Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности во всем мире. Так, по оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. от ССЗ умерли 17,9 млн человек, что составило 31% всех случаев смерти [1]. Рак является второй основной причиной смертности в мире, несмотря на достижения в методах лечения этой патологии [2].
Появление новых противоопухолевых препаратов, с одной стороны, увеличивает выживаемость онкологических пациентов, а с другой — возникают побочные эффекты химиотерапии [14], что требует коррекции имеющихся подходов и разработки новых методик терапии.
Самым частым побочным эффектом терапии у онкологических пациентов является дисфункция миокарда левого желудочка с развитием кардиомиопатии и сердечной недостаточности [6]. В связи с этим в настоящее время в мире развивается новое междисциплинарное направление — кардиоонкология. Эта область науки изучает кардиотоксичность и стратификацию риска кардиальных осложнений у пациентов с сочетанием онкологического заболевания и ранее выявленных ССЗ с возможностью профилактики и лечения развивающихся побочных эффектов.
В настоящее время кардиоонкологические общества (ESC, РКО, RUSSCO, ESMO и др.) уделяют особое внимание детальной оценке состояния сердечно-сосудистой системы пациентов до введения кардиотоксических средств, во время и после лечения, включая оценку риска, профилактику, а также внедрение новых методов диагностики и лечения [4, 5, 9, 20].
Терминология и классификация
Современное определение кардиотоксичности включает в себя самые разные нежелательные побочные эффекты, приводящие к нарушению деятельности сердечно-сосудистой системы на фоне лекарственной и/или лучевой терапии [3]. Зачастую диагностика кардиотоксичности происходит на основании как клинических симптомов, так и данных инструментального обследования. В частности, кардиотоксичность оценивают на основе дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ), т.е. снижения фракции выброса (ФВ) ЛЖ более чем на 10% от исходного уровня при значении ФВ <53% у бессимптомных пациентов или снижения ФВ ЛЖ более чем на 5% у симптомных пациентов [30].
Кардиотоксичность принято классифицировать следующим образом:
I. Согласно классификации T. Suter и M. Ewer, существует 2 типа:
А. Кардиотоксичность I типа — необратимое структурное повреждение кардиомиоцитов, как правило, дозозависимое. К препаратам, вызывающим кардиотоксичность I типа, относятся, например, антрациклины: доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, циклофосфамид [7, 8].
Б. Кардиотоксичность II типа — обратимое функциональное нарушение миокарда, не зависит от дозы препарата (блокаторы HER2 рецепторов и сосудистого эндотелиального фактора роста) [13].
II. По временному интервалу развития кардиотоксичности выделяют:
А. Острая кардиотоксичность развивается в момент введения химиопрепарата или в течение 24—48 ч после введения, может проявляться бессимптомными процессами кратковременного нарушения реполяризации желудочков, удлинением интервала QT, желудочковыми и наджелудочковыми аритмиями [10].
Б. Подострая или ранняя хроническая кардиотоксичность диагностируется в течение 1-го года после лечения [11]. Она характеризуется снижением сократительной функции ЛЖ и развитием сердечной недостаточности.
В. Хроническая кардиотоксичность возникает в сроки от 1 года до 10—30 лет и более после химиотерапевтического лечения, имеет необратимый характер и заключается в развитии кардиомиопатии [12].
Оценка риска кардиотоксичности
Использование различных химиотерапевтических агентов с потенциалом кардиотоксичности и/или комбинация химиотерапии с лучевой терапией повышают риск кардиотоксичности, следовательно, оценка риска отрицательных побочных эффектов остается необходимой задачей как для кардиологов, так и для онкологов.
К факторам риска кардиотоксичности относят [17, 18]:
1. Кумулятивную дозу химиопрепарата. Например, применение доксорубицина в дозе 400 мг/м2 увеличивает риск повреждения миокарда и дисфункции ЛЖ на 5%, 550 мг/м2 — на 26%, 700 мг/м2 — более чем на 48% [26].
2. Наличие заболевания сердца: ишемическая болезнь сердца (перенесенный инфаркт миокарда, стабильная стенокардия, чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование, наличие факта ишемии миокарда), артериальная гипертензия с гипертрофией ЛЖ.
3. Женский пол.
4. Возраст пациента старше 65 и моложе 15 лет.
5. Комбинированную полихимиотерапию: комбинацию нескольких препаратов с кардиотоксичным эффектом (например, оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом).
6. Облучение средостения.
7. Сахарный диабет.
8. Чрезмерное употребление алкоголя, курение.
9. Ожирение, гиперлипидемию.
Для исходной оценки кардиотоксичности необходимо учитывать два фактора [15]:
1. Риск, ассоциированный со специфической химиотерапией и/или лучевой терапией, которую получает пациент.
2. Риск, ассоциированный с сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, возрастом и полом пациента.
Согласно опубликованному документу Европейского общества кардиологов (ESC) по оценке исходного риска сердечно-сосудистой системы при лечении злокачественных новообразований от 2020 г., были предложены методы оценки риска кардиотоксичности некоторых групп химиотерапевтических препаратов, учитывающие факторы риска пациента (демографические данные, анамнез ССЗ, сопутствующие заболевания, результаты биохимических и инструментальных методов обследования, наличие вредных привычек), а также факторы риска, связанные со спецификой химиотерапии и/или лучевой терапии (табл. 1, 2) [10, 16].
Таблица 1. Стратификация сердечно-сосудистого риска перед химиотерапией антрациклинами
| Фактор риска | Оценка, уровень доказательности |
| Сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе | |
| 1. Сердечная недостаточность или кардиомиопатия | Очень высокий риск, B |
| 2. Тяжелая клапанная болезнь сердца | Высокий риск, C |
| 3. Инфаркт миокарда или предшествующая коронарная реваскуляризация (ЧКВ или АКШ) | Высокий риск, C |
| 4. Стабильная стенокардия | Высокий риск, C |
| 5. Исходная ФВЛЖ <50% | Высокий риск, B |
| 6. Исходная ФВЛЖ 54—50% | Средний риск, C |
| Сердечные биомаркеры (при наличии) | |
| 1. Исходное повышение уровня тропонина | Средний риск, C |
| 2. Исходное повышение уровня BNP или NT-proBNP | Средний риск, C |
| Демографические и сердечно-сосудистые факторы риска | |
| 1. Возраст ≥80 лет | Высокий риск, B |
| 2. Возраст 65—79 лет | Средний риск, B |
| 3. Артериальная гипертензия (САД >140 мм рт.ст., ДАД >90 мм рт.ст. или медикаментозно контролируемая АГ) | Средний риск, B |
| 4. Сахарный диабет (гликированный гемоглобин >7,0% или медикаментозно контролируемый диабет) | Средний риск, C |
| 5. Хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) | Средний риск, C |
| Кардиотоксическое лечение рака в прошлом | |
| 1. Предшествующее лечение антрациклинами | Высокий риск, B |
| 2. Предшествующая лучевая терапия левой части грудной клетки или средостения | Высокий риск, C |
| 3. Предшествующее лечение другими химиотерапевтическими препаратами | Средний риск, C |
| Образ жизни | |
| 1. Курение в настоящее время или продолжительный анамнез курения | Средний риск, C |
| 2. Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) | Средний риск, C |
Примечание. Здесь и в табл. 2: ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, АКШ — аортокоронарное шунтирование, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, BNP — мозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP — N-концевой пропептид натрийуретического гормона (В-типа), САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИМТ — индекс массы тела.
Таблица 2. Стратификация сердечно-сосудистого риска для HER2-таргетной терапии рака (трастузумаб, пертузумаб, T-DM1a, лапатиниб, нератиниб)
| Фактор риска | Оценка, уровень доказательности |
| Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе | |
| 1. Сердечная недостаточность или кардиомиопатия | Очень высокий риск, C |
| 2. Инфаркт миокарда (ИМ) или АКШ | Высокий риск, B |
| 3. Стабильная стенокардия | Высокий риск, B |
| 4. Тяжелая клапанная патология сердца | Высокий риск, C |
| 5. Исходная ФВЛЖ <50% | Высокий риск, C |
| 6. Пограничная ФВЛЖ 50—54% | Средний риск, B |
| 7. Нарушение ритма сердцаa | Средний риск, C |
| Сердечные биомаркеры (при наличии) | |
| 1. Исходного повышения уровня тропонинаb | Средний риск, B |
| 2. Исходного повышения уровня BNP или NT-proBNPb | Средний риск, C |
| Демографические и сердечно-сосудистые факторы риска | |
| 1. Возраст ≥80 лет | Высокий риск, B |
| 2. Возраст 65—79 лет | Средний риск, B |
| 3. Артериальная гипертензияc | Средний риск, B |
| 4. Сахарный диабетd | Средний риск, C |
| 5. Хроническая болезнь почекe | Средний риск, C |
| Текущая схема лечения рака | |
| включение препаратов антрациклина перед HER2-таргетной терапией | Средний риск, B |
| Кардиотоксическое лечение рака в прошлом | |
| 1. Проявление кардиотоксичности трастузумаба в прошлом | Очень высокий риск, C |
| 2. Предварительное (дистанционное) воздействие антрациклинаf | Средний риск, C |
| 3. Предшествующая лучевая терапия левой части грудной клетки или средостения | Средний риск, C |
| Образ жизни | |
| 1. Курение в настоящее время или продолжительный анамнез курения | Средний риск, C |
| 2. Ожирение (ИМТ>30 кг/м2) | Средний риск, C |
Примечание. a — фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков; b — превышение верхней границы нормы для локального лабораторного эталонного диапазона; c — САД >140 мм рт.ст., ДАД> 90 мм рт.ст. или медикаментозно контролируемая гипертензия; d — гликированный гемоглобин >7,0%, или >50 ммоль/л, или медикаментозно контролируемый диабет; e — расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2; f — злокачественная опухоль в анамнезе (не входящая в текущий протокол лечения).
У всех пациентов необходимо проводить оценку сердечно-сосудистого риска и «жестко» модифицировать образ жизни [19]. Кроме того, все пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении всего курса химиотерапии, а затем в отдаленном мониторинге основных показателей.
Для каждой из групп пациентов можно рассматривать суммарную оценку риска кардиотоксичности следующим образом:
1. Низкий риск (<2%) = отсутствие факторов риска или один фактор риска средней степени.
2. Средний риск (2—9%) = 2—4 средних фактора риска.
3. Высокий риск (10—19%) = ≥5 средних факторов риска или любой высокий фактор риска.
4. Очень высокий риск (≥20%) = любой очень высокий фактор риска.
Диагностический мониторинг
Кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов весьма разнообразна. Всем пациентам, получающим противоопухолевое лечение потенциально кардиотоксичными препаратами, необходимо осуществлять контроль состояния сердечно-сосудистой системы с целью раннего выявления дисфункции ЛЖ и предупреждения кардиомиопатии.
Электрокардиография (ЭКГ)
Этот метод позволяет выявить любые ЭКГ-признаки кардиальной патологии, включая тахикардию в покое, изменения сегмента ST-T, нарушения проводимости, удлинение интервала QT или нарушения ритма сердца до, во время и после лечения. Однако эти изменения являются неспецифичными и могут быть связаны с другими факторами. Следует отметить, что изменения ЭКГ могут быть преходящими и не связанными с развитием хронической кардиомиопатии.
Важно контролировать интервал QT у онкологических пациентов при наличии фактора риска не только по 12-канальной ЭКГ, но также с помощью суточного мониторирования ЭКГ, поскольку при его удлинении возникает риск полиморфной желудочковой тахикардии [21, 24]. Частота удлинения интервала QTc у пациентов, получавших химиотерапию по поводу разных злокачественных новообразований, варьировала от 0 до 22% [25]. В связи с тем, что интервал QT может быть больше в случае брадикардии и короче в случае тахикардии, существуют математические формулы для коррекции интервала QT в зависимости от частоты (Базетта, Фредерика, Фрамингема и Ходжеса). Считается, что скорректированный интервал QT <450 мс у мужчин и <460 мс у женщин является нормальным. Интервал QTc >500 мс ассоциирован с высоким риском тахикардии типа «пируэт». Интервалы между 450 и 500 мс, считающиеся «серой зоной», должны контролироваться последовательными записями ЭКГ и контролем электролитов сыворотки крови на гипокалиемию или гипомагниемию. QTc 450 мс считается допустимым для онкологических больных и встречается более чем у 10% пациентов, получающих химиотерапию [22]. С другой стороны, у онкологических больных были обнаружены изменения интервала QTc до 60 мс в течение 24 ч. Таким образом, у онкологических больных увеличение интервала QTc >480 мс или увеличение на >100 мс после начала химиотерапии считается значительным [23].
Эхокардиография (ЭхоКГ)
ЭхоКГ также является основным диагностическим методом для оценки повреждения миокарда, связанного с химиотерапией [28]. ФВ ЛЖ, оцениваемая с использованием трехмерной техники, является основным параметром исследования [30]. Считается, что ФВ ЛЖ является надежным предиктором кардиотоксичности, но ее определение ассоциировано с большой вариативностью между исследованиями [32]. Согласно консенсусу ASE/EACVI, снижение ФВ ЛЖ на 10% от значения ниже 53% рассматривается как признак кардиотоксичности [4]. Снижение ФВ ЛЖ — поздний, часто необратимый признак токсического поражения миокарда [31].
Снижение систолической функции миокарда, вызванное химиотерапевтическим лечением, в некоторых случаях происходит моментально (через 2 ч после первой дозы), как, например, при введении антрациклинов [27, 33]. Одним из чувствительных эхокардиографических показателей является определение глобальной продольной деформации левого желудочка с использованием спекл-трекинга [34, 35]. Согласно практическим рекомендациям, при оценке деформации миокарда ее снижение более чем на 15% указывает на субклиническую дисфункцию ЛЖ. Снижение деформации миокарда менее чем на 8% не имеет клинического значения. Относительное снижение глобальной продольной деформации левого желудочка между 8 и 15% является «серой зоной» и требует дальнейшего контроля в динамике [26, 29].
Существуют многочисленные шкалы оценки риска кардиотоксичности. Одна из наиболее цитируемых — шкала американской клиники Мейо. Она основана на количественной оценке кардиотоксичности в зависимости от химиопрепарата и состояния пациента. С учетом всех факторов риска принимается решение о необходимости проведения соответствующего мониторинга [15] (табл. 3).
Таблица 3. Мониторинг в соответствии с риском кардиотоксичности
| Риск | Рекомендации |
| Очень высокий риск | ЭхоКГ + оценка деформации миокарда перед началом терапии и перед каждым циклом, в конце лечения, на 3, 6 и 12-м месяцах после лечения. Желательно: ЭКГ, сТн, ЭхоКГ во время химиотерапии |
| Высокий риск | ЭхоКГ + оценка деформации миокарда каждый третий цикл, в конце лечения, на 3, 6 и 12-м месяцах после лечения. Желательно: ЭКГ, сТн, ЭхоКГ во время химиотерапии |
| Промежуточный риск | ЭхоКГ + оценка деформации миокарда в середине и конце лечения, на 3 и 6-м месяцах после лечения. Желательно: ЭКГ, сТн, ЭхоКГ во время химиотерапии |
| Низкий риск | По возможности ЭхоКГ + оценка деформации миокарда и/или ЭКГ в конце химиотерапии |
| Очень низкий риск | Без мониторинга |
Новые возможности дистанционного кардиомониторинга
С учетом технологического развития в последние годы наблюдается стремительное развитие дистанционного мониторинга ЭКГ в разных областях медицины, доказывая эффективность данного метода по отношению не только к диагностической оценке, но и к профилактике и контролю лечения. Двухнедельный дистанционный мониторинг пациентов позволяет отследить интервал QT, сердечный ритм при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий, систолическую функцию миокарда, колебания АД [36—38].
В настоящее время на базе Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова проводится клиническое исследование по кардиомониторингу онкологических пациентов на фоне химиотерапии с использованием удаленного одноканального ЭКГ-монитора. В рамках предстоящего исследования планируется усовершенствовать алгоритм оценки риска кардиотоксичности, наблюдения и возможности своевременной профилактики. В случае получения доказательств высокой диагностической эффективности данные исследования будут представлены для внедрения в практику.
Заключение
Успешное внедрение новых и эффективных противоопухолевых лекарственных препаратов повышает выживаемость онкологических пациентов, но ассоциировано с появлением новых осложнений в виде кардиотоксичности. Это делает лечение онкологического пациента сложной задачей, требующей участия междисциплинарной команды специалистов, а также внедрения новых подходов к лечению и профилактике.
Один из этих подходов — дистанционный одноканальный ЭКГ-мониторинг. Возможность удаленного мониторинга, помимо постоянного предоставления врачам данных в режиме реального времени, позволяет корректировать некоторые показатели состояния здоровья онкологических пациентов или вносить изменения в терапию сердечно-сосудистых заболеваний. Это позволит потенциально снизить смертность пациентов, осуществлять профилактику возможных осложнений, улучшить психоэмоциональный статус пациента и продлить жизнь успешно пролеченных или излеченных от онкологического заболевания больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.