В европейских (2018) [1] и российских (2020) [2] рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) сосудистая стенка неизменно обозначена как орган-мишень, а повышение скорости пульсовой волны (СПВ) включено в перечень субклинических пораженных органов-мишеней у больных с АГ. Аортальная жесткость обладает независимой прогностической значимостью в отношении фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у больных с АГ. Повышение СПВ на каждые 5 м/с определяет рост кардиоваскулярной смертности и риска смерти от всех причин у пациентов с АГ соответственно в 2,35 раза (95% ДИ 1,76—3,14; p<0,0001) и 2,14 раза (95% ДИ 1,71—2,67; p<0,0001), несмотря на другие кардиоваскулярные факторы (сахарный диабет, возраст) [3]. Относительный риск коронарного события и кардиоваскулярной смертности возрастает соответственно в 1,42 раза (95% ДИ 1,10—1,82; p<0,01) и 1,41 раза (95% ДИ 1,17—1,70; p<0,001) у пациентов с АГ на каждые 3,5 м/с увеличения СПВ [4]. У исходно здоровых лиц рост СПВ вследствие ухудшения эластических свойств сосудистой стенки приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) (отношение рисков (ОР) 1,72; 95% ДИ 0,91—3,24), в том числе ишемическому инсульту (ОР 2,45; 95% ДИ 0,91—3,24) [5], а в условиях предсуществования АГ отношение рисков ишемического инсульта становится более неблагоприятным — 1,72 (95% ДИ 1,48—1,96; p<0,0001) на каждые 4 м/с увеличения СПВ [6].
С артериальной ригидностью связано повышение центрального (аортального) артериального давления (цАД), для которого в ряде исследований установлено более высокое прогностическое значение в отношении сердечно-сосудистых исходов по сравнению с уровнем артериального давления (АД), традиционно измеряемого на плечевой артерии. В отличие от СПВ цАД и индекс аугментации (ИА) представляют собой косвенные, суррогатные характеристики артериальной жесткости. Однако информация об аугментации и амплификации необходима в комплексной оценке эластических свойств артериальной стенки [7]. Исследование ASCOT—CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) (n=2199) стало важным этапом в изучении эффектов комбинированной антигипертензивной терапии в отношении характеристик артериальной ригидности и цАД. Разница двух режимов терапии (блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) / амлодипин или β-блокатор / тиазидный диуретик) во влиянии на центральное систолическое АД (САД) и центральное пульсовое давление (цПД) составила всего 4,3 мм рт.ст. и 3,0 мм рт.ст. соответственно, обеспечив при этом снижение частоты комбинированной конечной точки (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, смерть от всех причин, фатальный и нефатальный инсульт, все коронарные события, смерть от сердечно-сосудистых причин, фатальная и нефатальная сердечная недостаточность) на 16% при терапии более эффективной комбинацией (периндоприл + амлодипин) при одинаковом контроле уровня АД в плечевой артерии [8].
Традиционным фактором риска ССЗ является возраст. Однако четкое соответствие возраста и состояния артерий прослеживается не всегда. Примером может служить так называемый синдром раннего сосудистого старения у пациентов с наличием большого количества классических факторов риска или с семейным анамнезом раннего возникновения кардиоваскулярных заболеваний. АГ и повышение ригидности сосудистой стенки являются наиболее распространенными патологическими процессами, которые видоизменяют и осложняют физиологическое старение. Общепринятых критериев и способов подсчета сосудистого возраста (СВ) на сегодня не существует. В качестве маркеров СВ предлагают определять уже известные показатели: СПВ, цАД, толщину комплекса «интима — медиа», функцию эндотелия. В 2010 г. разработан метод определения СВ по европейской системе SCORE [9].
В настоящее время для ангиопротекции в условиях реальной клинической практики наиболее часто используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК). Представители этих классов антигипертензивных препаратов существенно различаются между собой по способности улучшать эластичность сосудов. Принципиально важным представляется ответить на вопрос, возможно ли получить дополнительную ангиопротекцию назначением комбинации периндоприл + моксонидин у пациентов с АГ и метаболическим синдромом (МС), имеющих стойкое повышение СПВ, сосудистого возраста, ранее получавших другие комбинации антигипертензивных препаратов и не достигших на фоне их приема целевого АД.
Материал и методы
В открытое несравнительное проспективное исследование были включены 72 пациента, соответствующие следующим критериям включения: возраст от 18 до 70 лет; АГ 1—2 ст.; СПВ >10 м/с; предшествующая стабильная двухкомпонентная антигипертензивная терапия (ИАПФ/БРА + диуретик (гидрохлортиазид или индапамид) или ИАПФ/БРА + амлодипин) на протяжении не менее 6 мес до включения в исследование; метаболический синдром согласно критериям национальных рекомендаций ВНОК (2009); индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2; подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения: противопоказания к назначению ИАПФ, агонистов имидазолиновых рецепторов; прием периндоприла или моксонидина в течение 6 мес до начала исследования; терапия метформином, и/или статинами, и/или фибратами, начатая в течение 6 мес до момента включения в исследование; нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда на момент включения в исследование; сердечная недостаточность любого класса; АД ≥180/110 мм рт.ст.; синусовая брадикардия (ЧСС ≤50/мин); сахарный диабет 1-го, 2-го типа; беременность и лактация; нарушение функции почек с скоростью клубочковой фильтрации по CKD-EPI ≤30 мл/мин; нарушения функции печени с АСТ, АЛТ ≥2 раза выше нормы; злокачественные новообразования в течение последних 5 лет до момента включения в исследование; неспособность понять суть программы и дать обоснованное согласие на участие в ней.
Исследование выполнено в строгом соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP), Хельсинкской декларацией 1975 г. и ее пересмотренным вариантом 2000 г., а также одобрено региональным этическим комитетом.
Исходная двойная антигипертензивная терапия фиксированными и нефиксированными комбинациями включала: ИАПФ + антагонист кальция (12,5% пациентов); ИАПФ + диуретик (30,6%); БРА + антагонист кальция (18,1%); БРА + диуретик (20,8%); ИАПФ + β-блокатор (5,5%); БРА + β-блокатор (12,5%).
Всем пациентам исходно и через 24 нед терапии проводили физикальное обследование, ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), исследование сосудистой эластичности (СПВ; аппланационную тонометрию с определением центрального САД (цСАД) и цПД, ИА), лабораторное обследование. Было запланировано 2 промежуточных визита — через 4 и 12 нед терапии, в ходе которых предусмотрены физикальное обследование с измерением офисного АД, суточное мониторирование АД. СМАД проводили на аппарате SpaceLabs 90207 (США). В дневные часы (7:00—23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные часы (23:00—7:00) — каждые 30 мин. Использовали специальную манжету для измерения АД у пациентов с окружностью плеча более 32 см. Измерение СПВ, ИА и цАД выполнено с использованием устройства SphygmoCor. Определение лептина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы Mediagnost «Лептин высокочувствительный (0,05—5 нг/мл)». Инсулин плазмы крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (Insulin ELISA, Mercodia AB, Швеция). Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле: HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5. С-реактивный белок (СРБ) анализировали с помощью иммунотурбидиметрического анализа (hs-CRP ELISA, Biomerica, США).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы простым t-критерием для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, был использован критерий Манна—Уитни. Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера, либо тест c2 в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где M — среднее, m — стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента.
Терапия исследования представлена нефиксированной комбинацией периндоприла (П) (престариум А) 10 мг 1 раз в сутки в утренние часы и моксонидина (М) (Физиотенз) 0,4—0,6 мг 1 раз в сутки в утренние часы. На визите 3 (4-я неделя) при отсутствии достижения целевого офисного АД (<130/80 мм рт.ст. — среднеарифметическое значение из трех измерений) доза моксонидина (препарат Физиотенз) была увеличена до 0,6 мг.
Результаты
Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
| Параметр | Значение |
| Число пациентов, n | 72 |
| Средний возраст, годы | 59,5±9,8 |
| Мужчины/женщины, n | 25/47 |
| Рост, см | 166,5±9,1 |
| Вес, кг | 87,1±13,1 |
| ИМТ, кг/м2 | 31,5±3,7 |
| Окружность талии, см | 104,1±9,1 |
| Окружность бедер, см | 108,9±6,9 |
| % жировой ткани | 39,2±6,2 |
| % висцеральной жировой ткани | 13,6±3,2 |
К 24-й неделе терапии М 0,4 мг + П 10 мг достигнуто снижение офисного САД и диастолического АД (ДАД) соответственно на 24,8% и 19,4% (p<0,05), среднесуточного САД и ДАД — на 19,6% и 14,1% (p<0,05), среднедневного САД и ДАД — на 19,6% и 14,3% (p<0,05), средненочного САД и ДАД — на 20,0% и 16,9% (p<0,05). При терапии М 0,6 мг + П 10 мг к 24-й неделе снижение офисного САД и ДАД составило соответственно 20,9% и 17,4% (p<0,05), среднесуточного САД и ДАД — 17,2% и 12,12% (p<0,05), среднедневного САД и ДАД — 17,5% и 12,9% (p<0,05), средненочного САД и ДАД — 18,2% и 13,5% (p<0,05) (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей АД через 24 нед терапии
| Показатель | Исходно | Через 24 нед | ||
| группа терапии | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг |
| Офисное САД, мм рт.ст. | 159,5±9,9 | 156,8±7,8 | 119,9±6,6* | 124,1±6,8* |
| Офисное ДАД, мм рт.ст. | 95,1±6,7 | 92,7±9,3 | 76,7±5,3* | 76,6±4,5* |
| САД среднесуточное, мм рт.ст. | 148,2±9,0 | 146,5±7,7 | 119,2±4,1* | 121,3±5,3* |
| ДАД среднесуточное, мм рт.ст. | 87,5±8,3 | 85,3±7,7 | 75,1±4,1* | 75,0±5,2* |
| САД среднедневное, мм рт.ст. | 151,7±10,4 | 150,5±8,1 | 110,2±4,5* | 124,2±4,9* |
| ДАД среднедневное, мм рт.ст. | 91,0±10,0 | 88,8±8,22 | 78,0±4,8* | 77,4±5,8* |
| САД средненочное, мм рт.ст. | 139,3±10,3 | 137,4±10,7 | 111,5±6,9* | 112,5±6,7* |
| ДАД средненочное, мм рт.ст. | 80,4±8,6 | 77,3±9,0 | 66,8±4,5* | 66,8±5,6* |
Примечание. * — p<0,05. Здесь и в табл. 3—5: моксо — моксонидин.
Надо отметить, что целевой уровень АД <130/80 мм рт.ст. достигнут в группе терапии М 0,4 мг + П 10 мг у 64,7% больных, в группе терапии М 0,6 мг + П 10 мг — у 63,6% больных.
Терапия исследования позволила уменьшить СПВ на 25,1% в группе М 0,4 мг + П 10 мг и на 22,8% в группе М 0,6 мг + П 10 мг (p<0,05), ИА — на 17,1% и 15,2% соответственно (p<0,05 при сравнении с исходными значениями). Достоверно улучшились показатели центральной гемодинамики: центральное САД снизилось на 25,7% и 19,6%, цПД — на 39,4% и 30,0% (p<0,05 при сравнении с исходными значениями) в группах терапии М 0,4 мг + П 10 мг и М 0,6 мг + П 10 мг соответственно. Среднее значение СВ по шкале SCORE в группе М 0,4 мг + П 10 мг уменьшилось на 8,3 года, в группе М 0,6 мг + П 10 мг — на 7,6 года (p<0,05 при сравнении с исходными значениями) (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей эластических свойств артериальной стенки и центральной гемодинамики через 24 нед терапии
| Показатель | Исходно | Через 24 нед | ||
| группа терапии | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг |
| цСАД, мм рт ст. | 150,0±15,6 | 144,6±9,3 | 111,5±6,5* | 116,2±8,6* |
| цДАД, мм рт.ст. | 97,8±8,4 | 90,9±9,8 | 75,2±6,5 | 78,6±5,1 |
| цПД, мм рт.ст. | 50,5±11,1 | 53,7±10,9 | 30,6±8,3* | 37,6±6,0* |
| Индекс аугментации, % | 28,0±7,7 | 28,6±5,9 | 23,2±5,8* | 24,3±7,2 |
| СПВ на каротидно-феморальном участке, м/с | 11,1±0,9 | 12,1±1,6 | 8,3±1,5* | 9,3±1,2* |
| Сосудистый возраст (по модифицированной шкале SCORE), годы | 67,7±8,2 | 66,9±10,6 | 59,3±7,4* | 59,3±8,5* |
| Паспортный возраст, годы | 58±8,9 | 61±10,0 | ||
Примечание. * — p<0,05.
В ходе исследования в группах терапии М 0,4 мг + П 10 мг и М 0,6 мг + П 10 мг выявлено снижение уровня лептина на 18,00% и 6,74% (p<0,05), вчСРБ — на 34,1% и 31,2% соответственно (p<0,05) (табл. 4).
Таблица 4. Динамика уровня адипокинов через 24 нед терапии
| Показатель | Исходно | Через 24 нед | ||
| группа терапии | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг |
| вчСРБ, мг/л | 3,5±3,2 | 4,2±3,6* | 2,3±1,3 | 2,9±2,2* |
| лептин, нг/мл | 14,6±9,7 | 10,6±6,2* | 12,0±6,7 | 9,8±5,4* |
Примечание. * — p<0,05.
Перевод пациентов на терапию М 0,4 мг + П 10 мг или П 0,6 мг + П 10 мг ассоциирован со снижением индекса НОМА на 7,7% и 4,8%, общего холестерина — на 19,5% и 15,6%, мочевой кислоты крови — на 15,2% и 14,9% соответственно (p<0,05) (табл. 5).
Таблица 5. Динамика метаболических показателей через 24 нед терапии
| Показатель | Исходно | Через 24 нед | ||
| группа терапии | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг | моксо 0,4 мг | моксо 0,6 мг |
| Индекс НОМА | 3,58±1,97 | 3,7±1,27 | 2,83±1,1* | 3,53±1,45* |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,6±0,9 | 5,5±1,0 | 4,5±1,0* | 4,7±1,0* |
| Мочевая кислота крови, мкмоль/л | 368,4±71,8 | 356,8±65,1 | 312,4±47,7* | 303,8±54,7* |
Примечание. * — p<0,05.
Обсуждение
Стартовая антигипертензивная терапия должна включать блокатор РААС и АК или тиазидный/тиазидоподобный диуретик [2]. Данные комбинации обладают доказанными антигипертензивным, органопротективным эффектами, обеспечивают улучшение прогноза у большой популяции больных с АГ. Вместе с тем эффективность фармакотерапии пациентов с сочетанием АГ и ожирения определяется способностью корригировать такие патогенетические звенья формирования АГ, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, а также целый каскад тесно ассоциированных с ними нейрогуморальных нарушений, в том числе малоинтенсивное неинфекционное воспаление. Инсулинорезистентность способствует ускорению укорочения теломерных участков хромосом в стволовых клетках и преждевременному старению сосудов за счет хронического воспаления и окислительного стресса [10, 11], может приводить к повышению жесткости артерий еще до развития нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета [10, 12]. Факторами раннего сосудистого ремоделирования и ускорения сосудистого старения при ожирении неизменно остаются хроническое малоинтенсивное неинфекционное воспаление и оксидативный стресс, вызывающий эндотелиальную дисфункцию.
Не вызывает сомнений для лечения больных с АГ, МС выбор блокаторов РААС, обладающих многократно доказанными в ходе крупных исследований антигипертензивным, ангиопротективным и кардиопротективным свойствами [2]. Максимальная среди всех ИАПФ липофильность периндоприла в наибольшей степени обеспечивает подавление гиперактивации РААС, снижение продукции проатерогенных адипокинов и воспаления. Периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, превосходя при этом другие средства, подавляющие активность РААС, что является важным с позиции улучшения жирового обмена, служит дополнительным фактором ангиопротекции [13, 14]. В данном исследовании участвовали пациенты, исходно принимавшие двухкомпонентную терапию, в составе которой в 100% случаев был препарат из группы блокаторов РААС, 82% пациентов принимали рациональные комбинации блокаторов РААС + АК или диуретик. Несмотря на рациональность исходной терапии, пациенты отличались высоким уровнем достигнутого АД, выраженной сосудистой ригидностью (СПВ 11,1 м/с и 12,1 м/с) и превышением СВ над паспортным на 9,7 года и 5,9 года в группах терапии моксонидином 0,4 мг и 0,6 мг соответственно.
Выбор в качестве второго компонента терапии агониста имидазолиновых рецепторов (АИР) моксонидина обусловлен его ранее продемонстрированными антигипертензивной эффективностью в сочетании с препаратами первого ряда для лечения АГ [15—17], хорошей переносимостью и возможностью дополнительного снижения АД у больных с резистентной АГ [16]. В число особых свойств моксонидина, относящих его к препаратам выбора при АГ и ожирении / метаболическом синдроме, входит положительное влияние на метаболический профиль, включая инсулинорезистентность и лептинорезистентность, липидный [18—20] и углеводный обмен [20], что подтверждено и результатами данного исследования.
В исследовании продемонстрирован крайне значимый ангиопротективный эффект терапии, включающей моксонидин 0,4 мг и 0,6 мг — снижение СПВ на 25,1% на 22,8%, ИА — на 17,1% и 15,2%, что, в свою очередь, привело к улучшению показателей цАД — уменьшению цСАД на 25,7% и 19,6%, цПД на 39,4% и 30,0% соответственно (p<0,05).
Важным результатом ангиопротективного влияния терапии, включающей моксонидин, следует отметить снижение СВ по шкале SCORE за 24 нед терапии в группе М 0,4 мг + П 10 мг на 8,3 года, в группе М 0,6 мг + П 10 мг — на 7,6 года (p<0,05). С одной стороны, позитивное влияние лечения на показатели жесткости сосудистой стенки и цАД обусловлено симпатолитическим эффектом препарата, уменьшением ЧСС. С другой стороны, преодолевая инсулинорезистентность, моксонидин подавляет активность митоген-активированной протеинкиназы и, как результат, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [21, 22], а также тормозит индуцированное инсулинорезистентностью ускоренное укорочение теломер в стволовых клетках, препятствуя преждевременному старению сосудов [22, 23]. Важным механизмом ангиопротекции моксонидина является его способность улучшать функцию эндотелия за счет увеличения синтеза оксида азота сосудистой стенкой [22, 24], а также снижения активности симпатической нервной системы. Моксонидин показал способность к преодолению вазоспазма у пациентов, подвергнутых транслюминальной баллонной ангиопластике коронарных артерий с использованием лучевого доступа, что, по мнению авторов, частично связано со стимуляцией имидазолиновых рецепторов I1 [25]. Еще одним компонентом ангиопротекции стало подавление малоинтенсивного неинфекционного воспаления: снижение уровня вчСРБ в подгруппах терапии моксонидином 0,4 мг и 0,6 мг на 34,1% и 31,19% соответственно (p<0,05). Снижение уровня провоспалительных цитокинов (в том числе фактора некроза опухоли-α) на фоне терапии моксонидином у пациентов с АГ и МС выявлено ранее — в исследовании M. Poyhonen-Alho и соавт. [26].
Выводы
1. Перевод пациентов с АГ и МС/ожирением с двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций на нефиксированную комбинацию периндоприл + моксонидин приводит к достижению целевого АД (<130/80 мм рт.ст.) у 64,7% и 63,6% пациентов, принимавших моксонидин соответственно в дозе 0,4 мг и 0,6 мг.
2. Нефиксированная комбинация периндоприл + моксонидин у пациентов с АГ и МС/ожирением обеспечивает ангиопротекцию, уменьшает низкоинтенсивное неинфекционное воспаление, инсулинорезистентность и лептинорезистентность.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.