Введение

Несмотря на то что первое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в объеме баллонной коронарной ангиопластики было выполнено А. Грюнцигом только в 1977 г. (в Швейцарии) [1], а первая установка стента в коронарную артерию проведена У. Сигвартом в 1986 г. (во Франции) [2], в настоящее время ЧКВ стало самым часто выполняемым инвазивным вмешательством в мире. Только в США ежегодно проводится около 1 млн ЧКВ, в Российской Федерации данный показатель в 2019 г. превысил 170 на 100 тыс. населения в год (более 220 тыс.), а в Европе количественные показатели ежегодно выполняемых ЧКВ находятся в диапазоне от 94 на 100 тыс. населения в Румынии до 385 на 100 тыс. населения в Германии. Уже к 2004 г. количество ежегодно выполняемых в мире ЧКВ превысило 3 млн, а к 2019 г. составило около 5 млн [3, 4].

Имплантация коронарного стента требует обязательного назначения пациенту двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), направленной в первую очередь на профилактику такого жизнеугрожающего осложнения, как тромбоз стента (ТС). ТС в течение 1 года после ЧКВ возникает в 0,5—1% случаев и заканчивается летально с частотой до 45% случаев [5, 6].

Известно, что самым значимым предиктором раннего ТС является досрочное (ранее 30 дней) прекращение ДАТ с отношением шансов (ОШ) 26,8 (95% доверительный интервал (ДИ) 8,4—85,4). Следующим по значимости является такой клинический фактор, как наличие злокачественного новообразования (ОШ 17,5; 95% ДИ 4,7—65,3) [7]. Вид имплантированного стента и тяжесть коронарного поражения также могут оказывать влияние на развитие ТС. Так, стенты с лекарственным покрытием (СЛП) первого поколения и биорезорбируемые скаффолды являются более угрожающими в отношении развития ТС по сравнению с СЛП новых поколений [8].

Имеют значение также большая толщина страты стента и малый диаметр стента, протяженность поражения и длина стентированного сегмента, дислокация стента, вмешательство на бифуркации и при устьевых поражениях, краевые диссекции, степень эндотелизации стента. Важно подчеркнуть, что степень эндотелизации стента и досрочная отмена ДАТ — это два важнейших взаимосвязанных фактора, влияющих на вероятность ТС. Так, было показано, что ≥6% непокрытых эндотелием страт стента ассоциированы с повышенным риском ТС (ОШ 19,78; 95% ДИ 2,07—188,97). В этой связи весьма перспективной может быть оценка аппозиции стента и степени его эндотелизации при помощи такого внутрисосудистого метода исследования, как оптико-когерентная томография (ОКТ). Однако доказательная база данного направления пока весьма слаба [9].

Перспективными представляются и технологии производства коронарных стентов, связанные с разработкой покрытия, обеспечивающего быструю эндотелизацию страт и снижение вероятности ТС при досрочной отмене ДАТ. Однако в доступной литературе нам удалось найти лишь два исследования, направленных на оценку безопасности краткосрочной ДАТ — продолжительностью менее 30 дней (10 и 14 дней) при использовании стентов с биоинженерным покрытием, содержащих в своем покрытии моноклональные антитела CD34⁺, ковалентно связывающиеся с покрытием из нержавеющей стали 316L. Учитывая способность данного стента избирательно связывать эндотелиальные клетки-предшественники, покрытие может привести к ранней эндотелизации и снижению риска ТС [10].

Целью данной публикации является обзор основных аспектов современной доказательной базы, касающейся редуцированных сроков ДАТ у пациентов после ЧКВ, а также анализ исследований, связанных с применением разных видов технологий изготовления и применения коронарных стентов с различным потенциалом эндотелизации и тромбоза при той или иной продолжительности ДАТ. Делается акцент на доказательной базе стентов с биоинженерным покрытием и роли оптико-когерентной томографии в оценке степени эндотелизации коронарных стентов.

Современные рекомендации по срокам ДАТ после ЧКВ и безопасности их сокращения

Следует отметить, что ни одна из моделей (шкал) прогнозирования риска геморрагических осложнений для определения длительности ДАТ после ЧКВ не получила до настоящего времени подтверждения в рамках проспективных рандомизированных исследований. Поэтому их вклад в улучшение результатов лечения пациентов не изучен. В рекомендациях Европейского общества кардиологов по ДАТ от 2017 г. использование шкал, специально разработанных для оценки потенциальной пользы и риска различных режимов длительности ДАТ, имеет класс рекомендаций IIb (данные противоречивы) с уровнем доказательности А. Тем не менее для пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), имеющих высокий риск кровотечений (например, количество баллов по шкале PRECISE-DAPT ≥25), следует рассмотреть сокращение длительности ДАТ до 3 мес (класс и уровень доказательности IIa В). Если же существуют сомнения в безопасности 3-месячной ДАТ у пациента с высоким геморрагическим риском, следует сократить сроки ДАТ до 30 дней, однако данный постулат сопровождается весьма низким уровнем доказательности (класс и уровень доказательности IIb С — данные противоречивы, основаны на мнении экспертов). Это связано в том числе и с тем, что пациенты с высоким риском геморрагических осложнений, как правило, исключались из исследований, оценивающих оптимальные сроки ДАТ. Для снижения риска геморрагических осложнений данные рекомендации предписывают использование лучевого доступа при ЧКВ (класс и уровень доказательности I A); суточная доза ацетилсалициловой кислоты (АСК) в рамках ДАТ не должна превышать 75—100 мг (класс и уровень доказательности I A); ДАТ целесообразно комбинировать с блокаторами протонной помпы с целью минимизации рисков желудочно-кишечных кровотечений (класс и уровень доказательности I В), тогда как рутинный контроль функции тромбоцитов при ДАТ не продемонстрировал пользы и противопоказан для рутинного применения в клинической практике (класс и уровень доказательности III A) [11].

При ЧКВ по поводу стабильной ИБС с использованием СЛП, голометаллических стентов (ГМС) или баллонов с лекарственным покрытием (БЛП) и отсутствии высокого риска геморрагических осложнений рекомендуется ДАТ, включающая АСК и клопидогрел в течение 6 мес (класс и уровень доказательности I A). Сроки ДАТ в такой ситуации могут быть увеличены на период более 6 мес, однако данные исследований по этому вопросу противоречивы (класс и уровень доказательности IIb A). При высоком риске кровотечений длительность ДАТ, включающей АСК и клопидогрел, должна составлять 1 мес (класс и уровень доказательности IIb C) или 3 мес (класс и уровень доказательности IIa B). Если же при ЧКВ имплантирован биорезорбируемый скаффолд (БРС), то ДАТ должна включать АСК в сочетании с тикагрелором, прасугрелом или клопидогрелом в течение более чем 12 мес (класс и уровень доказательности IIa C) [11].

При ЧКВ по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) с использованием СЛП, ГМС или БЛП и отсутствии высокого риска геморрагических осложнений рекомендуется ДАТ, включающая АСК и прасугрел, тикагрелор или клопидогрел в течение 12 мес (класс и уровень доказательности I A). Сроки ДАТ в данной ситуации могут быть увеличены на период более 12 мес, однако данные исследований по этому вопросу противоречивы (класс и уровень доказательности IIb В). При высоком риске кровотечений длительность ДАТ, включающей АСК и клопидогрел, должна составлять 6 мес (класс и уровень доказательности IIa В). Тип лекарственного покрытия стента оказывает влияние на длительность ДАТ. Так, СЛП, содержащие паклитаксел, требуют большей длительности ДАТ по сравнению со стентами, покрытыми эверолимусом [11].

Проблема сокращения сроков ДАТ до 3 мес и менее в актуальных рекомендациях обозначается как область с недостаточной доказательной базой, требующей дальнейшего всестороннего изучения. Только 2 рандомизированных исследования изучали вопросы безопасности и эффективности сроков ДАТ менее 6 мес. Суммарно они включили 5236 пациентов, которым имплантировали СЛП первого поколения, покрытые зотаролимусом [12]. Соответственно, когда необходимо редуцировать сроки ДАТ менее 6 мес при высоком геморрагическом риске, мы вынужденно экстраполируем данные, полученные на СЛП, покрытых зотаролимусом, на другие виды СЛП. Проблема сокращения сроков ДАТ на период времени менее 3 мес, в особенности менее 30 дней, является практически неизученной областью с низким уровнем доказательности.

Согласно данным литературы, до 25% пациентов, подвергшихся ЧКВ со стентированием, нуждаются в различных хирургических операциях на протяжении 5 лет наблюдения [13]. В подобных ситуациях необходимо учитывать риски ТС при отмене ДАТ, риски, связанные с отсрочкой хирургической операции, и геморрагические риски при выполнении хирургической операции без отмены ДАТ [14]. Стратификация рисков и решение вышеуказанных вопросов требуют участия мультидисциплинарной команды. Так, при выполнении хирургических вмешательств, не сопровождающихся высокими геморрагическими рисками, следует воздержаться от отмены ДАТ или же выполнить операцию без отмены АСК, а прием ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов возобновить как можно раньше после операции. Более сложным может стать решение об отмене ДАТ пациентам с высокими рисками ТС при обширных операциях, сопровождающихся высокими геморрагическими рисками и кровопотерей. В подобных случаях основным механизмом профилактики ТС является как можно более поздняя отмена ДАТ перед операцией и как можно более раннее ее возобновление для минимизации периода времени с отмененной ДАТ [11].

К сожалению, ряд хирургических операций требуют полной отмены ДАТ, включая АСК. К таким операциям относятся внутричерепные нейрохирургические операции, трансуретральная простатэктомия, офтальмологические внутриглазные операции. По данным литературы, зоной особого риска ТС являются пациенты, требующие отмены ДАТ в течение первых 7 сут после ЧКВ с имплантацией СЛП первого поколения [15]. Сроки безопасного сокращения ДАТ в основном изучались на СЛП первого поколения [16]. Можно предположить, что современные генерации СЛП являются менее угрожающими в отношении развития ТС при досрочной отмене ДАТ. В подтверждение этому можно привести результаты регистра PARIS, включающего 5031 пациента из 15 центров США и Европы. Предварительно в определенные категории для прекращения ДАТ входили: прекращение по рекомендации врача, кратковременное прерывание (для выполнения операции), прерывание из-за несоблюдения рекомендаций или кровотечения. Конечные точки исследования: кардиальная смерть, определенный или вероятный ТС, инфаркт миокарда или реваскуляризация целевого поражения. За 2 года наблюдения общая частота отказа от ДАТ составила 57,3%. Частота прерывания терапии по рекомендации врача составила 40,8%, кратковременного прерывания для выполнения операции — 10,5%, прерывания из-за несоблюдения рекомендаций или кровотечения — 14,4%. Соответствующий общий показатель частоты крупных сердечно-сосудистых осложнений (MACE) за 2 года составил 11,5% случаев, большинство из которых (74%) произошло, когда пациенты принимали ДАТ. В отличие от пациентов, которые продолжали принимать ДАТ, у тех, кто своевременно, по показаниям, прекратил лечение, был более низкий риск осложнений (0,63; 95% ДИ 0,46—0,86). Сделано заключение, что в реальных условиях у пациентов, перенесших ЧКВ и выписанных на ДАТ, неблагоприятные события после прекращения ДАТ зависят от клинических обстоятельств, причины прекращения и что со временем риск осложнений снижается. Большинство событий после ЧКВ происходят у получающих ДАТ пациентов при ее отмене в ранний период времени, что увеличивает риск неблагоприятных событий независимо от типа стента [17].

Актуальные рекомендации предлагают следующий алгоритм отмены ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов у пациентов, принимающих ДАТ после ЧКВ и нуждающихся в некардиальных хирургических вмешательствах. При ЧКВ по поводу стабильной ИБС и ОКС отмена ДАТ ранее чем через 1 мес противопоказана (класс рекомендаций и уровень доказательности III B). Прерывание ДАТ в период времени между 1 и 6 мес после ЧКВ по поводу стабильной ИБС соответствует классу и уровню доказательности IIa B (больше данных за пользу (безопасность)), если ЧКВ выполнялось в связи с ОКС — класс и уровень доказательности IIb C (данные противоречивы). Отмена ДАТ позже 6 мес после ЧКВ как по поводу стабильной ИБС, так и по поводу ОКС безопасна (класс и уровень доказательности I B) [11].

В этой связи представляют интерес крупные популяционные регистры и персонифицированные базы данных, включающие 4303 пациента, которым имплантировали СЛП и в последующем проводили хирургическую операцию в течение года после ЧКВ. Группы контроля состояли из пациентов без ИБС, которым выполняли подобные хирургические операции. Проведенный анализ позволил установить увеличение суммарного риска инфаркта миокарда (ИМ) и кардиоваскулярной смерти. Развитие неблагоприятных событий связано с временем проведения хирургической процедуры после ЧКВ и ограничивалось первым месяцем после стентирования. Сделано заключение, что при наличии возможности необходимо отсрочить плановые хирургические операции как минимум на 1 мес после ЧКВ независимо от вида имплантированного стента [18]. Целесообразно выполнять некардиальные хирургические вмешательства у пациентов с досрочной отменой ДАТ в клиниках, имеющих эндоваскулярные лаборатории, работающие в режиме 24 ч в сутки 7 дней в неделю.

Актуальные рекомендации по ДАТ в разделе, касающемся алгоритмов досрочной отмены у пациентов после ЧКВ, требующих некардиальных хирургических вмешательств, предписывают следующее. Продолжать терапию АСК в периоперационном периоде и возобновить ДАТ как можно раньше после операции (класс и уровень доказательности I B) [19]. Плановую некардиальную операцию следует отложить как минимум на 1 мес (класс и уровень доказательности IIa B) [20]. Перед плановой операцией прием ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов должен быть прекращен заранее: как минимум за 3 дня для тикагрелора, за 5 дней для клопидогрела и за 7 дней для прасугрела (класс и уровень доказательности IIa B) [21]. Если оба антитромбоцитарных препарата подлежат отмене перед плановой операцией, можно рассмотреть назначение бридж-терапии внутривенными препаратами антитромботического действия, особенно если хирургическое вмешательство проводится в первый месяц после ЧКВ (класс и уровень доказательности IIb C) [22]. Не рекомендуется прерывать ДАТ в течение первого месяца лечения у пациентов, которым выполняются плановые некардиальные операции (класс и уровень доказательности III B) [23]. Существующие рекомендации экспертов по вопросам отмены и возобновления ДАТ обобщены на рис. 1.

Рис. 1. Алгоритм принятия решения по отмене и возобновлению двойной антитромбоцитарной терапии в зависимости от стратификации риска кровотечений и тромбоза стента (адаптировано из [24]).

Рекомендации экспертов по бридж-терапии с указанием сроков отмены антиагрегантов перед хирургическими вмешательствами и схемы введения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов (ГПИ) тромбоцитов — на рис. 2.

Рис. 2. Рекомендации экспертов по бридж-терапии с указанием сроков отмены антиагрегантов перед хирургическими вмешательствами и схемы введения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (адаптировано из [24]).

Представляет интерес классификация некардиальных и кардиохирургических операций в зависимости от степени геморрагического риска в публикации S. Banerjee и соавт. [24]. В ней к операциям низкого риска геморрагических осложнений относятся такие виды общехирургических, ортопедических и урологических операций, как герниопластика, аппендэктомия, холецистэктомия, резекция желудка, резекция тонкой кишки, грудная хирургия, операции на верхних конечностях, артроскопические вмешательства, цистоскопия и уретроскопия. К сосудистым операциям низкого геморрагического риска причислены каротидная эндартерэктомия, эндартерэктомия и шунтирование при реконструкциях артерий нижних конечностей, транскатетерные вмешательства по поводу аневризмы аорты. Промежуточным риском геморрагических осложнений сопровождаются такие виды общехирургических, ортопедических и урологических операций, как геморроидэктомия, гастрэктомия, спленэктомия, резекция прямой кишки, тиреоидэктомия, протезирование плечевого и коленного суставов, большие операции на позвоночнике, биопсия простаты и орхэктомия. К сосудистым операциям промежуточного геморрагического риска отнесены открытые хирургические вмешательства на аорте. К кардиохирургическим операциям промежуточного геморрагического риска отнесены мини-торакотомические операции, коронарное шунтирование, протезирование клапанов, транскатетерная имплантация аортального клапана. Высоким риском геморрагических осложнений сопровождаются такие виды общехирургических, ортопедических и урологических операций, как резекция печени, дуоденоцефалопанкреатэктомия, хирургия перелома бедра, большого таза и проксимального отдела бедренной кости, нефрэктомия, цистэктомия, трансуретральная резекция предстательной железы. Сосудистыми операциями с высоким риском геморрагических осложнений являются открытая торакальная и торакоабдоминальная хирургия и, наконец, такие кардиохирургические операции, как повторное вмешательство, кардиохирургия при эндокардите, коронарное шунтирование при неэффективном ЧКВ, хирургия расслоения аорты.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с хроническим коронарным синдромом (2019) в отношении длительности ДАТ говорится следующее. После ЧКВ при стабильной стенокардии 6-месячной ДАТ достаточно для достижения оптимального баланса эффективности и безопасности у большинства пациентов. Преждевременная отмена ингибитора P2Y₁₂-рецепторов связана с повышенным риском ТС и не рекомендуется, однако более короткая продолжительность ДАТ (1—3 мес) может рассматриваться у лиц с высоким риском угрожающего жизни кровотечения при очень низком риске тромбоза стента. На основании III фазы исследований 12-месячный период по умолчанию является рекомендуемой продолжительностью ДАТ после ОКС, но опять же более короткая продолжительность может быть рассмотрена у пациентов с высоким риском кровотечений [25]. В отношении длительности ДАТ менее 30 дней данные рекомендации также не представляют какой-либо доказательной базы и не предлагают стандартных алгоритмов лечения.

Таким образом, вопросы безопасности краткосрочной ДАТ — продолжительностью менее 3 мес, в особенности менее 30 дней, на сегодняшний день изучены мало. Основные доказательные данные, содержащиеся в актуальных рекомендациях, касаются сроков отказа от ДАТ в период времени 3 мес и более, и ряд аспектов в них характеризуются противоречивостью полученных результатов или допускают экстраполяцию полученных результатов на различные виды коронарных стентов. Между тем проблема безопасности отмены ДАТ в период времени менее 3 мес, особенно менее 30 дней, весьма актуальна и не является решенной. Одним из путей ее решения могла бы быть разработка коронарных стентов с ускоренной эндотелизацией, дающей возможность безопасной отмены ДАТ в течение 30 дней. Этому посвящен следующий раздел настоящей публикации.

Биоинженерные стенты с потенциалом быстрой эндотелизации

Важнейшим механизмом, способным снизить риск ТС при преждевременной отмене ДАТ, является степень эндотелизации имплантированного стента. В этой связи ускорение процессов эндотелизации способно минимизировать вероятность тромбоза [26]. На первом этапе исследований in vitro была показана возможность ускорения процессов эндотелизации при использовании механизмов привлечения на поверхность эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП) [27]. Использование биоинженерных механизмов, когда с помощью антител, расположенных на поверхности стента, из крови привлекаются ЭКП, представляется весьма перспективным. Первым клиническим исследованием (HEALING-FIM), в котором на людях была показана выполнимость и безопасность захвата ЭКП на коронарных стентах для лечения поражений de novo, стало исследование J. Aoki и соавт. [26], опубликованное в 2005 г. Полученные данные не выявили ТС через 1 мес и 6 мес, однако толщина неоинтимы и степень эндотелизации в стентах с ЭКП существенно не отличались от таковых, характерных для ГМС. Представляет интерес экспериментальное исследование, выполненное на 20 свиньях, в котором были использованы коронарные стенты из нержавеющей стали Genous (Orbus Medical Technologies, США), содержащие на поверхности мышиные моноклональные антитела IgG2a: группа А — специфичные для человеческого CD34 þ; группа Б — неспецифические мышиные антитела IgG2a (IgG); группа В (контрольная) — ГМС [28]. Главным результатом данного исследования стало то, что стент, покрытый мышиными моноклональными антителами против CD34 человека, при имплантации в нормальные коронарные артерии свиней продемонстрировал высокий потенциал ранней эндотелизации (через 2 и 5 дней) и сопоставимую толщину неоинтимы на 28-й и 90-й день в сравнении со стентами с неспецифическими мышиными антителами или ГМС.

Несколько небольших и крупных когортных и рандомизированных исследований, в которые были включены пациенты со стабильной ИБС, продемонстрировали эффективность стента Genous в сокращении случаев повторной реваскуляризации целевого сосуда, рестеноза и тромбоза стента [29—32].

Интерес представляет и использование стентов Genous при ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST). В основе данной идеи лежит концепция о том, что мобилизация ЭКП при остром ИМ может ускорить заживление поврежденного стентированного сосуда [33]. Гипотеза предполагает, что использование стента Genous с его способностью связывать ЭКП и его пассивное покрытие в сочетании с максимальной дозой пероральных статинов могут быть полезными при первичных ЧКВ на фоне ИМпST для предотвращения дисфункции целевого сосуда. Проведенные рандомизированные исследования с включением пациентов с ИМпST, которым были установлены стенты Genous, позволили сообщить о благоприятных краткосрочных и среднесрочных результатах в отношении клинических конечных точек [34, 35]. Пожалуй, единственным исследованием, изучившим столь отдаленные результаты (9 лет) имплантации стентов Genous (n=102) при ИМпST в сравнении со стентами Taxus Liberte (n=101), является ретроспективное исследование G.-A. Giurgea и соавт. [36], опубликованное в 2018 г. В группах Genous и TAXUS было 7 и 1 событие острого ТС соответственно (p<0,001). В группе Genous наблюдалась тенденция к более высокой госпитальной частоте MACE (10,8%) по сравнению с группой TAXUS (4,0%). Анализ Каплана—Мейера показал, что 9-летняя свобода от MACE значительно ниже в группе Genous по сравнению с группой TAXUS. Госпитальная, 6-месячная, 1-летняя и 9-летняя летальность составила 7,8%, 8,8%, 9,8% и 23,5% в группе Genous и 2,0%, 3,0%, 4,0% и 16,8% в группе TAXUS соответственно. Таким образом, первая генерация стента Genous продемонстрировала субоптимальные госпитальные и отдаленные результаты, в связи с чем данная технология требует совершенствования.

Следующим этапом развития данной технологии стала разработка нового коронарного стента COMBO (OrbusNeich Medical BV, Нидерланды), который изготовлен из нержавеющей стали с толщиной страт 100 µm и содержит биодеградируемый полимер с сиролимусом и покрытие из иммобилизованных на поверхности антител (анти-CD34) для привлечения ЭКП с целью быстрого формирования эндотелиального слоя. Доклинические исследования продемонстрировали лучшие показатели эндотелизации стента COMBO в сравнении со стентами, покрытыми эверолимусом, на протяжении 28 дней. При помощи ОКТ было подтверждено более эффективное формирование неоинтимы на протяжении 1 года наблюдения. Так, покрытие страт в группе COMBO составило 91,3% (95% ДИ 88,7—93,8%) в сравнении с 74,8% (95% ДИ 70,0—79,6%) в группе стентов, покрытых эверолимусом (p<0,001) [37].

Представляют интерес результаты проспективного мультицентрового регистра REMEDEE (Registry evaluates clinical outcomes after COMBO stent treatment), включившего 1000 пациентов, более 50% из которых имели различные формы ОКС [38]. Дисфункция целевого сосуда через 3 года произошла у 10,7% пациентов (n=105). Такие неблагоприятные события, как сердечная смерть, ИМ, связанный с целевым сосудом, и реваскуляризация целевого сосуда, имели место у 4,1%, 2,0% и 7,1% пациентов соответственно. ТС наблюдался только у 0,7% пациентов. Через 30 сут не получали ДАТ 48 (4,8%) пациентов, спустя 6 мес — 78 (7,8%) пациентов, через год — 157 (15,7%) пациентов. При 2-летнем наблюдении только 138 пациентов получали ДАТ, через 3 года — 73 пациента. Все случаи раннего ТС произошли в рамках ДАТ. Один случай ТС, через 380 сут, произошел вскоре после прекращения приема ингибитора P2Y₁₂-рецепторов. Пациент с ТС через 1037 сут после установки стента не принимал ДАТ. Авторы заключили, что через 3 года пациенты, которым имплантировали стент COMBO, демонстрируют хорошие клинические результаты. Однако ни это, ни другие исследования, изучавшие результаты имплантации стентов COMBO, не оценивали безопасность отмены ДАТ на ранних этапах после ЧКВ (менее 3 мес, 30 сут).

В доступной научной литературе нам удалось найти лишь две публикации результатов исследований, изучавших безопасность краткосрочной (менее 30 сут) ДАТ после стентирования коронарных артерий. В одном из них, G. Sangiorgi и соавт. [39], опубликованном в 2011 г., представлены данные о безопасности 10-дневной ДАТ после имплантации стентов Genous Bio-engineered R stent у 50 пациентов. В исследование включали пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, документированной безболевой ишемией миокарда, степенью целевого стеноза >50% и показаниями к ЧКВ. Для обеспечения безопасности в исследование включали лишь тех пациентов, которым имплантировали стенты Genous диаметром 2,5 мм. Такой минимальный диаметр стента в значительной степени гарантировал отсутствие тяжелых последствий для жизни и здоровья пациентов в случае ТС. После ЧКВ пациентам на постоянной основе назначали АСК и клопидогрел, который отменяли спустя 10 сут после стентирования. Первичными конечными точками исследования являлись внезапная кардиальная смерть, ИМ или ангиографически подтвержденный ТС. Наблюдение за пациентами продолжали на протяжении 3 мес. Все пациенты на протяжении 5 дней перед ЧКВ получали АСК и клопидогрел в дозе 75 мг/сут (нагрузочную дозу клопидогрела 300—600 мг пациентам назначали перед ЧКВ в случае, если они не получали данный препарат на протяжении 5 сут перед вмешательством). Полученные результаты выглядят весьма оптимистично: не отмечено ни одного случая летального исхода, ИМ или ТС. В 3 (6,1%) случаях была выполнена повторная реваскуляризация (целевой артерии у 2 (4,1%) больных). В одном случае повторное ЧКВ было связано с рестенозом в стенте Genous, во втором случае произошел тромбоз ранее установленного ГМС. На основании полученных результатов авторы сделали заключение о безопасности краткосрочной (10 сут) ДАТ при имплантации стентов Genous в ветви второго порядка диаметром 2,5 мм.

Результаты еще одного имеющегося в литературе исследования, касающегося изучения краткосрочной ДАТ при использовании стентов Genous, были опубликованы В.И. Ганюковым и соавт. в 2012 г. [10]. В исследование включены 96 пациентов, имеющих клинику стабильной ИБС или ОКС и показания к ЧКВ. Исключали больных с поражением ствола левой коронарной артерии. Во всех случаях имплантировали стенты Genous. После включения в исследование все пациенты получали стандартную ДАТ: АСК в дозе 75—100 мг/сут и клопидогрел 75 мг/сут. На 14-е сутки проводили рандомизацию больных на две группы в зависимости от длительности назначения клопидогрела: в группе «Genous 14 дней» (n=51) клопидогрел отменяли на 14-й день после ЧКВ; группа «Genous 6 месяцев» (n=45) продолжала прием клопидогрела в течение 6 мес. При необходимости хирургической операции клопидогрел отменяли не менее чем за 5 сут, тогда как отмена АСК осуществлялась только в случае высокого риска геморрагических осложнений. В 30-дневный срок после ЧКВ таких неблагоприятных кардиоваскулярных событий, как смерть, повторный ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения и повторная реваскуляризация целевого сосуда, не наблюдали ни в одной из групп. В группе пациентов «Genous 14 дней» за данный период 14 (27,5%) пациентам был проведен второй запланированный этап оперативного лечения: в одном случае (3,9%) на коронарном русле, в 13 (25,5%) случаях — в ином артериальном бассейне. Обобщенный показатель неблагоприятных кардиоваскулярных событий (МАСЕ) составил 1,9% против 0% в группах «Genous 14 дней» и «Genous 6 месяцев» соответственно (p>0,05). Сравнительный анализ отдаленных результатов показал, что, несмотря на редуцированную до 14 сут схему ДАТ в когорте пациентов «Genous 14 дней», за 12 мес не было получено достоверных различий между группами по каждой конечной точке в отдельности и по объединенному показателю МАСЕ. Авторы сделали заключение, что у пациентов, которым показано ЧКВ, имплантация биоинженерных стентов, покрытых ЭКП, дает возможность безопасного сокращения сроков ДАТ до 14 дней без увеличения риска ТС и возрастания частоты неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Данная схема может быть эффективно использована в лечении больных с мультифокальным атеросклерозом, нуждающихся в срочной реваскуляризации некоронарных сосудистых бассейнов.

Таким образом, стенты с биоинженерным покрытием в ранее проведенных исследованиях продемонстрировали многообещающие результаты, касающиеся отдаленных исходов и потенциала для быстрой эндотелизации, что крайне важно в отношении безопасности отмены ДАТ на ранних сроках (менее 30 дней) после ЧКВ. В то же время доказательная база для этого ограничивается единичными исследованиями. Актуальным направлением научного и практического поиска для минимизации рисков ТС при необходимости краткосрочной ДАТ является такой высокоинформативный внутрисосудистый метод исследования коронарных артерий, как ОКТ, позволяющая с высокой точностью определить степень эндотелизации имплантированного коронарного стента в тот или иной момент времени после ЧКВ. Об этом направлении исследований и пойдет речь далее.

Оптико-когерентная томография в определении степени эндотелизации коронарных стентов

ОКТ основана на принципе интерференции отраженного монохроматического света инфракрасного диапазона в оптически прозрачной среде. Посредством вращения элементов внутрисосудистого датчика достигается получение объемного изображения. Метод обладает очень высокой разрешающей способностью, позволяющей выявлять пролапс ткани между стратами стента, оценивать структуру атеросклеротической бляшки, диссекцию интимы, гиперплазию неоинтимы, прилежание стента к эндотелию и даже степень заживления поверхности сосуда после имплантации стента (эндотелизацию). Технология ОКТ в значительной степени востребована в клинических исследованиях, изучающих процессы эндотелизации различных видов СЛП [40, 41]. В то же время используемая для данной цели шкала неоинтимального заживления (ШНЗ), впервые использованная в рамках рандомизированного исследования TROFI, является довольно точным инструментом, который можно использовать не только с целью изучения особенностей процессов заживления и эндотелизации сосудистой стенки, но и для определения безопасности досрочного прекращения ДАТ. При использовании ШНЗ (показатель исчисляется в процентах) применяют формулу, учитывающую такие показатели, как количество страт с интралюминальным дефектом наполнения (пролабирующая бляшка), количество непокрытых страт в состоянии мальаппозиции, количество непокрытых страт, количество мальаппозированных страт [42].

Несмотря на всю привлекательность данного метода, он обладает и рядом ограничений. Среди них его высокая стоимость, необходимость инвазивного вмешательства в условиях эндоваскулярной лаборатории, его далеко не всегда можно применить, если требуется срочная или экстренная отмена ДАТ по клиническим показаниям. Вероятно, с этим связано практически полное отсутствие в доступных источниках литературы исследований, нацеленных на изучение степени эндотелизации имплантированного стента с целью оценки безопасности прекращения ДАТ в короткие сроки после ЧКВ. Между тем в одном из исследований было показано, что оценка по ШНЗ может выполняться не ранее 3 мес после стентирования [43].

Таким образом, метод ОКТ имеет ряд ограничений и не может решить проблему повышения безопасности досрочной отмены ДАТ после ЧКВ, в особенности в наиболее сопряженный с ТС период времени — до 3 мес и ранее. Его доказательная база в этом аспекте крайне ограниченна. Между тем высокая разрешающая способность и информативность метода ОКТ могут использоваться в будущем при проведении исследований, изучающих различные виды коронарных стентов, в том числе и биоинженерных с высоким потенциалом к быстрой эндотезизации.

Заключение

Представленный обзор современной доказательной базы, касающейся редуцированных сроков ДАТ у пациентов после ЧКВ, и анализ исследований, связанных с применением различных технологий, направленных на ускорение процессов эндотелизации стентов, продемонстрировали существенный потенциал стентов с биоинженерным покрытием и большую роль ОКТ в оценке степени заживления стентированной поверхности сосуда. Было показано, что вопросы безопасности краткосрочной ДАТ, в особенности продолжительностью менее 30 сут, на сегодняшний день практически не изучены. В то же время проблема безопасности отмены ДАТ в период времени менее 30 сут весьма актуальна и не является решенной. Необходимы дальнейшие исследования по разработке и тестированию биоинженерных коронарных стентов с потенциалом к ускоренной эндотелизации, делающей возможной безопасную отмену ДАТ в течение 30 сут после стентирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.