Введение

Одной из самых актуальных проблем современной кардиологии остается поиск новых малоизученных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Особенно это важно для больных, традиционно причисляемых к категории низкого/умеренного сердечно-сосудистого риска. Активно изучается роль таких предикторов раннего развития атеросклероза, как хроническое вялотекущее воспаление, повышенное образование конечных продуктов гликации, гиперурикемия, увеличение уровня мочевины, нарушения минерального обмена костной ткани, функции щитовидной железы, низкая приверженность терапии, психосоциальные факторы. В первой части нашего обзора, представленной в предыдущем 4 номере журнала [1], мы подробно разобрали вопросы взаимосвязи атеросклероза с депрессией — самостоятельным независимым фактором риска, не уступающим, а подчас и превосходящим по значимости «классические» факторы риска. Мы рассмотрели общие патогенетические механизмы и нейробиологические медиаторы этих двух, на первый взгляд, столь разных заболеваний. Наиболее важным из механизмов представляется хроническое вялотекущее воспаление. Еще одним объединяющим звеном, по всей видимости, является гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, роль которой хорошо изучена при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) и очень мало при аффективных расстройствах [1]. Также важным «игроком», вероятно, может стать микробиота, изменения в составе которой могут повлиять как на развитие атеросклероза, так и на реакцию организма на стресс. Доказательствам участия микробиоты в патогенезе этих заболеваний посвящена вторая часть нашего обзора.

Микробиота: ее вклад в развитие атеросклероза

Рассматривается гипотеза, что кишечная микробиота может во многом определять склонность сосудистых стенок к формированию атеросклеротических бляшек (АСБ) [2]. Пусковые механизмы изменений сосудистой стенки: окислительный стресс и хроническое воспаление, — могут практически напрямую стимулироваться продуктами жизнедеятельности микробиоты кишечника. Предполагают, что вещества, продуцируемые микробиотой кишечника, всасываются в кровь, затем транспортируются к сосудистой стенке и, наконец, агрегируются в липидные полоски [3]. Клинические исследования показали преобладание Collinsella genus, Enterobacteriaceae, Streptococcaceae, Klebsiella spp. и снижение количества бактерий, продуцирующих короткоцепочечные летучие жирные кислоты (КЦЖК) (Eubacterium, Roseburia, Ruminococcaceae spp.) у больных с установленным атеросклерозом по сравнению со здоровыми людьми [4].

Микробиота кишечника, которая в настоящее время рассматривается как динамический эндокринный орган, взаимодействует с «хозяином» на поверхности кишечника и посылает сообщения в отдаленные органы посредством многочисленных медиаторов, вырабатываемых микробами. Эти медиаторы включают множество бактериальных продуктов, а также некоторые цитокины, индуцированные микроорганизмами [5]. Любое неравновесие между «хозяином» и коренной микрофлорой (комменсалами) может привести к воспалению кишечника, прохождению содержимого просвета кишечника через его стенки в кровоток и к системному иммунному ответу [6]. Для регулирования иммунных ответов кишечника и формирования его микробиоты включаются важнейшие рецепторы распознавания образов: Toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-рецепторы (подобные домену олигомеризации ядра). Они определяют связанные с микробами молекулярные структуры: липополисахариды (ЛПС) и пептидогликан — компоненты мембраны грамотрицательных бактерий. С одной стороны, они осуществляют защиту кишечника от патогенных микроорганизмов, а с другой — могут играть негативную роль в развитии хронического воспаления [7]. В частности, синдром «дырявого кишечника», характеризующийся повышенной проницаемостью слизистой оболочки кишечника, делает возможным попадание ЛПС и пептидогликана в кровоток. Иммунные клетки распознают ЛПС, используя TLR, что вызывает воспаление за счет активации выработки провоспалительных цитокинов [8]. Присутствие этих бактериальных компонентов в кровотоке также может вызывать гиперлипидемию, инсулинорезистентность и воспаление сосудов [9]. Несбалансированный статус микробиоты рассматривается рядом исследователей как фактор риска (ФР) развития и прогрессирования атеросклероза, независимый от таких традиционных ФР, как курение, дислипидемия, сахарный диабет и гипертония [10].

Вклад микробиоты кишечника в развитие атеросклероза дополнительно подтверждается наличием бактериальной ДНК в АСБ человека. Показано, что АСБ имеют собственное микробное микроокружение, такое как Streptococcus, Pseudomonas, Klebsiella, Veillonella spp. и Chlamydia pneumoniae [11]. Кроме того, в АСБ обнаружены ключевые бактериальные элементы зубного налета [12]. Бактерии, выявленные в АСБ образуют сложные биопленки, зеркально отражающие состав микробиоты зубного налета [13]. Доказано, что плохая гигиена полости рта ассоциируется с большим риском развития ССЗ и острого инфаркта миокарда [14]. Новые данные свидетельствуют и о том, что патогены, вызывая местное воспаление, могут разрушать как гематотканевой барьер полости рта, так и стенки кишечника, и затем перемещаться в системный кровоток [15]. Одним из механизмов, с помощью которого бактерии могут достичь АСБ, является фагоцитоз макрофагами на эпителиальных покровах (например, в ротовой полости, кишечнике и легких). Активированные фагоцитозом макрофаги достигают эндотелия атеромы, проникают в нее и, нагружаясь холестерином, трансформируются в пенистые клетки [16]. В подтверждение этого механизма приводятся данные о двукратном увеличении числа мононуклеарных клеток периферической крови, инфицированных Chlamydia pneumonia у больных ССЗ по сравнению с контрольной группой [17]. Интересно, что бактерии присутствуют в АСБ человека, но их не удалось обнаружить в здоровых тканях аорты у мышей [18]. Таким образом, инфицированные макрофаги могут специфически нацеливать бактерии именно на атеромы, а наблюдаемая корреляция между количеством бактериальной ДНК в АСБ и количеством лейкоцитов не исключает, что бактериальная нагрузка АСБ определяет ее воспалительный статус и стабильность. Метагеномный анализ также показал, что состав микробиоты отличается у больных с нестабильными АСБ по сравнению со стабильными бляшками. Нестабильные бляшки ассоциируются со уменьшением уровня фекальной Roseburia, а также с увеличением потенциальной способности микробиома вырабатывать провоспалительные пептидогликаны и снижением продукции противовоспалительных каротинов [19].

Микробы кишечника также инициируют местное и системное воспаление посредством рецепторов распознавания образов (PRRs). Это запускает активацию нижележащих воспалительных каскадов и в конечном итоге индуцирует продукцию воспалительных цитокинов [20]. Иммунные клетки реагируют на бактериальные сигналы локально и системно, вырабатывая различные цитокины и белки (интерлейкин (IL) IL-1, IL-17, IL-18, IL-22, антимикробные пептиды и иммуноглобулин A) для защиты или выработки иммунной устойчивости к кишечной микробиоте [21]. Более того, иммунные клетки, запрограммированные кишечной микробиотой, могут мигрировать в дистальные сосуды и органы и провоцировать воспаления за пределами кишечника [22]. В результате в сосудах развивается целый каскад реакций, приводящий к развитию аутоиммунного воспаления [23].

Связанное с атерогенезом перекрестное взаимодействие между иммунными и негемопоэтичными клетками в артериальной стенке, кроме цитокинов, опосредуется и инфламмасомами — внутриклеточными сигнальными белками, которые контролируют воспалительную реакцию и координируют антимикробную защиту «хозяина». Они активируют воспалительные каспазы, протеолитические ферменты, играющие важную роль в процессах апоптоза, некроза и воспалительных процессах [24]. В результате в кишечнике частично нейтрализуются инфекционные агенты и последствия механических повреждений за счет поддержания здоровой микробиоты. Но воспаление, цель которого — защита от избыточного роста микрофлоры, может способствовать развитию и прогрессированию атеросклероза и других ассоциированных с хроническим воспалением заболеваний. Показано, что связанная с метаболическими нарушениями и воспалением инфламмасома криопирин (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) NLRP3 наряду с каспазой 1, IL-1β и IL-18 выделяется в ткани АСБ сонных артерий человека. Она активируется накоплением кристаллического холестерина, который увеличивает продукцию IL-1β и IL-18 [25].

Проникновение ЛПС в циркуляторное русло при синдроме «дырявого кишечника» приводит к усиленной выработке провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF-α), ИЛ-1, ИЛ-6) и к метаболическим нарушениям. В эксперименте введение ЛПС в течение 4 недель у мышей приводило к ожирению, повышению в 2—3 раза уровней глюкозы и инсулина в крови по отношению к показателям у животных контрольной группы. Введение ЛПС крысам в другом эксперименте вызывало увеличение частоты сокращения сердца, снижало чувствительность барорецепторного рефлекса, усиливало экспрессию белков TLR и TNF-α в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, играющих ключевую роль в регуляции АД [26].

Кроме описанного выше механизма развития хронического воспаления, запущенного транслокацией микробиоты и структурных компонентов мертвых бактерий (ЛПС, пептидогликана, бактериальной ДНК), рассматривают влияние функциональных метаболитов микробного происхождения — третичный амин с формулой (CH3)3N(ТМАО) и короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Эти небольшие молекулы способны выходить из просвета кишечника в организм через трансклеточные или параклеточные пути и могут оказать влияние на иммунитет «хозяина» [27], равно как и метаболиты «хозяина» способны контролировать вирулентность микроорганизмов, что позволяет говорить о формировании метаболической интеграции [28]. Так, натрийуретические пептиды мозговой и типа C вызывают усиление вирулентной активности [29].

ТМАО-триметиламиноксид, микробный метаболит, образуется в организме человека из триметиламина (ТМА), который, в свою очередь, является результатом переработки карнитина, холина, бетаина и лецитина кишечными бактериями.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что увеличение левокарнитина, холина, бетаина и лецитина в рационе вызывает повышение образования ТМА в кишечнике бактериями рода Prevotella. ТМА затем подвергается окислению в печени с образованием ТМАО, который способствует накоплению холестерина в макрофагах, образованию пенистых клеток и формированию атеросклеротических бляшек. В 2011 г. в журнале Nature [30] были опубликованы данные, что эти метаболиты могут предсказывать риск ССО в большой клинической выборке. У мышей рацион, богатый холином, ТМАО или бетаином, способствовал активации множества рецепторов-мусорщиков scavenger receptor (SR) макрофагов, ассоциированных с хроническим вялотекущим воспалением, и развитию атеросклероза. Исследования на стерильных мышах подтвердили решающую роль пищевого холина и кишечной флоры в производстве ТМАО, увеличении накопления холестерина в макрофагах и образовании пенистых клеток. Подавление микрофлоры кишечника у мышей, склонных к атеросклерозу, тормозило развитие атеросклероза на фоне повышенного содержания холина в пище.

В проспективном клиническом исследовании, в котором приняли участие более 4000 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, высокие уровни ТМАО ассоциировались с большим риском серьезных CCO: смерть, острый инфаркт миокарда и инсульт в течение 3 лет. Основные различия наблюдались у пациентов в верхнем квартиле по уровню ТМАО. Этот квартиль ассоциировался с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений ( ССО) в 2,5 раза по сравнению с нижним квартилем [31]. Повышение концентрации TMAO в плазме крови было независимым предиктором большей распространенности ССЗ и риском ССО и в целом ряде других исследований. В проведенном в 2016 г. метаанализе проспективных исследований продемонстрировано, что повышение концентрации ТМАО и его предшественников ассоциируется с повышением риска смерти от всех причин и тяжелых ССО независимо от традиционных ФР [32]. Повышение ТМАО показало себя предиктором развития ССО и в группе больных умеренного риска [33].

Биосинтез ТМАО определяется составом съеденной пищи (красное мясо, рыба, птица, яйца, богатые холином и L-карнитином, потенциальными источниками TMAO), микробной активностью и окислением ТМА в печени флавинсодержащими монооксигеназами. Повышение ТМАО в сочетании с высокими уровнями холина и бетаина в плазме оказалось ассоциировано соответственно с 1,9 и 1,4-кратным повышением риска ССО. Уровень холина в плазме повышен у пациентов с ССЗ, и находится в прямой корреляционной зависимости с худшим прогнозом острого коронарного синдрома. Однако в доступной литературе есть и работы, опровергающие данную теорию и даже доказывающие обратное [34]. В популяционном исследовании в течение 10-летнего наблюдения уровень TMAO в плазме не оказал значимого влияния на риск раннего атеросклероза (толщины комплекса интима-медиа, коронарного кальция у здоровых взрослых людей молодого и среднего возраста [35]).

Левокарнитин — еще один источник ТМАО, что послужило основанием для гипотезы, что высокий уровень карнитина в пище ассоциирован с развитием ССО. гамма-бутеробетаин — один из основных метаболитов, продуцируемый микробиотой из левокарнитина, в кишечнике у мышей преобразуется бактериями в ТМА и в ТМАО. Гипотеза получила подтверждение в экспериментах на животных [36]. Обогащенное карнитином питание привело к развитию атеросклероза у подопытных животных, а назначение антибиотиков, подавляющих микробиоту, продуцирующую ТМАО, улучшило состояние сосудов. Однако результаты эксперимента на крысах нужно переносить на человека с большой осторожностью. Дозу карнитина, сопоставимую с полученной крысами, человек не смог бы получить с пищей, так как она очень велика. По данным метаанализа 2013 г. [37], употребление левокарнитина наоборот снижало смертность от всех причин на 27%, аритмии — на 65%, симптомы стенокардии после перенесенного инфаркта миокарда — на 40%.

Атерогенные механизмы TMAO активно изучаются. Влияние ТМАО прослеживается почти на всех ключевых этапах патогенеза атеросклероза. Так, ТМАО посредством активации митоген-активируемой протеинкиназы и сигнального каскада ядерного фактора NF-kB активирует адгезию моноцитов и запускает сосудистое воспаление как в эндотелиальных, так и в гладкомышечных клетках. ТМАО повышает образование провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-1β) и уменьшает уровень противовоспалительных цитокинов (IL-10). Об активации SR макрофагов мы уже писали выше. Показано, что TMAO увеличивает образование пенистых клеток из макрофагов, подавляет обратный транспорт холестерина макрофагами и снижает экспрессию холестерина ЛПВП. TMAO значительно активирует окислительный стресс, ингибируя активность эндотелиальной синтазы оксида азота и продукцию оксида азота через активацию thioredoxin (TRX)-interacting protein (TXNIP)инфламмасомы. Прямое воздействие ТМАО на тромбоциты приводило к гиперреактивности тромбоцитов и риску тромбоза [34].

В настоящее время также изучается роль в развитии атеросклероза и других важных метаболитов кишечной флоры — короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). К ним относятся уксусная, масляная, пропионовая и валериановая кислоты. Хорошо известно, что подмножество анаэробных бактерий, обнаруженных в слепой и проксимальной части толстой кишки, продуцирует КЦЖК путем ферментации неперевариваемых углеводов. Бактерии типа Bacteroidetes выделяют высокие уровни ацетата и пропионата, тогда как бактерии типа Firmicutes вырабатывают большое количество бутирата. Бутират у млекопитающих служит преобладающим энергетическим субстратом для колоноцитов и энтероцитов. Он способен изменять состав слоя слизи посредством синтеза муцина, ослаблять бактериальную транслокацию через эпителий при метаболическом стрессе и усиливать кишечный барьер за счет увеличения сборки плотных контактов. КЦЖК играют важную роль в качестве субстратов для метаболизма углерода, глюкозы, липидов и холестерина [38]. Они реализуют свои эффекты посредством связи с рецепторами, связанными с G-белками, которые находятся в различных популяциях клеток-»хозяев» в периферических тканях [39]. Так, было обнаружено, что КЦЖК, генерируемые кишечными микробами, действуют дистально в центральной нервной системе, регулируя комплексные метаболические реакции. КЦЖК бактериального происхождения, участвуют в регулировании иммунного гомеостаза кишечника. В частности, бутират взаимодействует с рецепторами «хозяина» на лейкоцитах и эндотелиальных клетках кишечника, чтобы сбалансировать иммунные ответы T хелперов по первому и второму путям. Показано, что бутират сильно ингибирует продукцию провоспалительного интерлейкина-12 (IL-12) путем подавления накопления мРНК как IL-12p35, так и IL-12p40, но значительно усиливает секрецию противовоспалительного IL-10 в человеческих моноцитах, стимулированных клетками Staphylococcus aureus [40]. Оказывая противовоспалительный эффект, бутират подавляет и ядерный фактор «каппа-би» NF-κB, а также экспрессию TNF-α [41]. Таким образом, регулируя энергетический обмен, чувствительность к инсулину, ответы иммунных клеток, КЦЖК действуют как ключевые метаорганические гормоны, в том числе регулирующие процессы, вовлеченные в патогенез ССЗ. В экспериментальной модели у генетически чувствительных к атеросклерозу мышей и гуманизированных гнотобиотических мышей было показано, что бутират, а именно имплантация производящей бутират бактерии Roseburia intestinalis, снижала развитие атеросклероза. При этом бутират уменьшал системное воспаление, включая инфильтрацию макрофагальных бляшек, не влияя на уровень сывороточного холестерина [42]. В эпидемиологическом исследовании продолжительностью 19 лет с участием 9776 человек было показано, что потребление пищевых волокон снижало риск развития ССЗ, что подтверждает предположение о том, что КЦЖК подавляют развитие атеросклероза [43].

Кроме ТМАО и КЦЖК регуляторные метаболиты микроорганизмов включают гамма-аминомасляную кислоту, биотин, витамин K, путресцин, спермидин, спермин, таурин, кадаверин, триптофан. Кишечные микробы секретируют и другие метаболиты, например, низкомолекулярные соединения, называемые сигналами QSS (quorum sensing signals), которые используются патогенами для начала экспрессии факторов вирулентности и образования биопленок, влияя на их инвазию и колонизацию в «хозяевах». Молекулы QS N- (3-оксододеканоил) - l -гомосеринлактон (3OC 12 -HSL) способны привлекать в места инфекции и развития биопленок человеческие нейтрофилы [44]. Способность 3O-C12-HSL подавлять выработку TNF-α в стимулированных макрофагах может способствовать возникновению хронических инфекций, спровоцированных такими оппортунистическими бактериями, как P. aeruginosa [45].

Метагеномный анализ показал, что состав микробиоты отличается у больных с нестабильными атеросклеротическими по сравнению со стабильными бляшками. Нестабильные бляшки ассоциируются со снижением уровня фекальной Roseburia, а также с увеличением потенциальной способности микробиома продуцировать провоспалительные пептидогликаны и снижением продукции противовоспалительных каротинов [46]. Некоторые представители рода Archaea, например, Methanomassiliicoccus luminyensis, могут препятствовать развитию атеросклероза, блокируя синтез ТМАО. Эти бактерии ферментируют ТМА в кишечнике до метана, тем самым противостоят образованию ТМАО в печени. Терапевтическое назначение ферментов, вырабатываемых этими археями, снижает уровень ТМАО [47]. Род Bacteroides — один из основных представителей кишечной микрофлоры, грамотрицательные облигатные анаэробы. Некоторые из представителей этого рода являются оппортунистическими патогенами. Тем не менее существует ряд исследований, доказавших, что относительно меньшее содержание Bacteroides ассоциировано с развитием сосудистых патологий. Так, J. Yin и соавт. (2015) показали, что уровень Bacteroides существенно ниже у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по сравнению с лицами с бессимптомным течением атеросклероза [48]. Такое нарушение как метаболический синдром также ассоциируется со снижением числа Bacteroides [19]. С другой стороны, токсины условно-патогенных представителей этого рода, по всей видимости, могут инициировать неспецифическое воспаление и могут стать причиной флебитов, эндокардитов и других заболеваний. Бактерии рода Bacteroides были обнаружены непосредственно в атеросклеротических бляшках. Представители рода Bacteroides встречаются не чаще, чем у 17% в группе молодых больных атеросклерозом, зато среди пожилых встречаются уже в 80% наблюдений [49]. Однозначного ответа на вопрос, откуда и как попадают эти бактерии в бляшки, как они меняются, что могут продуцировать и какое влияние оказывают на саму бляшку, пока нет.

Микробиота и депрессия

Роль изменений микробиоты в развитии депрессии изучена меньше. Известно, что микробиота может реагировать на дистресс. При этом отмечается снижение числа и видового разнообразия микроорганизмов, их миграция относительно кишечной стенки [50]. Имеются и наблюдения, демонстрирующие обратное влияние: состав микробиоты влияет на реакцию организма на стресс как физиологическую, так и поведенческую. Метаболиты микробиоты являются сигнальными факторами, которые регулируют экспрессию генов в нейронах амигдалы и префронтальной коры, регулируют активность микроглии и нейропластичность, что обеспечивает согласованную работу участков мозга — основу адекватного эмоционального фона и поведения.

Дисбиоз способствует нарушению метаболизма триптофана, дефициту мелатонина и серотонина в головном мозге, что ассоциируется с агрессивностью, утратой самоконтроля при негативных эмоциях и эмпатии [51]. Существуют бактерии, способные вырабатывать дофамин (бактерии типа Bacillus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris). Ряд патогенных штаммов — Escherichia coli, Proteus vulgaris и др. — могут вырабатывать норадреналин и адреналин [52]. Как уже говорилось, КЦЖК, генерируемые кишечными микробами, влияют на метаболизм клеток центральной нервной системы. В ряде исследований выявлена связь между составом микробиоты толстой кишки и эмоциональными переживаниями у грызунов [53]. Чтобы изучить данную взаимосвязь у людей, ученые включили в исследование 40 здоровых женщин и разделили их на две группы в зависимости от типа бактерий доминирующего в образцах кала: у 33 женщин доминировали Bacteroides, у 7 — Prevotella [53]. Женщины из двух групп отличались по строению мозга и по-разному реагировали на раздражители (демонстрируемые изображения). В первой группе, в которой доминирующим типом в микробиоте были Bacteroides, был больше объем серого вещества в префронтальной коре мозга — структурах, вовлеченных в сложную обработку информации, — и в гиппокампе — структуре, связанной с процессами обработки памяти. Во второй группе, в которой доминировали Prevotella, в этих областях объем серого вещества был меньше по сравнению с первой группой. Формирование восприятия у женщин также отличалось в зависимости от состава кишечной микробиоты. Во время эксперимента просмотр изображений, носящих негативную эмоциональную окраску, сопровождался более высокой активностью гиппокампа, если доминирующим типом были бактерии типа Bacteroides. Уровни тревоги и раздражительности при этом были выше в группе женщин, у которых в составе микробиоты доминировали Prevotella. Являются ли обнрауженные связи только ассоциативными или причинно-следственными, пока неизвестно. Здесь важно напомнить, что больные артериальной гипертензией и лица с «предгипертензией» отличаются от нормотензивных лиц обеднением видового состава микробиоты, снижением, в частности, Bacteroidetes и преобладанием бактерий Prevotella [54]. Кроме того, известно, что Bacteroides наравне с Firmicutes являются двумя наиболее заметными типами бактерий, на долю которых приходится не менее ¾ микробиома. Это микробное сообщество выполняет важные метаболические и физиологические функции для «хозяина» и способствует его гомеостазу в течение жизни [55].

Заключение

В течение последних двух десятилетий атеросклероз связывают с хроническим воспалением артериальной стенки слабой степени [56]. Этот взгляд на атеросклероз оказался вполне оправданным: показано, что наиболее эффективные в плане улучшения прогноза препараты, снижающие уровень атерогенных липопротеинов — статины и ингибиторы PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)), — также обладают противовоспалительным действием, независимым от снижения ЛПНП, что может способствовать борьбе с атерогенезом [57—59].

Однако и лечение, направленное на воспалительную природу атеросклероза, контроль основных факторов риска атеросклеротических ССЗ не обеспечивают окончательного решения проблемы, ассоциированной с ними смертности, сохраняя существенный остаточный риск развития осложнений [60—63]. В этой связи особый интерес представляют так называемые неучтенные ФР ССО. В первой части обзора суммирована актуальная информация о различных связях атеросклероза с депрессией — самостоятельным, независимым фактором риска, оказывающим свое влияние уже при субклинических ее формах, а также у лиц с низким и умеренным риском ССО, рассмотрена роль нейроэндокринной и иммунной дисфункции с активацией провоспалительных факторов. Вторая часть обзора посвящена еще одному важному и неучтенному «игроку» в сложных взаимосвязях депрессии и атеросклероза — микробиоте, изменения в составе которой способны повлиять как на развитие атеросклероза, так и определить поведенческую реакцию организма на стресс.

Результаты исследований указывают на частичное перекрытие механизмов реализации пагубных воздействий на ССС, включая влияние на иммунитет и сигнальные пути нутриентов, эндокринные стимулы, вегетативную функцию, а значит в будущем могут появиться новые терапевтические стратегии для лечения атеросклероза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.