конец катетера под давлением вводится фибринолитик.

Данная методика обладает высокой терапевтической эффективностью, поскольку концентрация фибринолитика в области тромба в 930 раз выше, чем при селективном тромболизисе. Это обстоятельство позволяет в 2 раза снизить дозу фибринолитика. Введение препарата в замкнутое пространство исключает влияние фибринолитика на системный гемостаз и профилактирует геморрагические осложнения. С целью тромболизиса мы применили актилизе в дозе 50 мг, после чего в течение суток проводили инфузию гепарина в средней дозе 20 000 МЕ, при этом не допускали колебаний активированного частичного тромбопластинового времени за пределы 50—70 с. Повторная ангиопульмонография спустя 36 ч показала, что у всех анализируемых больных произошел лизис тромбов. Стремительное растворение тромбоэмбола в легочной артерии способствует формированию синдрома ишемии-реперфузии легочной ткани. Он характеризуется дисплазией легочного эпителия, дистонией бронхов, интерстициальным отеком ткани, усугублением исходно имевшихся рестриктивных, обструктивных и диффузионных нарушений. Сами по себе реперфузионные нарушения в ответ на эффективно проведенную интенсивную терапию могут явиться причиной дыхательной недостаточности [38]. Клинически реперфузионное поражение легких проявляется различной степенью выраженности дыхательной недостаточностью (одышка, цианоз, тахикардия, снижение сатурации капиллярной крови, появление на рентгенограмме очагов инфильтративных изменений в легких).

Реамберин вводили в дозе 250 мл со скоростью 3—4 мл сразу после окончания тромболизиса. Через 1 сут инфузию повторяли. Никаких побочных эффектов от введения препарата не наблюдалось. Во всех случаях не отмечено характерных для реперфузионного синдрома признаков острого легочного повреждения.

Малочисленность наблюдений не позволяет сделать окончательных выводов. Поэтому оценка эффективности применения реамберина для профилактики и лечения синдрома ишемии-реперфузии требует дальнейшего углубленного изучения.

Заключение

Синдром ишемии-реперфузии может развиваться как осложнение интенсивной терапии при целом ряде неотложных состояний в различных областях клинической медицины, определяя течение, прогноз и исход заболевания. В представленном обзоре данных литературы проведен анализ различных аспектов этиологии, патогенеза и клинических проявлений этого синдрома.

Однако до сих пор в клинической практике надежных мер профилактики и лечения синдрома ишемии-реперфузии не разработано. В качестве наиболее перспективного направления на примере пилотного исследования рассмотрено использование препаратов на основе янтарной кислоты (реамберин). Получены положительные результаты, препарат продемонстрировал свою эффективность и безопасность, однако малочисленность обследованной группы не позволяет сделать достоверных выводов о целесообразности его использования. Полученные результаты могут явиться основанием для дальнейших углубленных исследований.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.