Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — собирательное понятие, объединяющее тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА). ВТЭО представляют собой весьма серьезную проблему для системы здравоохранения всех стран и регионов мира, встречаясь с частотой примерно в 1—2 случая на 1000 населения [1, 2]. Внимание профессионального сообщества, которое в последние 15—20 лет привлекала проблема профилактики и лечения ВТЭО, привело к появлению весьма эффективных схем терапии, основанных на использовании антикоагулянтных средств. Это позволило снизить частоту рецидива ВТЭО с цифр, достигающих десятков процентов, до приблизительно 2—3% случаев на протяжении первых 6—12 мес. лечения [3]. Долгое время основной стандартной схемой терапии ВТЭО служило сочетание гепаринов (нефракционированного и низкомолекулярных) в качестве стартового лечения и антагонистов витамина K (АВК), которые использовали после отмены гепаринов в остром периоде и продолжали применять в течение нескольких месяцев в качестве средства вторичной профилактики ВТЭО [4, 5].

В начале 2010-х годов в арсенал лечебных средств вошли прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). В рандомизированных контролируемых исследованиях как ингибиторы Xa-фактора свертывания крови (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан (в РФ не зарегистрирован)), так и прямой ингибитор тромбина дабигатран показали такой же профиль эффективности, как и использовавшееся повсеместно сочетание гепаринов с АВК, но продемонстрировали более благоприятный профиль безопасности, снизив частоту кровотечений, связанных с лечебной антикоагуляцией [6—12]. Очевидным практическим преимуществом ПОАК служит возможность избежать подкожных инъекций (апиксабан и ривароксабан могут быть назначены сразу после выявления ВТЭО) либо существенно ограничить длительность парентерального этапа (дабигатран назначают после короткого стартового лечения гепаринами). Кроме того, при приеме ПОАК нет необходимости рутинного лабораторного мониторинга коагуляционных параметров крови [6—12]. Простота применения, эффективность и безопасность ПОАК привели к их быстрому и широкому распространению в практике лечения пациентов с ВТЭО.

В целом рандомизированные клинические исследования (РКИ) продемонстрировали благоприятный результат по профилю эффективности и безопасности ПОАК. Наряду с общей когортой пациентов существует также уязвимая группа «хрупких» больных, которых достаточно много в реальной клинической практике врача. Данные по последней когорте вызывают особый интерес профессионального сообщества в силу того, что доля этих пациентов в обычной клинической практике существенно выше в сравнении с когортами больных, прошедших через рандомизированные исследования. Поскольку «хрупкие» пациенты имеют повышенный риск кровотечений, антикоагулянтная терапия должна быть тщательно подобрана.

Как выбрать оптимальный антикоагулянт для данных пациентов?

В первую очередь важно оценить изученность ПОАК у этих уязвимых пациентов. Отдельно спланированные субанализы исследований EINSTEIN DVT/PE у «хрупких» пациентов, а также пациентов с хронической болезнью почек продемонстрировали благоприятный профиль эффективности и безопасности ривароксабана у этой категорий больных. Поскольку категория «хрупких» пациентов находится в зоне пристального внимания врача, дополнительным источником информации могут послужить данные реальной клинической практики.

К «хрупким» больным относят лиц, которые имеют как минимум одну из следующих характеристик:

— возраст 75 лет и старше;

— сниженная функция почек: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50 мл/мин и ниже;

— масса тела менее 50 кг [6].

В силу семантических особенностей русского языка к английскому словосочетанию «fragile patient», что дословно означает «хрупкий пациент», сложно подобрать точный перевод. Тем более что две из вкладываемых в это понятие клинические характеристики сами по себе часто не представляют собой какой-либо существенной проблемы. Так, пациент в возрасте 75 лет и старше может быть менее «хрупким», чем больной 60 лет, — все зависит от соматического состояния индивидуума. То же самое можно сказать и о критерии, связанном с массой тела. С учетом этого выбрать термин, который в русском языке отражал бы основную характеристику подгруппы fragile patients, нелегко. Наиболее близкие по сути определения — ослабленные или особые пациенты, также далеки от точности в описании ситуации. Не следует полагать, что эта неоднозначность формулировок служит проблемой только для русскоязычной профессиональной аудитории. В международной литературе активно используется еще один термин — frail patient, который переводится абсолютно так же, т.е. «хрупкий пациент». Однако этим термином обозначают вполне конкретную группу пациентов — пожилых людей со сниженными резервными способностями организма и связанным с этим высоким риском инвалидизации и неблагоприятных последствий хирургического и другого лечения [13—17]. В отличие от этого пациентов из категории fragile отличает одна важная особенность — формулировка лишь означает, что риски геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии по поводу ВТЭО у них выше, чем у остальных больных. Еще раз возвращаясь к сложности правильного перевода термина на русский язык, мы хотим подчеркнуть, что именно с этой точки зрения и следует рассматривать таких пациентов.

Первый вопрос, который мы должны задать себе, говоря о «хрупких» пациентах, касается масштаба проблемы, т.е. сколько таких больных могут встретить врачи, назначающие антикоагулянты в реальной жизни? Согласно данным созданного в 2001 г. и продолжающегося до сих пор международного многоцентрового регистра пациентов с подтвержденным диагнозом острого тромбоза — RIETE (Registro Informatizado Enfermedad TromboEmbólica), к «хрупким» относятся 42% больных с диагнозом ВТЭО [18—22]. Среди пациентов, которые соответствуют критериям «хрупкости», большинство, хотя и незначительное, составляют женщины (57%). «Хрупкие» пациенты чаще имеют сопутствующую онкологическую патологию, хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую сердечную недостаточность. У многих в недавнем анамнезе могла быть массивная кровопотеря, имеются анемия, сниженный уровень тромбоцитов. Также для них более характерна иммобилизация во время, предшествующее назначению антикоагулянтов. Чаще таких пациентов госпитализируют в стационар с клиникой ТЭЛА, нежели с симптомами ТГВ (60 против 53%) [22].

Первый анализ данных, опубликованный в 2017 г., был проведен на основании регистра RIETE, включающего 15 079 пациентов, набранных в период с января 2013 г. по октябрь 2016 г., которые принимали антикоагулянтную терапию. Из них 6260 пациентов относились к группе «хрупких»: 5514 (88%) были в возрасте 75 лет старше, 537 (8,5%) имели массу тела 50 кг и менее, а 3059 (48,8%) — уровень СКФ ≤50 мл/мин. В 88% случаев терапию у «хрупких» больных начинали с лечебных доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ), реже — с нефракционированных гепаринов (5%) или назначали фондапаринукс (2,2%). С целью вторичной профилактики ВТЭО большинство пациентов (54%) получали АВК, а 30% «хрупких» пациентов в качестве средства продленной терапии принимали НМГ. На момент анализа в 2,4% случаев лечение было начато с ПОАК (ривароксабан), а для вторичной профилактики этот селективный ингибитор Ха-фактора использовали у 8,4% пациентов [22].

Несколько неожиданно частота рецидива ВТЭО в первые 3 мес лечения «хрупких» больных оказалась в 2 раза меньше в сравнении с остальными пациентами: 0,78 против 1,4%; относительный риск (ОР) 0,56; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,40—0,78. Тем не менее частота больших кровотечений на фоне приема антикоагулянтной терапии ожидаемо превысила показатели «обычных» пациентов практически в 2 раза (2,6 против 1,4%; ОР 1,86; 95% ДИ 1,47—2,36) (см. рисунок, табл. 1) [22].

Кумулятивная частота осложнений на фоне приема антикоагулянтной терапии у «хрупких» и «обычных» пациентов.

а — рецидивов ВТЭО; б — больших кровотечений.

Таблица 1. Частота рецидивов ВТЭО и больших кровотечений у «хрупких» и «обычных» пациентов, принимающих антикоагулянты [22]

При анализе структуры рецидива ВТЭО выяснилось, что частота изолированного ТГВ была статистически значимо ниже в группе «хрупких» пациентов (0,37 против 0,90%; ОР 0,41; 95% ДИ 0,26—0,65), тогда как рецидивы ТЭЛА развивались незначительно реже (0,43 против 0,53%; ОР 0,81; 95% ДИ 0,50—1,30). Вместе с тем смерть по любой причине чаще регистрировали в группе «хрупких» пациентов (9,2 против 3,5%; ОР 2,82; 95% ДИ 2,44—3,25), смертельной ТЭЛА (0,85 против 0,32%; ОР 2,68; 95% ДИ 1,69—4,24) и смертельного кровотечения (0,35 против 0,19%; ОР 1,83; 95% ДИ 0,97—3,44) были более высокие по сравнению с «нехрупкими». Необходимо подчеркнуть, что серьезные кровотечения в абсолютном и относительном выражении развивались существенно чаще, чем рецидивы ВТЭО (162 против 49), у «хрупких» пациентов. У остальных больных частота реализации обеих рисков была одинаковой (124 против 123) [22].

Данные об антикоагулянтной терапии у «хрупких» пациентов, полученные исследователями RIETE, подтвердили в целом выводы других исследований о том, что риски рецидива ВТЭО у пожилых больных со сниженной почечной функцией значительно менее выражены, чем риск значимого кровотечения [6—12, 23, 24]. Так, в 2014 г. в рамках метаанализа, опубликованного V. Geldhof и соавт. [25], были представлены результаты по эффективности и безопасности применения ПОАК у ослабленных пациентов, основанные на данных таких исследований, как RE-COVER I и II, AMPLIFY, HOKUSAI, EINSTEIN DVT и PE. Было выявлено, что терапия АВК ассоциируется с 1,5-кратным увеличением риска развития рецидива ВТЭО (ОР 1,49; 95% ДИ 1,15—1,93) и 3,3-кратным повышением опасности большого кровотечения (ОР 3,33; 95% ДИ 2,38—4,65) у пациентов пожилого возраста, что в 2 раза выше риска ВТЭО. Применение ПОАК у этой категории больных не влияло на риск рецидива ВТЭО (ОР 0,85; 95% ДИ 0,61—1,18), однако увеличивало угрозу больших геморрагических осложнений в 2,4 раза (ОР 2,37; 95% ДИ 1,03—5,44). У лиц со сниженной функцией почек (СКФ≤50 мл/мин) использование АВК обусловливало повышение риска рецидива ВТЭО в 1,7 раза (ОР 1,71; 95% ДИ 1,23—2,36) при увеличении угрозы большого кровотечения в 2,8 раза (ОР 2,82; 95% ДИ 1,88—4,25) [25].

Результаты, полученные регистром RIETE в 2017 г., подтверждают обоснованность выделения в клинических целях подгруппы «хрупких» пациентов, поскольку риски геморрагических осложнений у этих больных на фоне антикоагулянтной терапии действительно оказались существенно выше. Вместе с тем следует с осторожностью относиться к трактовке этих данных. Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев пациенты использовали сочетание НМГ—АВК. Хорошо известны недостатки этой терапии, связанные с повышенным риском кровотечений на этапе подбора дозы АВК, а в дальнейшем — с трудностями контроля приемлемого уровня антикоагуляции [26, 27]. С учетом того, что ПОАК используют в клинической практике все шире, возникает закономерный вопрос: каков профиль эффективности и безопасности ПОАК в реальной клинической практике?

На то, что ПОАК могут стать оптимальной опцией для «хрупких» пациентов, указывают результаты РКИ, послуживших основанием для одобрения этих препаратов регуляторными органами разных стран [6—12]. Так, субанализ подгруппы «хрупких» пациентов в исследованиях EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE показал ряд закономерностей относительно безопасности и эффективности применения ривароксабана в сравнении со стандартной терапией АВК [6]. Под критерии «хрупкости» в этом исследовании можно отнести 1573 пациента, из них 1279 — ввиду возраста 75 лет и старше, 649 — вследствие сниженной СКФ, 107 пациентов — из-за массы тела менее 50 кг. При сравнении подгрупп «хрупких» и «обычных» пациентов разница в частоте рецидивов ВТЭО между больными, принимавшими ривароксабан и АВК, не была статистически значимой. Однако была отмечена статистически значимая разница в отношении риска большого кровотечения в пользу ривароксабана (1,3%) по сравнению со стандартной терапией АВК (4,5%) в группе «хрупких» пациентов (ОР 0,27; 95% ДИ 0,13—0,54), тогда как таких различий не обнаружили у пациентов, не относящихся к категории «хрупких» в данном анализе (0,9 против 1,1%; p=0,01). Профили эффективности и безопасности ривароксабана у «хрупких» пациентов и у общей выборки были сопоставимы (для рецидива ВТЭО: ОР 1,37; 95% ДИ 0,84—2,23; для больших кровотечений: ОР 1,41; 95% ДИ 0,69—2,88). При сравнении «хрупких» пациентов, принимавших АВК, с группой ривароксабана, последний демонстрировал не меньшую эффективность (ОР 0,68; 95% ДИ 0,39—1,18) и при этом большую безопасность ввиду меньшего количества кровотечений — снижение на 73% (ОР 0,27; 95% ДИ 0,13—0,54). Важным для оценки можно назвать значительную разницу в этих группах по критерию чистой клинической выгоды (рецидив ВТЭО и большое кровотечение) в пользу ривароксабана (ОР 0,51; 95% ДИ 0,34—0,77) [6].

Таким образом, на основании результатов рандомизированных исследований уже можно было судить об очевидных преимуществах ПОАК у рассматриваемой категории пациентов. Подтверждением этого стал очередной анализ данных все того же регистра RIETE, который был проведенн и опубликованн позже. В 2019 г. J. Lopez-Nunez и соавт. [28], проанализировав базу данных регистра, описали когорту из 10 054 «хрупких» пациентов (41% от общего числа включенных в регистр больных с ВТЭО). При этом частота назначения ПОАК за прошедший не столь длительный срок ощутимо выросла. Всего 473 (4,7%) больных получали ПОАК в качестве стартового лечения (ривароксабан — 382, апиксабан — 91). Из 8577 (85%) получивших НМГ в дальнейшем 1298 (13%) пациентов перешли на ПОАК для продолжения терапии (ривароксабан — 844, апиксабан — 344, дабигатран — 69, эдоксабан (в РФ не зарегистрирован) — 41).

За весь период антикоагулянтной терапии у 95 (1%) пациентов отмечались рецидивы ВТЭО: в группе НМГ — 85 (1,1%), в группе ПОАК — 10 (0,77%). У 262 (2,6%) пациентов возникло большое кровотечение: в группе АВК — 241 (3,3%), в группе ПОАК — 21 (1,6%); а также был зафиксирован летальный исход в 595 (5,9%) случаях: в группе АВК — 536 (7,3%), в группе ПОАК — 59 (4,5%).

«Хрупкие» пациенты, получавшие ПОАК с самого начала терапии, имели значимо более низкую частоту всех осложнений (рецидив ВТЭО и большие кровотечения) (ОР 0,32; 95% ДИ 0,08—0,88) и более низкий уровень смертности (ОР 0,29; 95% ДИ 0,12—0,62), чем пациенты, получавшие НМГ. Вместе с тем при многофакторном анализе было обнаружено, что пациенты, первоначально получавшие ПОАК, имели тенденцию к снижению риска общего числа осложнений (ОР 0,36; 95% ДИ 0,11—1,15), чем пациенты, принимавшие НМГ, что могло повлиять на основные показатели. Тем не менее ни у одного пациента, получавшего ПОАК в виде стартовой терапии, не развились рецидивы ВТЭО, частота серьезных кровотечений не отличалась от результатов в группе пациентов, получавших НМГ (ОР 0,37; 95% ДИ 0,09—1,04).

Все 3 случая больших кровотечений у пациентов, первоначально получавших ПОАК, развились у лиц в возрасте 75 лет и старше с уровнем СКФ >50 мл/мин. Ни у одного из 169 пациентов с уровнем СКФ ≤50 мл/мин, принимавших ПОАК с самого начала, не развилось сильное кровотечение в начальный период терапии ВТЭО. Также ни один из пациентов в этой группе не умер ни от ТЭЛА, ни от массивного кровотечения.

Во время продленной терапии пациенты группы ПОАК имели тенденцию к снижению частоты всех осложнений, которые фиксировали в исследовании (ОР 0,70; 95% ДИ 0,46—1,03): рецидивов ВТЭО (ОР 0,77; 95% ДИ 0,38—1,45) и больших кровотечений (ОР 0,68; 95% ДИ 0,41—1,10), в сравнении с пациентами, принимавшими АВК. Уровень летальности в этих группах был одинаков (ОР 1,03; 95% ДИ 0,76—1,39) [28].

J. Trujillo-Santos и соавт. [14], основываясь на данных того же регистра, сравнили исходы лечения «хрупких» пациентов ривароксабаном и апиксабаном. В это исследование вошли 999 больных, которые начали лечение непосредственно с приема ПОАК в первые 48 ч заболевания: 711 пациентам проводилась терапия ривароксабаном, 288 — апиксабаном. Продолжительность лечения в обеих группах составляла 3 мес. Среди «хрупких» пациентов 882 были старше 75 лет, клиренс креатинина у 413 больных был менее 50 мл/мин (<30 мл/мин у 43 пациентов), у 92 пациентов масса тела составляла менее 50 кг. Среди важных находок авторов следует упомянуть тот факт, что значительное число пациентов (25% в группе ривароксабана, 40% в группе апиксабана) не получали рекомендуемые дозы антикоагулянтов ни с начала лечения, ни в продленном периоде. Среди 638 пациентов, получавших ривароксабан в рекомендованных дозах (15 мг 2 раза в день) первоначально, 531 (75%) больной продолжил прием рекомендованных доз препарата для длительной терапии (20 мг 1 раз в сутки). В группе апиксабана пациенты (174 из 212; 82%), первоначально получавшие препарат в рекомендуемых дозах (10 мг 2 раза в день), перешли на 5 мг 2 раза в день для продолжительной терапии. За период проведения антикоагулянтной терапии рецидив ВТЭО наблюдался у 13 пациентов (2,51 случая на 100 пациенто-лет; 95% ДИ 1,40—4,18), в 18 случаях отмечалось массивное кровотечение (3,47 случая на 100 пациенто-лет; 95% ДИ 2,12—5,38), а также 36 летальных исходов (6,94 случая на 100 пациенто-лет; 95% ДИ 4,94—9,51). Причиной смерти в одном случае явилась ТЭЛА, при этом не было ни одного летального исхода вследствие кровопотери. Рассматривая группу из 705 пациентов, получавших только рекомендованные дозы препарата, авторы не выявили различий между антикоагулянтами в частоте рецидивов ВТЭО (ОР 0,99; 95% ДИ 0,20—4,92), количестве больших кровотечений (ОР 1,16; 95% ДИ 0,24—5,57), общего числа осложнений (ОР 1,08; 95% ДИ 0,35—3,30) или смерти от всех причин (ОР 0,99; 95% ДИ 0,32—3,08). Частота неблагоприятных исходов у пациентов, принимавших сниженную или повышенную дозировку препарата, имела тенденцию к росту, что подчеркивает необходимость придерживаться стандартного режима дозирования и у «хрупких» больных, принимающих ПОАК (табл. 2).

Таблица 2. Основные клинические исходы у «хрупких» пациентов, принимавших ривароксабан [14]

При сравнении данных EINSTEIN PE/DVT и регистра REITE, можно отметить тот факт, что характеристики пациентов в рассматриваемых исследованиях отличались. В RIETE пациенты, получавшие ривароксабан, в среднем были старше на 20 лет, чем в EINSTEIN (78 лет против 57 лет). Помимо этого, число пациентов с более низким уровнем СКФ (≤50 мл/мин) было выше в REITE (39% против 8%). Это очевидным образом сказалось на показателях безопасности: у «хрупких» пациентов в RIETE частота больших кровотечений составила 2,1% в сравнении с 1,0% у аналогичной группы больных в исследовании EINSTEIN. Вместе с тем частота рецидивов ВТЭО у «хрупких» пациентов, принимавших ривароксабан, в REITE оказалась ниже (1,1 против 2,1%) (табл. 3).

Таблица 3. Данные регистров о количестве осложнений у «хрупких» пациентов, принимающих ривароксабан с целью лечения ВТЭО

По данным исследования XALIA, «хрупкие» пациенты с ВТЭО, получавшие ривароксабан, также были моложе, чем больные из регистра RIETE (59 против 78 лет), и реже имели СКФ <50 мл/мин (4 против 35%) [29]. Частота рецидивов ВТЭО при сравнении данных XALIA и RIETE была аналогичной (1,4 против 1,3%), однако в исследовании XALIA реже наблюдали большие кровотечения, чем в регистре REITE (0,8 против 2,1%). Вероятно, такие различия можно объяснить более молодым возрастом и сохранной функцией почек у пациентов.

В Дрезденском регистре пациенты, получавшие ривароксабан, также оказались моложе, чем в регистре RIETE.

Пациенты (61 год против 78 лет), реже страдали нарушениями почечной функции (8,4 против 35%) [30]. В течение 6 мес терапии ривароксабаном у 1,9% пациентов наблюдали рецидив ВТЭО, а у 3,8% исследуемых возникло большое массивное кровотечение. Наконец, пациенты, принимавшие ривароксабан, по данным регистра PREFER-VTE, также были моложе (56 лет) и реже имели активный рак (2,2 против 6,2%), чем в регистре REITE [31]. Во время антикоагулянтной терапии ривароксабаном у 2,7% пациентов произошел рецидив ВТЭО, а у 0,3% — большое кровотечение (табл. 3).

Из приведенных выше данных можно сделать вывод, что средний возраст пациентов, включенных в исследования EINSTEIN PE/DVT, соответствовал возрасту пациентов в исследованиях реальной клинической практики, за исключением пациентов в регистре RIETE. Несмотря на то что средний возраст больных в регистре RIETE был выше и уровень СКФ менее 50 мл/мин встречался у 40% пациентов, частота рецидивов ВТЭО и больших кровотечений была сопоставима с данными РКИ и других наблюдательных исследований.

Независимо от клинических характеристик пациентов (возраст, СКФ), применение ривароксабана для лечения и вторичной профилактики ВТЭО позволило снизить риск больших кровотечений на 46% у всех пациентов в самой крупной исследовательской программе среди ПОАК EINSTEIN DVT/PE, а также на 73% у категории «хрупких» пациентов по сравнению со стандартной терапией при сопоставимом профиле эффективности.

Заключение

В связи с тенденцией к старению общей популяции в практику врачей по всему миру все больше начинают входить такие понятия, как ослабленные или «хрупкие», которые используют в отношении большого числа пациентов, прежде всего пожилых. В этих группах при назначении антикоагулянтной терапии отмечают повышение риска массивного кровотечения, который может превышать вероятность развития рецидивов ВТЭО. Имеющиеся данные указывают на то, что терапия ПОАК не уступает по эффективности и безопасности стандартной антикоагулянтной терапии и эти препараты могут быть с успехом использованы у «хрупких» больных. Одним из таких препаратов является ривароксабан, доказавший благоприятные профили эффективности и безопасности у ослабленной категории пациентов по данным РКИ, а также исследований реальной клинической практики. Независимо от возраста и сопутствующей патологии пациентов ривароксабан продемонстрировал благоприятные уровни эффективности и безопасности у пациентов с ВТЭО в сравнении со стандартной терапией.

Конфликт интересов: публикация подготовлена при поддержке АО «БАЙЕР», что не оказывало влияния на собственное мнение авторов

Conflict of interest: the paper was prepared under support of BAYER JSC, that did not influence the authors’ own opinion.

PP-M_RIV-RU-0022-1