Введение
Любое кардиохирургическое вмешательство сопряжено с риском периоперационных осложнений, частота которых остается достаточно высокой [1]. Такие грозные осложнения, как повреждение и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, способны нивелировать позитивные эффекты хирургического лечения. Одним из механизмов развития этих неблагоприятных событий выступает ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда, неизбежно сопровождающее операции с использованием искусственного кровообращения (ИК), в том числе коронарное шунтирование (КШ) [2].
Вопросам периоперационной защиты миокарда в настоящее время уделяется большое внимание. С точки зрения кардиолога, целесообразным представляется запуск механизмов кардиопротекции, начиная с этапа подготовки пациента к хирургическому вмешательству (преабилитации) [3]. С этой позиции возможно использование физической преабилитации в виде физических тренировок и респираторной гимнастики, которые имеют потенциал в отношении улучшения качества жизни и исходов оперативного вмешательства [4, 5]. Безусловным звеном в этом процессе выступает компенсация коморбидной патологии с целью коррекции факторов риска послеоперационных осложнений. Однако возможности реализации данного пути ограничены. В последние годы хирургическим вмешательствам на сердце и сосудах подвергается все более «тяжелая» категория пациентов: растет число больных старшей возрастной группы со значимой коморбидностью [6].
Еще одним инструментом кардиопротекции может выступать оптимизация медикаментозной терапии на предоперационном этапе. На современном этапе кардиолог располагает большим спектром препаратов с доказанной эффективностью с позиции улучшения прогноза и снижения риска послеоперационных осложнений [7]. Тем не менее продолжается поиск дополнительных рычагов воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах с целью обеспечения защиты миокарда от интраоперационных повреждающих факторов.
Никорандил — вазодилататор с двойным механизмом действия. С одной стороны, препарат активирует открытие АТФ-зависимых калиевых каналов, а с другой — осуществляет донацию оксида азота, что обусловливает повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата внутри клеток и соответственно развитие нитратоподобного эффекта. В результате действия каждого из этих механизмов снижается поступление внутрь клетки Ca2+, закрываются зависимые от потенциала кальциевые каналы, а также уменьшается выход Ca2+ через саркоплазматическую мембрану. На фоне снижения концентрации внутриклеточного Ca2+ развивается вазодилатация. При низкой концентрации никорандила в крови расширяются преимущественно крупные коронарные артерии, а при более высоком уровне препарата снижается сосудистое сопротивление мелких коронарных артерий, что связывают с увеличением открытия АТФ-зависимых калиевых каналов [8]. Таким образом, описанные механизмы проявляются в сбалансированном снижении пред- и постнагрузки, обеспечивающем кардиопротективный эффект при развитии ишемии и хорошую переносимость препарата. Кроме того, имеются данные, что прием никорандила в условиях ишемии миокарда обеспечивает защитное действие на кардиомиоциты за счет фармакологического прекондиционирования — эффекта, обеспечивающего повышение устойчивости миокарда к ишемии.
В ходе экспериментальных исследований было установлено, что активаторы АТФ-зависимых калиевых каналов предотвращают развитие патологически повышенной сократимости кардиомиоцитов, которая представляет собой важный компонент реперфузионного повреждения миокарда [9]. Активаторы АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий обусловливают ток ионов K+, который приводит к деполяризации мембран митохондрий и соответственно уменьшению перегрузки митохондрий ионами Ca2+ и их набухания в период ишемии миокарда. Вследствие этого образуются активные формы кислорода в сублетальных концентрациях. В свою очередь такие сублетальные уровни активных форм кислорода в отсутствие ишемии миокарда имитируют эффект прекондиционирования [10, 11].
Имеются доказательства протективного эффекта никорандила при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) [12, 13], а также данные в пользу значимого снижения количества неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной стенокардией напряжения [14, 15]. Однако данных в когорте пациентов, планируемых для КШ, недостаточно. Тем не менее фармакологическое действие данного препарата позволяет рассматривать его как потенциальный дополнительный инструмент кардиопротекции при прямой реваскуляризации миокарда.
Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности медикаментозной терапии с включением никорандила в дозе 20 мг/сут в предоперационном периоде КШ, а также влияния терапии на качество жизни и исходы операции у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС).
Материал и методы
В рамках проспективного одноцентрового рандомизированного исследования на базе НИИ КПССЗ включены 60 пациентов в возрасте 18—70 лет со стабильной стенокардией напряжения перед изолированным КШ в условиях ИК (медиана возраста 62,4 [58; 67] года). Критериями исключения из исследования явились известная повышенная чувствительность к никорандилу, острый инфаркт миокарда (ИМ) в течение предшествующих 3 мес, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III или IV функционального класса (ФК) по NYHA, выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений <50 уд/мин в покое), атриовентрикулярная блокада II—III ст., фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <40%, артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт.ст.), одновременный прием ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, тадалафил). После оценки критериев включения/исключения на этапе первого посещения кардиолога в клинико-диагностическом отделении пациенты были рандомизированы на две группы. В основной группе (n=30) в дополнение к медикаментозной терапии ИБС первой линии, назначенной в соответствии с действующими национальными клиническими рекомендациями (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов ангиотензина II, антиагреганты, статины, блокаторы кальциевых каналов) [16], в рамках предоперационной подготовки был назначен никорандил (Кординик, компания «ПИК-ФАРМА») в дозе 20 мг/сут в два приема в течение 1—2 мес вплоть до дня операции. Пациентам группы контроля (n=30) в предоперационном периоде никорандил не назначался. Медиана продолжительности лечения никорандилом составила 40 [37; 46] сут.
При поступлении пациентов обеих групп в клинику для КШ оценивали ФК стенокардии в динамике по сравнению с таковым при первичном осмотре кардиологом.
Оценка показателей качества жизни выполнялась при первичном осмотре кардиологом и в послеоперационном периоде на 7—10-е сутки после КШ с помощью опросника SF-36. Анализировали физический (physical health — PH) и психологический компоненты здоровья (mental health — MH).
В послеоперационном периоде на госпитальном этапе также анализировали частоту и структуру послеоперационных осложнений. В структуре осложнений учитывали наиболее грозные состояния: периоперационный ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), нарушения ритма сердца и проводимости, сердечную недостаточность, потребовавшую длительной инотропной поддержки, гидроторакс и гидроперикард, потребовавшие пункции, пневмонию, синдром полиорганной недостаточности (СПОН). Кроме того, оценивали комбинированную конечную точку (общее число осложнений).
Статистический анализ выполняли с помощью пакета программ Statistica 10.0 («Statsoft», США). Оценка нормальности распределения данных проводилась с помощью критерия Шапиро—Уилка. Распределение данных отличалось от нормального, поэтому анализ проводился с использованием непараметрических критериев. Вычисляли абсолютные значения и их доли в процентах, а также медианы и интерквартильный размах (Me [Q25; Q75]). Межгрупповые различия оценивали по следующим критериям: точный критерий Фишера для сравнения двух групп по качественному признаку, критерий Манна—Уитни для сравнения двух независимых групп по количественному признаку. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался <0,05.
Результаты
Пациенты изучаемых групп не различались по исходным клинико-анамнестическим характеристикам, а также основным параметрам интраоперационного периода (табл. 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика изучаемых групп по клинико-анамнестическим и интраоперационным параметрам
Table 1. Clinical-anamnestic and intraoperative parameters of both groups
| Показатель | Группа никорандила (n=30) | Группа контроля (n=30) | p-критерий |
| Возраст, годы | 61,5 [60; 63] | 63,0 [56; 66] | >0,05 |
| Пол, n (%): | >0,05 | ||
| мужской | 25 (83) | 26 (86,6) | |
| женский | 5 (16,6) | 4 (13,3) | |
| ИМТ, кг/м2 | 29,9 [24,3; 32,8] | 28,6 [26,4; 31,6] | >0,05 |
| Курение, n (%) | 10 (33) | 9 (30) | >0,05 |
| EuroScore, баллы | 0,79 [0,6; 0,81] | 0,84 [0,68; 0,9] | >0,05 |
| Длительность ИБС, годы | 2,0 [0,5; 7,0] | 1,0 [0,5; 6,0] | >0,05 |
| Наличие АГ, n (%) | 29 (96,6) | 30 (100) | >0,05 |
| ФП, n (%) | 2 (6,6) | 3 (10) | >0,05 |
| ФК стенокардии, n (%): | >0,05 | ||
| II | 21 (70) | 22 (73) | |
| III | 9 (30) | 8 (26,6) | |
| ФК ХСН (NYHA), n (%): | >0,05 | ||
| 0—I | 1 (3) | 0 | |
| II | 29 (96,6) | 30 (100) | |
| Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) | 18 (60) | 19 (63) | >0,05 |
| ОНМК в анамнезе, n (%) | 1 (3,3) | 1 (3,3) | >0,05 |
| СД в анамнезе, n (%) | 6 (20) | 7 (16,6) | >0,05 |
| ФВ ЛЖ, % | 64 [56; 65] | 64 [60; 66] | >0,05 |
| Общее время операции, мин | 195,0 [175,0; 220,0] | 205 [180,0; 230,0] | >0,05 |
| Время пережатия аорты, мин | 49,5 [43,0; 51,0] | 51,0 [46,0; 60,0] | >0,05 |
| Длительность ИК, мин | 81,0 [76,0; 87,0] | 82,0 [73,0; 95] | >0,05 |
| Количество шунтов, n | 2,0 [2,0; 3,0] | 2,0 [2,0; 3,0] | >0,05 |
| Количество койко-дней в КХО, сут | 8 [7; 9] | 10 [8; 11] | >0,05 |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела, АГ — артериальная гипертензия, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, СД — сахарный диабет, КХО — кардиохирургическое отделение.
Пациенты мужского пола составили 85% исследуемой выборки, большинство больных имели артериальную гипертензию (АГ), избыточную массу тела, 1/3 пациентов курили, около 20% имели сахарный диабет 2-го типа.
Параметры качества жизни, оцененные до операции и до начала терапии никорандилом, также не имели значимых межгрупповых различий (табл. 2).
Таблица 2. Предоперационные показатели качества жизни до начала терапии никорандилом
Table 2. Preoperative indicators of quality of life before nicorandil therapy
| Параметры качества жизни | Группа никорандила (n=30) | Группа контроля (n=30) | p-критерий |
| PF, баллы | 70 [60; 80] | 65 [45; 90] | >0,05 |
| RP, баллы | 50 [0; 75] | 40 [0; 100] | >0,05 |
| BP, баллы | 51 [41; 54] | 59 [41; 74] | >0,05 |
| GH, баллы | 42 [35; 50] | 57 [45; 70] | >0,05 |
| VT, баллы | 45 [40; 50] | 55 [45; 65] | >0,05 |
| SF, баллы | 50 [50; 100] | 50 [38; 100] | >0,05 |
| RE, баллы | 66 [20; 100] | 50,5 [0; 67] | >0,05 |
| MH, баллы | 60 [56; 60] | 68 [52; 84] | >0,05 |
| Интегральные показатели качества жизни | |||
| физический компонент здоровья (PH), баллы | 38 [34; 56] | 39,5 [32; 64] | >0,05 |
| психический компонент здоровья (MH), баллы | 42 [36; 49] | 43 [38; 53] | >0,05 |
Примечание. BP — bodily pain (интенсивность боли), GH — general health (общее состояние здоровья), MH — mental health (психическое здоровье), PF — physical functioning (физическое функционирование), PH — physical health (физический компонент здоровья), RE — role emotional functioning (ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием), RP — role physical functioning (ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием), SF — social functioning (социальное функционирование), VT — vitality (жизненная активность).
При оценке исходной выраженности стенокардии при первичном посещении кардиолога в группе никорандила 70% пациентов имели II ФК стенокардии, 30% — III ФК стенокардии. В группе контроля это соотношение составило 73 и 27% соответственно. При оценке выраженности клиники стенокардии при поступлении в клинику НИИ КПССЗ (через 1—2 мес после первичного посещения кардиолога) оказалось, что в группе с никорандилом 20% пациентов отметили улучшение и имели 0—I ФК стенокардии, что было значимо больше исходного (p=0,02), и только 13,3% не отмечали клинического улучшения и остались в группе стенокардии III ФК. Оставшиеся 66,6% пациентов имели II ФК стенокардии. В группе без никорандила выраженность клиники стенокардии статистически значимо не изменилась (см. рисунок).
Динамика выраженности клиники стенокардии в изучаемых группах.
Severity of angina pectoris in both groups.
Оценка осложнений раннего послеоперационного периода продемонстрировала тенденцию в уменьшении их частоты (11 случаев в группе никорандила против 15 случаев в контрольной группе) (табл. 3). Отсутствие статистической достоверности межгрупповых различий по частоте послеоперационных осложнений, возможно, обусловлено малым объемом выборки.
Таблица 3. Госпитальные послеоперационные осложнения после КШ в обеих группах
Table 3. In-hospital postoperative complications after CABG in both groups
| Показатель | Группа никорандила (n=30) | Группа контроля (n=30) | p-критерий |
| Комбинированная конечная точка, n (%) | 11 (36) | 15 (50) | >0,05 |
| Инфаркт миокарда, n (%) | 0 | 0 | — |
| ОНМК, n (%) | 0 | 0 | — |
| Нарушения ритма сердца, n (%) | 4 (13,3) | 3 (10) | >0,05 |
| Сердечная недостаточность, n (%) | 0 | 2 (6,6) | >0,05 |
| Гидроторакс, n (%) | 0 | 2 (6,6) | >0,05 |
| Гидроперикард, n (%) | 0 | 0 | — |
| Пневмония, n (%) | 7 (23) | 8 (26) | >0,05 |
| СПОН, n (%) | 0 | 0 | — |
Анализ динамики показателей качества жизни продемонстрировал, что в раннем послеоперационном периоде в обеих группах снизились показатели качества жизни по сравнению с дооперационными данными (табл. 4).
Таблица 4. Динамика интегральных показателей качества жизни до и после КШ в изучаемых группах
Table 4. Integral indicators of quality of life before and after CABG in both groups
| Параметры качества жизни | До КШ | После КШ | p-критерий |
| Физический компонент здоровья (PH), баллы | |||
| группа никорандила (n=30) | 38 [34; 56] | 37,5 [32; 48] | >0,05 |
| группа контроля (n=30) | 39,5 [32; 64] | 35 [26,5; 35] | 0,003 |
| Психический компонент здоровья (MH), баллы | |||
| группа никорандила (n=30) | 42 [36; 49] | 38,5 [34; 48] | >0,05 |
| группа контроля (n=30) | 43 [38; 53] | 39 [35; 48] | >0,05 |
Однако эта отрицательная динамика оказалась статистически значимой только в группе без никорандила по параметру физического компонента здоровья (PH) (p=0,003). В группе с никорандилом параметры качества жизни в раннем послеоперационном периоде изменились незначимо по сравнению с дооперационными данными, а также отсутствовали статистически значимые межгрупповые различия по данным показателям.
Обсуждение
Повреждение миокарда, способное привести к ухудшению его восстановления и развитию сердечной недостаточности после реваскуляризации, остается нерешенной проблемой, сопровождающей как КШ, так и ЧКВ [17]. Важнейшими патогенетическими механизмами интраоперационного повреждения миокарда являются ишемическое повреждение и развитие метаболических изменений в клетке при реперфузии, запускающие постишемичекую дисфункцию миокарда, которая может сохраняться, несмотря на реваскуляризацию. Эти процессы потенцируются влиянием различных факторов, снижающих устойчивость клеток к ишемически-реперфузионному повреждению, основными из которых, с позиции кардиолога, выступают возраст пациента и коморбидная патология [2].
Компенсация коморбидной патологии и адекватная медикаментозная терапия являются основными инструментами кардиопротекции на предоперационном этапе перед КШ. Препаратами с доказанной эффективностью в этом направлении являются бета-адреноблокаторы, статины и ацетилсалициловая кислота, снижающие госпитальную летальность, риск интраоперационной ишемии и инфаркта миокарда, частоту развития аритмии и церебральных осложнений в послеоперационном периоде [7, 18, 19]. Кроме того, перспективной в отношении улучшения исходов хирургического лечения представляется физическая преабилитация, включающая, прежде всего, физические тренировки и респираторную гимнастику. Данное направление предоперационной подготовки эффективно с позиции снижения частоты послеоперационных осложнений, повышения качества жизни и сокращения времени пребывания пациента в стационаре [5, 20].
Продолжается поиск новых фармакологических подходов с целью улучшения исходов реваскуляризации миокарда. Результаты, продемонстрированные в ходе настоящего исследования, свидетельствуют, что назначение оптимальной медикаментозной терапии в предоперационном периоде, включающей использование никорандила в дозе 20 мг/сут, может способствовать оптимизации течения периоперационного периода при плановом КШ у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Это проявляется в уменьшении выраженности клиники стенокардии до операции, лучшими показателями качества жизни в раннем послеоперационном периоде, а также тенденцией к снижению количества госпитальных послеоперационных осложнений.
Полученные данные находят подтверждение в ранее проведенных исследованиях. Кардиопротективная эффективность никорандила в когорте пациентов, подвергшихся ЧКВ, показана многими авторами. Так, по результатам исследования S. Wang и соавт. [12], длительный прием никорандила у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, перенесших первичное ЧКВ, способствовал уменьшению размера зоны инфаркта, а также улучшал сократительную способность миокарда и переносимость физических нагрузок в послеоперационном периоде. В работе Z. Wang и соавт. [21] также показана эффективность внутривенного введения никорандила в периоперационном периоде ЧКВ в отношении уменьшения зоны инфаркта без развития неблагоприятных гемодинамических эффектов и провокации жизнеугрожающих нарушений ритма и других осложнений. Согласно результатам проведенного метаанализа, использование никорандила в дополнение к чрескожной реваскуляризации миокарда значимо снижало частоту феномена no-reflow и последующих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, тем самым улучшая реперфузию миокарда и клинические исходы у пациентов с острым ИМ [22].
Эффективность в отношении повышения качества жизни также продемонстрирована у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Выявлено значительное повышение всех показателей качества жизни, оцененных по Сиэтлскому опроснику, на фоне дополнительного назначения никорандила к основной антиангинальной терапии в течение 3 мес [23].
Механизмы описанных эффектов могут быть объяснены воспроизведением эффекта ишемического прекондиционирования и защитой кардиомиоцита в отношении последующих эпизодов ишемии [12, 22]. Кроме того, имеются экспериментальные данные, демонстрирующие положительный эффект никорандила в отношении стабилизации атеросклеротической бляшки и уменьшения выраженности апоптоза [14].
На фоне имеющихся результатов у пациентов с ЧКВ исследования в когорте пациентов с КШ единичны [24, 25]. Тем не менее механизмы ишемически-реперфузионного повреждения при данных видах реваскуляризации во многом схожи, что позволяет предположить возможность экстраполирования результатов, полученных у пациентов с ЧКВ, на когорту пациентов, подвергаемых КШ. Таким образом, принимая во внимание механизм действия никорандила, представляется перспективным дальнейшее изучение возможностей данного препарата именно при КШ.
Заключение
Результаты проведенного пилотного исследования свидетельствуют об улучшении клинического течения ИБС у пациентов со стабильной стенокардией в предоперационном периоде КШ, проявляющегося в уменьшении выраженности клиники стенокардии на фоне терапии никорандилом. Показано, что добавление никорандила (Кординик, компания «ПИК-ФАРМА») к стандартной терапии в предоперационном периоде способствует оптимизации показателей качества жизни и течения раннего послеоперационного периода. Полученные данные позволяют рассматривать такой подход к предоперационной подготовке как возможный дополнительный инструмент, позволяющий улучшить исходы проводимых вмешательств. Однако, принимая во внимание ограниченные данные литературы, вопрос требует дальнейшего изучения.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
The authors declare no conflicts of interest.